stringtranslate.com

КРЭБ

CREB (вверху) — фактор транскрипции , способный связывать ДНК (внизу) и регулировать экспрессию генов .

CREB-TF (CREB, белок , связывающий элемент ответа цАМФ ) [1] — клеточный фактор транскрипции . Он связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа цАМФ (CRE), тем самым увеличивая или уменьшая транскрипцию генов . [2] CREB был впервые описан в 1987 году как фактор транскрипции, реагирующий на цАМФ и регулирующий ген соматостатина . [3]

Гены, транскрипция которых регулируется CREB, включают: c-fos , BDNF , тирозингидроксилазу , многочисленные нейропептиды (такие как соматостатин , энкефалин , VGF , кортиколиберин ) [2] и гены, участвующие в циркадных часах млекопитающих ( PER1 , PER2 ). [4]

CREB по структуре и функциям тесно связан с белками CREM ( модулятор элемента ответа цАМФ ) и ATF-1 ( активирующий фактор транскрипции-1 ). Белки CREB экспрессируются у многих животных, включая людей.

CREB играет хорошо документированную роль в нейронной пластичности и формировании долговременной памяти в мозге, а также, как было показано, является неотъемлемой частью формирования пространственной памяти . [5] Снижение уровня CREB связано с патологией болезни Альцгеймера , а увеличение экспрессии CREB рассматривается как возможная терапевтическая цель при болезни Альцгеймера. [6] CREB также играет роль в фотоэнтриации у млекопитающих.

Подтипы

Следующие гены кодируют CREB или CREB-подобные белки:

Структура

Общая структура белка CREB

Белки CREB активируются фосфорилированием от различных киназ, включая PKA и Ca 2+ /кальмодулин-зависимые протеинкиназы на остатке серина 133. [7] При активации белок CREB привлекает другие транскрипционные коактиваторы для связывания с 5'-участком промотора CRE. Гидрофобные аминокислоты лейцина расположены вдоль внутреннего края альфа-спирали. Эти остатки лейцина прочно связываются с остатками лейцина другого белка CREB, образуя димер. Эта цепочка остатков лейцина образует мотив лейциновой молнии . Белок также имеет ион магния, который облегчает связывание с ДНК.

элемент ответа цАМФ

Элемент ответа цАМФ (CRE) является элементом ответа для CREB, который содержит высококонсервативную нуклеотидную последовательность, 5'-TGACGTCA-3'. Сайты CRE обычно находятся выше генов, в областях промотора или энхансера . [8] В геноме человека насчитывается около 750 000 палиндромных и полусайтовых CRE. Однако большинство этих сайтов остаются несвязанными из-за метилирования цитозина , которое физически препятствует связыванию белка. [9]

Механизм действия

Обобщенная последовательность событий суммируется следующим образом: сигнал достигает поверхности клетки, активирует соответствующий рецептор, что приводит к образованию вторичного мессенджера, такого как цАМФ или Ca 2+ , который в свою очередь активирует протеинкиназу . Эта протеинкиназа перемещается в ядро ​​клетки , где активирует белок CREB. Затем активированный белок CREB связывается с областью CRE, а затем связывается с CBP (белком, связывающим CREB), который коактивирует его, позволяя ему включать или выключать определенные гены. Связывание ДНК CREB опосредовано через его основной домен лейциновой молнии ( домен bZIP ), как показано на изображении. Данные свидетельствуют о том, что β-адренорецептор ( рецептор, связанный с G-белком ) стимулирует сигнализацию CREB. [10]

Функция мозга

CREB имеет множество функций во многих различных органах, и некоторые из его функций были изучены в отношении мозга. [11] Считается, что белки CREB в нейронах участвуют в формировании долговременной памяти; [12] это было показано на примере морской улитки Aplysia , плодовой мушки Drosophila melanogaster , крыс и мышей (см. CREB в Molecular and Cellular Cognition ). [1] CREB необходим для поздней стадии долговременной потенциации . CREB также играет важную роль в развитии наркотической зависимости и, тем более, психологической зависимости . [13] [14] [15] Существуют активаторные и репрессорные формы CREB. Мухи, генетически модифицированные для сверхэкспрессии неактивной формы CREB, теряют способность сохранять долговременную память. CREB также важен для выживания нейронов, как показано на примере генетически модифицированных мышей, у которых CREB и CREM были удалены из мозга. Если CREB утрачивается во всем развивающемся эмбрионе мыши, мыши умирают сразу после рождения, что еще раз подчеркивает важную роль CREB в обеспечении выживания нейронов.

Связь с заболеванием

Нарушение функции CREB в головном мозге может способствовать развитию и прогрессированию болезни Гентингтона .

Аномалии белка, который взаимодействует с доменом KID CREB, CREB-связывающего белка (CBP), связаны с синдромом Рубинштейна-Тейби .

Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что недостаточное функционирование CREB связано с большим депрессивным расстройством . [16] Крысы с депрессией и повышенной экспрессией CREB в зубчатой ​​извилине вели себя так же, как крысы, получавшие антидепрессанты. [17] В ходе посмертных исследований также было показано, что кора головного мозга пациентов с нелеченным большим депрессивным расстройством содержит пониженные концентрации CREB по сравнению как со здоровыми контрольными лицами, так и с пациентами, получавшими антидепрессанты. [17] Функцию CREB можно модулировать с помощью сигнального пути, возникающего в результате связывания серотонина и норадреналина с постсинаптическими рецепторами, сопряженными с G-белком. Дисфункция этих нейротрансмиттеров также связана с большим депрессивным расстройством. [16]

Также считается, что CREB участвует в развитии некоторых видов рака.

Участие в циркадных ритмах

Вовлечение циркадных часов млекопитающих устанавливается посредством световой индукции PER . Свет возбуждает содержащие меланопсин светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки , которые передают сигнал супрахиазматическому ядру (SCN) через ретиногипоталамический тракт (RHT). Возбуждение RHT сигнализирует о высвобождении глутамата, который принимается рецепторами NMDA на SCN, что приводит к притоку кальция в SCN. Кальций индуцирует активность Ca 2+ / кальмодулин-зависимых протеинкиназ , что приводит к активации PKA , PKC и CK2 . [18] Затем эти киназы фосфорилируют CREB циркадным образом, что дополнительно регулирует экспрессию генов ниже по течению. [19] Фосфорилированный CREB распознает элемент ответа цАМФ и служит фактором транскрипции для Per1 и Per2 , двух генов, которые регулируют циркадные часы млекопитающих. Эта индукция белка PER может подстраивать циркадные часы под циклы света/тьмы, ингибируя собственную транскрипцию через петлю обратной связи транскрипции-трансляции, которая может опережать или задерживать циркадные часы. Однако, чувствительность индукции белков PER1 и PER2 значительна только во время субъективной ночи. [4]

Открытие участия CREB в циркадных ритмах

Майкл Гринберг впервые продемонстрировал роль CREB в циркадных часах млекопитающих в 1993 году с помощью серии экспериментов, которые коррелировали фазоспецифические световые импульсы с фосфорилированием CREB. In vitro свет во время субъективной ночи увеличивал фосфорилирование CREB, а не уровни белка CREB. In vivo световые импульсы, вызывающие сдвиг фазы во время субъективной ночи, коррелировали с фосфорилированием CREB в SCN. [20] Эксперименты Гюнтера Шютца в 2002 году показали, что мутантные мыши, у которых отсутствовал участок фосфорилирования Ser142, не смогли индуцировать регуляторный ген часов mPer1 в ответ на световой импульс. Более того, эти мутантные мыши испытывали трудности с подстройкой под циклы свет-темнота. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Bourtchuladze; et al. (1994). «Дефицит долговременной памяти у мышей с целевой мутацией белка, связывающего цАМФ-чувствительный элемент». Cell . 79 (1): 59–68. doi :10.1016/0092-8674(94)90400-6. PMID  7923378. S2CID  17250247.
  2. ^ ab Purves, Dale; George J. Augustine; David Fitzpatrick; William C. Hall; Anthony-Samuel LaMantia; James O. McNamara & Leonard E. White (2008). Neuroscience (4-е изд.). Sinauer Associates. стр. 170–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
  3. ^ Монтмини, MR; Билезикджян, LM (1987). «Связывание ядерного белка с элементом ответа циклического АМФ гена соматостатина». Nature . 328 (6126): 175–178. Bibcode :1987Natur.328..175M. doi :10.1038/328175a0. PMID  2885756. S2CID  4345292.
  4. ^ ab Dibner, Charna; Schibler, Ueli; Albrecht, Urs (2010). «Система циркадного ритма млекопитающих: организация и координация центральных и периферических часов» (PDF) . Annual Review of Physiology . 72 (1): 517–549. doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135821. PMID  20148687.
  5. ^ Silva; et al. (1998). "CREB and Memory" (PDF) . Annual Review of Neuroscience . 21 : 127–148. doi :10.1146/annurev.neuro.21.1.127. PMID  9530494. Архивировано из оригинала (PDF) 28 августа 2008 г. Получено 22 января 2010 г.
  6. ^ Снижение экспрессии CREB в мозге при болезни Альцгеймера и в нейронах гиппокампа крыс, обработанных Ab
  7. ^ Шайвиц, Адам Дж.; Гринберг, Майкл Э. (1999). «CREB: фактор транскрипции, индуцированный стимулом, активируемый разнообразным набором внеклеточных сигналов». Annual Review of Biochemistry . 68 (1): 821–861. doi :10.1146/annurev.biochem.68.1.821. PMID  10872467.
  8. ^ Carlezon, WA; Duman, RS; Nestler, EJ (август 2005 г.). «Многоликость CREB». Trends in Neurosciences . 28 (8): 436–445. doi :10.1016/j.tins.2005.06.005. PMID  15982754. S2CID  6480593.
  9. ^ Altarejos, Judith Y.; Montminy, Marc (март 2011 г.). «CREB и коактиваторы CRTC: сенсоры гормональных и метаболических сигналов». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (3): 141–151. doi :10.1038/nrm3072. ISSN  1471-0072. PMC 4324555. PMID 21346730  . 
  10. ^ Пирс, Александр; Сандерс, Люси; Брайтон, Пол Дж.; Рана, Шаши; Конье, Джастин К.; Виллетс, Джонатан М. (1 октября 2017 г.). «Взаимная регуляция сигнального белка, связывающего элемент ответа цАМФ, активируемый β2-адренорецептором, с помощью аррестина2 и аррестина3» (PDF) . Клеточная сигнализация . 38 : 182–191. doi :10.1016/j.cellsig.2017.07.011. ISSN  0898-6568. PMID  28733084.
  11. ^ Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ (август 2005 г.). «Многоликость CREB». Trends in Neurosciences . 28 (8): 436–45. doi :10.1016/j.tins.2005.06.005. PMID  15982754. S2CID  6480593.
  12. ^ Кандель, Эрик Р. (14 мая 2012 г.). «Молекулярная биология памяти: цАМФ, ПКА, CRE, CREB-1, CREB-2 и CPEB». Molecular Brain . 5 : 14. doi : 10.1186/1756-6606-5-14 . ISSN  1756-6606. PMC 3514210 . PMID  22583753. 
  13. ^ Назарян А., Сан В. Л., Чжоу Л., Кемен Л. М., Дженаб С., Хинонес-Дженаб В. (апрель 2009 г.). «Различия пола в базальных и вызванных кокаином изменениях в белках PKA и CREB в прилежащем ядре». Психофармакология . 203 (3): 641–50. doi :10.1007/s00213-008-1411-5. PMID  19052730. S2CID  24064950.
  14. ^ Wang Y, Ghezzi A, Yin JC, Atkinson NS (июнь 2009 г.). «Регуляция CREB экспрессии гена канала BK лежит в основе быстрой толерантности к лекарственным препаратам». Genes, Brain and Behavior . 8 (4): 369–76. doi :10.1111/j.1601-183X.2009.00479.x. PMC 2796570 . PMID  19243452. 
  15. ^ DiRocco DP, Scheiner ZS, Sindreu CB, Chan GC, Storm DR (февраль 2009 г.). «Роль аденилатциклаз, стимулируемых кальмодулином, в сенсибилизации к кокаину». Journal of Neuroscience . 29 (8): 2393–403. doi :10.1523/JNEUROSCI.4356-08.2009. PMC 2678191. PMID  19244515 . 
  16. ^ ab Belmaker, RH; Agam, Galila (2008). «Большое депрессивное расстройство». New England Journal of Medicine . 358 (1): 55–68. doi :10.1056/nejmra073096. PMID  18172175.
  17. ^ ab Blendy, JA (2006). «Роль CREB в депрессии и лечении антидепрессантами». Biol Psychiatry . 59 (12): 1144–50. doi :10.1016/j.biopsych.2005.11.003. PMID  16457782. S2CID  20918484.
  18. ^ Айер, Раджашекар; Ван, Тонгфей; Жилетт, Марта (19 сентября 2014 г.). «Циркадное управление функциональностью нейронов: основа итеративной метапластичности». Frontiers in Systems Neuroscience . 8 : 164. doi : 10.3389/fnsys.2014.00164 . PMC 4168688. PMID  25285070 . 
  19. ^ Obrietan, Karl; Impey, Soren; Smith, Dave; Athos, Jaime; Storm, Derrick R. (11 апреля 2002 г.). «Циркадная регуляция экспрессии генов, опосредованной элементом ответа цАМФ, в супрахиазматических ядрах». Journal of Biological Chemistry . 274 (25): 17748–17756. doi : 10.1074/jbc.274.25.17748 . PMID  10364217.
  20. ^ Ginty, DD; Kornhauser, JM; Thompson, MA; Bading, H.; Mayo, KE; Takahashi, JS; Greenberg, ME (9 апреля 1993 г.). «Регуляция фосфорилирования CREB в супрахиазматическом ядре светом и циркадными часами». Science . 260 (5105): 238–241. Bibcode :1993Sci...260..238G. doi :10.1126/science.8097062. ISSN  0036-8075. PMID  8097062.
  21. ^ Гау, Дэниел; Лембергер, Томас; фон Галль, Шарлотта; Крец, Оливер; Ле Минь, Нгует; Гасс, Питер; Шмид, Вольфганг; Шиблер, Ули; Корф, Хорст В. (11 апреля 2002 г.). «Фосфорилирование CREB Ser142 регулирует индуцированные светом фазовые сдвиги циркадных часов». Нейрон . 34 (2): 245–253. дои : 10.1016/S0896-6273(02)00656-6 . PMID  11970866. S2CID  14507897.
Библиография
  1. Лорен Слейтер (2005). Открывая ящик Скиннера: Великие психологические эксперименты двадцатого века . Нью-Йорк: WW Norton & Company. ISBN 978-0-393-32655-0.
  2. Barco A, Bailey C, Kandel E (2006). «Общие молекулярные механизмы в явной и неявной памяти». J. Neurochem . 97 (6): 1520–33. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID  16805766.
  3. Conkright M, Montminy M (2005). «CREB: невиновный соучастник заговора по раку». Trends Cell Biol . 15 (9): 457–9. doi :10.1016/j.tcb.2005.07.007. PMID  16084096.
  4. Мантамадиотис Т., Лембергер Т., Блекманн С., Керн Х., Крец О., Мартин Вильяльба А., Тронш Ф., Келлендонк С., Гау Д., Капфхаммер Дж., Отто С., Шмид В., Шютц Г. (2002). «Нарушение функции CREB в головном мозге приводит к нейродегенерации». Нат. Жене . 31 (1): 47–54. дои : 10.1038/ng882 . PMID  11967539. S2CID  22014116.
  5. Mayr B, Montminy M (2001). «Транскрипционная регуляция с помощью фосфорилирования-зависимого фактора CREB». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (8): 599–609. doi :10.1038/35085068. PMID  11483993. S2CID  1056720.
  6. Yin J, Del Vecchio M, Zhou H, Tully T (1995). "CREB как модулятор памяти: индуцированная экспрессия изоформы активатора dCREB2 усиливает долговременную память у дрозофилы". Cell . 81 (1): 107–15. doi : 10.1016/0092-8674(95)90375-5 . PMID  7720066. S2CID  15863948.
  7. Yin J, Wallach J, Del Vecchio M, Wilder E, Zhou H, Quinn W, Tully T (1994). «Индукция доминантного отрицательного трансгена CREB специфически блокирует долговременную память у дрозофилы». Cell . 79 (1): 49–58. doi :10.1016/0092-8674(94)90399-9. PMID  7923376. S2CID  33623585.

Внешние ссылки