stringtranslate.com

Фактор Н

Фактор H ( FH ) является членом семейства регуляторов активации комплемента и является белком контроля комплемента . Это большой (155 килодальтон), растворимый гликопротеин , циркулирующий в плазме человека (при типичных концентрациях 200–300 микрограммов на миллилитр [5] [6] [7] ). Его основная функция заключается в регулировании альтернативного пути системы комплемента , гарантируя, что система комплемента направлена ​​на патогены или другой опасный материал и не повреждает ткани хозяина. Фактор H регулирует активацию комплемента на собственных клетках и поверхностях, обладая как кофакторной активностью для расщепления C3b , опосредованного фактором I , так и ускоряющей распад активностью против альтернативного пути C3-конвертазы , C3bBb. Фактор H оказывает свое защитное действие на собственные клетки и собственные поверхности, но не на поверхности бактерий или вирусов . Однако существуют важные исключения, такие как, например, бактериальный патоген Neisseria meningitidis (также называемый менингококком). Этот человеческий патоген развил механизмы, позволяющие привлекать человеческий FH и подавлять альтернативный путь. [8] Связывание FH позволяет бактериям размножаться в кровотоке и вызывать заболевание. [9]

Считается, что способность фактора H оказывать защитное действие на собственные клетки и поверхности является результатом способности фактора H принимать конформации с более низкой или высокой активностью в качестве кофактора для расщепления C3 или ускоряющей активности распада. [10] Конформация с более низкой активностью является преобладающей формой в растворе и достаточна для контроля амплификации жидкой фазы. Считается, что более активная конформация индуцируется, когда фактор H связывается с гликозаминогликанами (ГАГ) и/или сиаловыми кислотами , которые обычно присутствуют на клетках-хозяевах, но не, как правило, на поверхностях патогенов, обеспечивая защиту собственных поверхностей, в то время как фиксация комплемента продолжается без помех на чужеродных поверхностях. [11] [12]

Структура

Молекула состоит из 20 модулей белка контроля комплемента (CCP) (также называемых короткими консенсусными повторами или доменами суши), соединенных друг с другом короткими линкерами (от трех до восьми аминокислотных остатков) и расположенных в расширенной форме голова к хвосту. Каждый из модулей CCP состоит примерно из 60 аминокислот с четырьмя остатками цистеина , связанными дисульфидными связями в расположении 1–3 2–4, и гидрофобным ядром, построенным вокруг почти инвариантного остатка триптофана . Модули CCP пронумерованы от 1 до 20 (от N-конца белка); CCP 1–4 и CCP 19–20 взаимодействуют с C3b , в то время как CCP 7 и CCP 19–20 связываются с ГАГ и сиаловой кислотой . [13] На сегодняшний день атомные структуры определены для CCP 1–3, [14] CCP 5, [15] CCP 7, [16] CCP 10–11 и CCP 11–12, [17] CCP 12–13, [18] CCP 15, CCP 16, [19] CCP 15–16, [20] CCP 18–20, [21] и CCP 19–20. [22] [23] Также определены атомные структуры для CCP 6–8, связанных с октасульфатом сахарозы, имитирующим ГАГ, [24] CCP 1–4 в комплексе с C3b [25] и CCP 19–20 в комплексе с C3d (что соответствует тиоэфирному домену C3b) [26] [27] . Хотя структура атомного разрешения для интактного фактора H еще не определена, методы низкого разрешения указывают на то, что он может быть изогнут обратно в растворе. [28] Информация, доступная на сегодняшний день, указывает на то, что модули CCP 1–4 отвечают за активность кофактора и ускорение распада фактора H, тогда как различение «свой/чужой» происходит преимущественно посредством связывания GAG с модулями CCP 7 и/или связывания GAG или сиаловой кислоты с 19–20. [28] [29]

Клиническое значение

Из-за центральной роли, которую фактор H играет в регуляции комплемента, существует ряд клинических последствий, возникающих из-за аберрантной активности фактора H. Повышенная активность фактора H может привести к снижению активности комплемента на патогенных клетках, что повышает восприимчивость к микробным инфекциям. Недостаточная активность фактора H может привести к повышению активности комплемента на здоровых клетках хозяина, что приводит к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому неудивительно, что редкие мутации или распространенные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене фактора комплемента H (CFH) часто приводят к патологиям. Более того, ингибирующая комплемент активность фактора H и других регуляторов комплемента часто используется патогенами для повышения вирулентности .

Возрастная дегенерация желтого пятна

В 2005 году несколько независимых исследовательских групп идентифицировали SNP в CFH, который приводит к изменению белка p.Y402H, как фактор риска возрастной макулярной дегенерации (AMD), присутствующей примерно у трети европейцев. [30] Хотя частота его аллеля значительно варьируется между различными популяциями, Y402H последовательно ассоциируется с началом и прогрессированием AMD. [30] Гомозиготные люди имеют примерно в семь раз большую вероятность ассоциации с AMD, тогда как гетерозиготы имеют в два-три раза большую вероятность ассоциации с заболеванием. [30] Было показано, что этот SNP, расположенный в модуле 7 CCP фактора H, влияет на способность белка фактора H локализоваться в местах воспаления в тканях сетчатки (например, полианионами и пентраксинами) и регулировать активацию комплемента и иммунных клеток. [30] Также было показано, что SNP влияет на функцию белка 1, подобного фактору H, альтернативно сплайсированной версии фактора H, состоящей только из CCP 1–7, которая, как полагают, играет большую роль в регуляции внутриглазного комплемента. [30] Однако было показано, что генетические варианты при CFH с наибольшим влиянием на риск AMD у человека влияют на CCP 1–4, которые участвуют в ослаблении эффектов альтернативного пути комплемента. [30] Редкое функциональное изменение кодирования, p.R1210C, при CFH приводит к функциональному дефициту фактора H и приводит к существенно более высокому риску дегенерации желтого пятна, а также к комплемент-опосредованным почечным заболеваниям. [30] [31]

Изменения в других генах регуляторов локуса активации комплемента, таких как гены, связанные с фактором комплемента H, а также в других белках комплемента (например, фактор I, C2/фактор B и C3) также связаны с более высоким риском ВМД. [30] Текущая теория заключается в том, что нарушение регуляции комплемента является ключевым фактором хронического воспаления при ВМД. [30]

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — это заболевание, связанное с микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. Оно может быть приобретенным (например, после заражения шигатоксигенной Escherichia coli ) или наследственным (также известно как атипичный гемолитико-уремический синдром, аГУС). аГУС тесно связан с мутациями в генах системы комплемента, особенно фактора H. [30] В отличие от ВМД и гломерулопатии C3 (еще одно комплемент-опосредованное почечное расстройство), которые в основном связаны с вариациями в N-конце (CCP 1–4), предрасполагающие мутации в факторе H в основном затрагивают C-конец белка (модули 19 и 20 ЦКП), [30] который, как было показано, отвечает за прилипание к почечным тканям и регуляцию компонентов комплемента и их нижестоящих эффекторов. [30] [32] [33]

Шизофрения

Изменения в иммунном ответе участвуют в патогенезе многих нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению . Недавние исследования показали, что изменения в системе комплемента , включая те, которые могут привести к чрезмерной активации альтернативного пути комплемента , могут предрасполагать к шизофрении. Например, CFH SNP rs424535 (2783-526T>A) был положительно связан с шизофренией. [34]

Ишемический инсульт

Было обнаружено, что SNP rs800292(184G >A) положительно связан с инсультом, а минорный аллель rs800912 гена CFH можно рассматривать как фактор риска ишемического инсульта. [34]

Вербовка патогенами

Учитывая центральную роль фактора H в защите клеток от комплемента, неудивительно, что несколько важных человеческих патогенов развили механизмы для привлечения фактора H. Такое привлечение фактора H патогенами обеспечивает значительную устойчивость к атаке комплемента и, следовательно, повышает вирулентность. Патогены, которые, как было показано, привлекают фактор H, включают: Aspergillus spp.; Borrelia burgdorferi ; B. duttonii ; B. recurrentis ; Candida albicans ; [35] Francisella tularensis ; Haemophilus influenzae ; Neisseria gonorrhoeae ; [36] N. meningitidis ; Streptococcus pneumoniae ; [10] и Streptococcus pyogenes . [37]

Грамотрицательная бактерия B. burgdorferi имеет пять белков, связывающих фактор H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 и CRASP-5. [38] Каждый белок CRASP также связывает плазминоген . [38] Возможно, что частота аллелей вариантов CFH по всему миру отражает селективное давление инфекционных заболеваний. [30]

Взаимодействия

Было показано, что фактор H взаимодействует с компонентом комплемента 3 , среди других белков и факторов комплемента, что приводит к регуляции альтернативного пути комплемента в частности. [30] [39] [40]

Рекомбинантное производство

Биологически активный фактор H был получен Ральфом Рески и его коллегами в биореакторе мха [41] в процессе, называемом молекулярным фермерством . Большие количества биологически активного человеческого фактора H, потенциально пригодного для терапевтических целей, были получены с использованием синтетического кодон -оптимизированного гена, экспрессируемого в хозяине экспрессии дрожжей , Pichia pastoris [42] .

Возможное использование в качестве терапевтического препарата

Возрастная дегенерация желтого пятна

Gemini Therapeutics Inc. — это компания точной медицины из Массачусетса, которая специализируется на разработке новых методов лечения посредством более глубокого понимания заболеваний. Gemini разрабатывает рекомбинантный белок человеческого фактора H, GEM103, для лечения сухой ВМД на основе биологической активности человеческого фактора H. Gemini недавно объявила о завершении набора на исследование фазы 2a GEM103 при сухой возрастной макулярной дегенерации (ВМД) у пациентов с генетическими вариантами высокого риска. Ожидается, что основные данные будут получены в первой половине 2021 года.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000000971 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026365 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Sofat R, Mangione PP, Gallimore JR, Hakobyan S, Hughes TR, Shah T и др. (апрель 2013 г.). «Распределение и детерминанты концентрации циркулирующего фактора комплемента H, определяемые высокопроизводительным иммунонефелометрическим анализом». Журнал иммунологических методов . 390 (1–2): 63–73. doi :10.1016/j.jim.2013.01.009. PMID  23376722.
  6. ^ Hakobyan S, Harris CL, Tortajada A, Goicochea de Jorge E, García-Layana A, Fernández-Robredo P, et al. (Май 2008). «Измерение вариантов фактора H в плазме с использованием моноклональных антител, специфичных к вариантам: применение для оценки риска возрастной макулярной дегенерации». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 49 (5): 1983–1990. doi : 10.1167/iovs.07-1523 . hdl : 10261/56608 . PMID  18436830.
  7. ^ Scholl HP, Charbel Issa P, Walier M, Janzer S, Pollok-Kopp B, Börncke F, et al. (Июль 2008). "Системная активация комплемента при возрастной макулярной дегенерации". PLOS ONE . ​​3 (7): e2593. Bibcode :2008PLoSO...3.2593S. doi : 10.1371/journal.pone.0002593 . PMC 2440421 . PMID  18596911. 
  8. ^ Льюис ЛА, Картер М, Рам С (май 2012). «Относительные роли фактора H-связывающего белка, нейссериального поверхностного белка А и липоолигосахаридного сиалирования в регуляции альтернативного пути комплемента у менингококков». Журнал иммунологии . 188 (10): 5063–5072. doi :10.4049/jimmunol.1103748. PMC 3345070. PMID  22504643 . 
  9. ^ Vu DM, Shaughnessy J, Lewis LA, Ram S, Rice PA, Granoff DM (февраль 2012 г.). Bliska JB (ред.). «Усиленная бактериемия у трансгенных крыс с человеческим фактором H, инфицированных Neisseria meningitidis». Инфекция и иммунитет . 80 (2): 643–650. doi :10.1128/IAI.05604-11. PMC 3264313. PMID  22104107 . 
  10. ^ ab Herbert AP, Makou E, Chen ZA, Kerr H, Richards A, Rappsilber J, Barlow PN (ноябрь 2015 г.). «Уклонение от комплемента, опосредованное усилением захваченного фактора H: последствия для защиты собственных поверхностей от комплемента». Журнал иммунологии . 195 (10): 4986–4998. doi :10.4049/jimmunol.1501388. PMC 4635569. PMID  26459349 . 
  11. ^ Pangburn MK (август 2000 г.). «Распознавание хозяина и дифференциация цели фактором H, регулятором альтернативного пути комплемента». Иммунофармакология . 49 (1–2): 149–157. doi :10.1016/S0162-3109(00)80300-8. PMID  10904114.
  12. ^ Родригес де Кордова С., Эспарса-Гордилло Х., Гойкоэчеа де Хорхе Э., Лопес-Траскаса М., Санчес-Коррал П. (июнь 2004 г.). «Фактор комплемента человека H: функциональные роли, генетические вариации и ассоциации с болезнями». Молекулярная иммунология . 41 (4): 355–367. doi :10.1016/j.molimm.2004.02.005. ПМИД  15163532.
  13. ^ Schmidt CQ, Herbert AP, Kavanagh D, Gandy C, Fenton CJ, Blaum BS и др. (август 2008 г.). «Новая карта участков связывания гликозаминогликанов и C3b на факторе H». Журнал иммунологии . 181 (4): 2610–2619. doi : 10.4049/jimmunol.181.4.2610 . PMID  18684951.
  14. ^ Hocking HG, Herbert AP, Kavanagh D, Soares DC, Ferreira VP, Pangburn MK и др. (апрель 2008 г.). «Структура N-концевой области фактора комплемента H и конформационные последствия вариаций последовательностей, связанных с заболеваниями». Журнал биологической химии . 283 (14): 9475–9487. doi : 10.1074/jbc.M709587200 . PMC 2276370. PMID  18252712 . 
  15. ^ Barlow PN, Norman DG, Steinkasserer A, Horne TJ, Pearce J, Driscoll PC и др. (апрель 1992 г.). «Структура раствора пятого повтора фактора H: второй пример модуля белка контроля комплемента». Биохимия . 31 (14): 3626–3634. doi :10.1021/bi00129a011. PMID  1533152.
  16. ^ Herbert AP, Deakin JA, Schmidt CQ, Blaum BS, Egan C, Ferreira VP и др. (июнь 2007 г.). «Структура показывает, что сайт распознавания гликозаминогликанов и белков в факторе H нарушается полиморфизмом одного нуклеотида, связанным с возрастной макулярной дегенерацией». Журнал биологической химии . 282 (26): 18960–18968. doi : 10.1074/jbc.M609636200 . PMID  17360715.
  17. ^ Makou E, Mertens HD, Maciejewski M, Soares DC, Matis I, Schmidt CQ и др. (декабрь 2012 г.). «Структура решения модулей CCP 10-12 освещает функциональную архитектуру регулятора комплемента, фактора H». Журнал молекулярной биологии . 424 (5): 295–312. doi :10.1016/j.jmb.2012.09.013. PMC 4068365. PMID  23017427 . 
  18. ^ Schmidt CQ, Herbert AP, Mertens HD, Guariento M, Soares DC, Uhrin D и др. (январь 2010 г.). «Центральная часть фактора H (модули 10-15) компактна и содержит структурно отклоняющийся модуль CCP». Журнал молекулярной биологии . 395 (1): 105–122. doi :10.1016/j.jmb.2009.10.010. PMC 2806952 . PMID  19835885. 
  19. ^ Norman DG, Barlow PN, Baron M, Day AJ, Sim RB, Campbell ID (июнь 1991 г.). «Трехмерная структура модуля белка контроля комплемента в растворе». Журнал молекулярной биологии . 219 (4): 717–725. doi :10.1016/0022-2836(91)90666-T. PMID  1829116.
  20. ^ Barlow PN, Steinkasserer A, Norman DG, Kieffer B, Wiles AP, Sim RB, Campbell ID (июль 1993 г.). «Структура раствора пары модулей комплемента с помощью ядерного магнитного резонанса». Журнал молекулярной биологии . 232 (1): 268–284. doi :10.1006/jmbi.1993.1381. PMID  8331663.
  21. ^ Morgan HP, Mertens HD, Guariento M, Schmidt CQ, Soares DC, Svergun DI и др. (2012). "Структурный анализ C-концевой области (модули 18-20) фактора регулятора комплемента H (FH)". PLOS ONE . ​​7 (2): e32187. Bibcode :2012PLoSO...732187M. doi : 10.1371/journal.pone.0032187 . PMC 3289644 . PMID  22389686. 
  22. ^ Herbert AP, Uhrín D, Lyon M, Pangburn MK, Barlow PN (июнь 2006 г.). «Вариации последовательностей, связанные с заболеванием, собираются в участке распознавания полианиона на человеческом факторе H, выявленном в трехмерной структуре». Журнал биологической химии . 281 (24): 16512–16520. doi : 10.1074/jbc.M513611200 . PMID  16533809.
  23. ^ Jokiranta TS, Jaakola VP, Lehtinen MJ, Pärepalo M, Meri S, Goldman A (апрель 2006 г.). «Структура карбоксильного конца фактора комплемента H раскрывает молекулярную основу атипичного гемолитического уремического синдрома». The EMBO Journal . 25 (8): 1784–1794. doi :10.1038/sj.emboj.7601052. PMC 1440827. PMID  16601698 . 
  24. ^ Prosser BE, Johnson S, Roversi P, Herbert AP, Blaum BS, Tyrrell J, et al. (Октябрь 2007). «Структурная основа фактора комплемента H, связанного с возрастной макулярной дегенерацией». Журнал экспериментальной медицины . 204 (10): 2277–2283. doi :10.1084/jem.20071069. PMC 2118454. PMID  17893204 . 
  25. ^ Wu J, Wu YQ, Ricklin D, Janssen BJ, Lambris JD, Gros P (июль 2009 г.). «Структура фрагмента комплемента C3b-фактора H и ее значение для защиты хозяина регуляторами комплемента». Nature Immunology . 10 (7): 728–733. doi :10.1038/ni.1755. PMC 2713992 . PMID  19503104. 
  26. ^ Morgan HP, Schmidt CQ, Guariento M, Blaum BS, Gillespie D, Herbert AP и др. (апрель 2011 г.). «Структурная основа для взаимодействия с фактором комплемента H C3b на собственной поверхности». Nature Structural & Molecular Biology . 18 (4): 463–470. doi :10.1038/nsmb.2018. PMC 3512577 . PMID  21317894. 
  27. ^ Kajander T, Lehtinen MJ, Hyvärinen S, Bhattacharjee A, Leung E, Isenman DE и др. (февраль 2011 г.). «Двойное взаимодействие фактора H с C3d и гликозаминогликанами при различении хозяина и не хозяина с помощью комплемента». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (7): 2897–2902. Bibcode : 2011PNAS..108.2897K. doi : 10.1073/pnas.1017087108 . PMC 3041134. PMID  21285368 . 
  28. ^ ab Aslam M, Perkins SJ (июнь 2001 г.). «Структура раствора с загнутыми краями мономерного фактора H человеческого комплемента, полученная с помощью синхротронного рентгеновского и нейтронного рассеяния, аналитического ультрацентрифугирования и ограниченного молекулярного моделирования». Журнал молекулярной биологии . 309 (5): 1117–1138. doi :10.1006/jmbi.2001.4720. PMID  11399083.
  29. ^ Киркитадзе МД, Барлоу ПН (апрель 2001 г.). «Структура и гибкость многодоменных белков, регулирующих активацию комплемента». Immunological Reviews . 180 : 146–161. doi :10.1034/j.1600-065X.2001.1800113.x. PMID  11414356. S2CID  25095717.
  30. ^ abcdefghijklmn Tzoumas N, Hallam D, Harris CL, Lako M, Kavanagh D, Steel DH (ноябрь 2020 г.). «Пересмотр роли фактора H в возрастной макулярной дегенерации: выводы из комплемент-опосредованного заболевания почек и редких генетических вариантов». Обзор офтальмологии . 66 (2): 378–401. doi : 10.1016/j.survophthal.2020.10.008. PMID  33157112. S2CID  226274874.
  31. ^ Raychaudhuri S, Iartchouk O, Chin K, Tan PL, Tai AK, Ripke S и др. (октябрь 2011 г.). «Редкая пенетрантная мутация в CFH обусловливает высокий риск возрастной макулярной дегенерации». Nature Genetics . 43 (12): 1232–1236. doi :10.1038/ng.976. PMC 3225644 . PMID  22019782. 
  32. ^ Atkinson JP, Goodship TH (июнь 2007 г.). «Фактор комплемента H и гемолитический уремический синдром». Журнал экспериментальной медицины . 204 (6): 1245–1248. doi :10.1084/jem.20070664. PMC 2118604. PMID  17548524 . 
  33. ^ de Jorge EG, Macor P, Paixão-Cavalcante D, Rose KL, Tedesco F, Cook HT и др. (январь 2011 г.). «Развитие атипичного гемолитического уремического синдрома зависит от комплемента C5». Журнал Американского общества нефрологии . 22 (1): 137–145. doi :10.1681/ASN.2010050451. PMC 3014042. PMID  21148255 . 
  34. ^ ab Бояджян А, Газарян Х, Степанян А, Захарян Р (декабрь 2013 г.). "Генетические полиморфизмы фактора комплемента Н при шизофрении и ишемическом инсульте". Mol. Immunol . 56 (3): 294. doi :10.1016/j.molimm.2013.05.154.
  35. ^ Luo S, Poltermann S, Kunert A, Rupp S, Zipfel PF (декабрь 2009 г.). «Иммунное уклонение патогенных дрожжей человека Candida albicans: Pra1 — это фактор H, FHL-1 и поверхностный белок, связывающий плазминоген». Молекулярная иммунология . 47 (2–3): 541–550. doi :10.1016/j.molimm.2009.07.017. PMID  19850343.
  36. ^ Ram, S.; Sharma, AK; Simpson, SD; Gulati, S.; McQuillen, DP; Pangburn, MK; Rice, PA (1998-03-02). «Новый сайт связывания сиаловой кислоты на факторе H опосредует сывороточную резистентность сиалилированной Neisseria gonorrhoeae». Журнал экспериментальной медицины . 187 (5): 743–752. doi :10.1084/jem.187.5.743. PMC 2212180. PMID  9480984 . 
  37. ^ Syed S, Viazmina L, Mager R, Meri S, Haapasalo K (2020). «Стрептококки и система комплемента: взаимодействие во время инфекции, воспаления и аутоиммунитета». FEBS Letters . 594 (16). Federation of European Biochemical Societies: 2570–2585. doi : 10.1002/1873-3468.13872 . PMID  32594520.
  38. ^ ab Zipfel PF, Hallström T, Riesbeck K (декабрь 2013 г.). «Контроль комплемента человека и уклонение от комплемента патогенными микробами — смещение баланса». Молекулярная иммунология . 56 (3): 152–160. doi :10.1016/j.molimm.2013.05.222. PMID  23810413. S2CID  207007297.
  39. ^ Soames CJ, Sim RB (сентябрь 1997 г.). «Взаимодействие между компонентами человеческого комплемента фактором H, фактором I и C3b». The Biochemical Journal . 326 (Pt 2): 553–561. doi :10.1042/bj3260553. PMC 1218704. PMID  9291131 . 
  40. ^ Jokiranta TS, Westin J, Nilsson UR, Nilsson B, Hellwage J, Löfås S и др. (март 2001 г.). «Взаимодействия комплемента C3b, изученные с помощью техники поверхностного плазмонного резонанса». Международная иммунофармакология . 1 (3): 495–506. doi :10.1016/S1567-5769(00)00042-4. PMID  11367533.
  41. ^ Büttner-Mainik A, Parsons J, Jérôme H, Hartmann A, Lamer S, Schaaf A, et al. (апрель 2011 г.). «Производство биологически активного рекомбинантного человеческого фактора H в Physcomitrella». Plant Biotechnology Journal . 9 (3): 373–383. doi : 10.1111/j.1467-7652.2010.00552.x . PMID  20723134.
  42. ^ Schmidt CQ, Slingsby FC, Richards A, Barlow PN (апрель 2011 г.). «Производство биологически активного фактора комплемента H в терапевтически полезных количествах». Protein Expression and Purification . 76 (2): 254–263. doi :10.1016/j.pep.2010.12.002. PMC 4067574. PMID  21146613 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки