Биофармацевтический препарат , также известный как биологический медицинский продукт [1] или биологический препарат , представляет собой любой фармацевтический лекарственный препарат, произведенный, извлеченный или полусинтезированный из биологических источников. В отличие от полностью синтезированных фармацевтических препаратов, они включают вакцины , цельную кровь , компоненты крови, аллергены , соматические клетки , генную терапию , ткани , рекомбинантный терапевтический белок и живые лекарства, используемые в клеточной терапии . Биологические препараты могут состоять из сахаров , белков , нуклеиновых кислот или сложных комбинаций этих веществ или могут представлять собой живые клетки или ткани. Они (или их предшественники или компоненты) выделяются из живых источников — человека, животных, растений, грибов или микробов. Их можно использовать как в медицине, так и в медицине животных. [2] [3]
Терминология, окружающая биофармацевтические препараты, варьируется в зависимости от группы и организации, при этом разные термины относятся к разным подмножествам терапевтических средств в общей биофармацевтической категории. Некоторые регулирующие органы используют термины «биологические лекарственные препараты» или «терапевтический биологический продукт» для обозначения специально сконструированных макромолекулярных продуктов, таких как лекарства на основе белков и нуклеиновых кислот , отличая их от таких продуктов, как кровь, компоненты крови или вакцины, которые обычно извлекаются непосредственно из крови. биологический источник. [4] [5] [6] Биофармацевтика – это фармацевтика , которая работает с биофармацевтическими препаратами. Биофармакология – это раздел фармакологии , изучающий биофармацевтические препараты. Специализированные лекарства (недавняя классификация фармацевтических препаратов) представляют собой дорогостоящие лекарства, которые часто являются биологическими препаратами. [7] [8] [9] Европейское агентство по лекарственным средствам использует термин « лекарственные средства передовой терапии » (ATMP) для лекарств для использования человеком, которые «основаны на генах, клетках или тканевой инженерии», [10] включая лекарства для генной терапии, лекарственные средства для соматической клеточной терапии, тканеинженерные лекарства и их комбинации. [11] В контексте EMA термин «передовые методы лечения» относится конкретно к ATMP, хотя за пределами этих контекстов этот термин довольно неспецифичен.
Например, генные и клеточные биологические препараты часто находятся на переднем крае биомедицины и биомедицинских исследований и могут использоваться для лечения различных заболеваний, для которых другие методы лечения недоступны. [12]
В некоторых юрисдикциях регулирование биологических препаратов отличается от регулирования других низкомолекулярных препаратов и медицинских устройств . [13]
Некоторые из старейших форм биологических препаратов извлекаются из тел животных, особенно людей. Важные биологические препараты включают: [ нужна ссылка ]
Некоторые биологические препараты, которые раньше получали из животных, такие как инсулин, теперь чаще производятся с помощью рекомбинантной ДНК .
Биологические препараты могут относиться к широкому спектру биологических продуктов в медицине. Однако в большинстве случаев этот термин используется более ограничительно для класса терапевтических средств (утвержденных или находящихся в стадии разработки), которые производятся с использованием биологических процессов с использованием технологии рекомбинантной ДНК . Эти лекарства обычно относятся к одному из трех типов:
Биологические препараты как класс лекарств в этом более узком смысле оказали глубокое влияние на многие области медицины, в первую очередь на ревматологию и онкологию , а также на кардиологию , дерматологию , гастроэнтерологию , неврологию и другие. В большинстве этих дисциплин биологические препараты добавили основные терапевтические возможности для лечения многих заболеваний, в том числе некоторых, для которых не было эффективных методов лечения, а также других, где ранее существовавшие методы лечения были неадекватными. Однако появление биологических терапевтических средств также подняло сложные нормативные вопросы (см. ниже), а также серьезные фармакоэкономические проблемы, поскольку стоимость биологической терапии была значительно выше, чем стоимость традиционных (фармакологических) лекарств. Этот фактор особенно важен, поскольку многие биологические препараты используются для лечения хронических заболеваний , таких как ревматоидный артрит или воспалительные заболевания кишечника, или для лечения неизлечимого рака в течение оставшейся жизни. Стоимость лечения типичной терапией моноклональными антителами при относительно распространенных показаниях обычно находится в диапазоне 7000–14 000 евро на пациента в год.
Пожилые пациенты, получающие биологическую терапию по поводу таких заболеваний, как ревматоидный артрит , псориатический артрит или анкилозирующий спондилит, подвергаются повышенному риску опасных для жизни инфекций, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований . [14]
Первым таким веществом, одобренным для терапевтического использования, был биосинтетический «человеческий» инсулин , полученный с помощью рекомбинантной ДНК . Иногда называемый rHI под торговым названием Humulin , он был разработан Genentech , но лицензия на него была предоставлена Eli Lilly and Company , которая производила и продавала его, начиная с 1982 года.
К основным видам биофармацевтических препаратов относятся:
Инвестиции биофармацевтической промышленности в исследования и разработки новых лекарств в 2008 году составили 65,2 миллиарда долларов. [15] Вот несколько примеров биологических препаратов, изготовленных с использованием технологии рекомбинантной ДНК :
Многие вакцины выращивают в тканевых культурах.
Вирусная генная терапия предполагает искусственное манипулирование вирусом с целью включения желаемого фрагмента генетического материала.
С истечением срока действия многих патентов на биопрепараты-блокбастеры в период с 2012 по 2019 год интерес к производству биоаналогов, то есть последующих биологических препаратов, возрос. [16] По сравнению с небольшими молекулами , состоящими из химически идентичных активных ингредиентов , биологические препараты значительно сложнее и состоят из множества подвидов. Из-за своей гетерогенности и высокой чувствительности процесса оригинальные и последующие биоаналоги будут демонстрировать вариабельность конкретных вариантов с течением времени. Безопасность и клиническая эффективность как оригинальных, так и биоаналогов биофармацевтических препаратов должны оставаться одинаковыми на протяжении всего их жизненного цикла. [17] [18] Изменения процесса отслеживаются с помощью современных аналитических инструментов (например, жидкостной хроматографии , иммуноанализа , масс-спектрометрии и т. д.) и описывают уникальное пространство проектирования для каждого биологического препарата. [ нужна цитата ]
Биоаналоги требуют иной нормативной базы по сравнению с низкомолекулярными дженериками. Законодательство XXI века решило эту проблему, признав промежуточную основу тестирования биоаналогов. Процедура подачи заявки требует большего количества испытаний, чем для низкомолекулярных дженериков, но меньше испытаний, чем для регистрации совершенно новых терапевтических препаратов. [19]
В 2003 году Европейское агентство по лекарственным средствам представило адаптированный путь создания биоаналогов, получивший название «аналогичные биологические лекарственные средства» . Этот путь основан на тщательной демонстрации сопоставимости продукта с существующим одобренным продуктом. [20] В Соединенных Штатах Закон о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании 2010 года создал сокращенный порядок утверждения биологических продуктов, которые, как доказано, являются биоподобными или взаимозаменяемыми с эталонным биологическим продуктом, лицензированным FDA. [19] [21] Исследователи оптимистичны в отношении того, что внедрение биоаналогов позволит снизить медицинские расходы пациентов и системы здравоохранения. [16]
Когда разрабатывается новый биофармацевтический препарат, компания обычно подает заявку на патент , который представляет собой предоставление эксклюзивных прав на производство. Это основной способ, с помощью которого разработчик лекарств может окупить инвестиционные затраты на разработку биофармацевтического препарата. Патентные законы США и Европы несколько различаются в отношении требований к патенту, при этом европейские требования считаются более трудными для выполнения. Общее количество патентов, выданных на биофармацевтические препараты, значительно возросло с 1970-х годов. В 1978 году общее количество выданных патентов составило 30. В 1995 году их число выросло до 15 600, а к 2001 году было подано 34 527 патентных заявок. [22] В 2012 году в США наблюдался самый высокий уровень интеллектуальной собственности (ИС) в биофармацевтической промышленности: на их долю пришлось 37 процентов от общего числа выданных патентов во всем мире; тем не менее, в отрасли по-прежнему существует большой резерв для роста и инноваций. Изменения в действующей системе интеллектуальной собственности для обеспечения большей надежности инвестиций в НИОКР (исследования и разработки) также являются важной темой дискуссий в США. [23] Продукты крови и другие биологические препараты человеческого происхождения, такие как грудное молоко, имеют строго регулируемые или очень труднодоступные рынки; поэтому клиенты обычно сталкиваются с нехваткой поставок этой продукции. Учреждения, хранящие эти биологические препараты, называемые «банками», часто не могут эффективно распространять свою продукцию среди клиентов. [24] И наоборот, банки репродуктивных клеток гораздо более распространены и доступны из-за легкости, с которой сперматозоиды и яйцеклетки можно использовать для лечения бесплодия. [25]
Биофармацевтические препараты могут быть получены из микробных клеток (например, рекомбинантных культур кишечной палочки или дрожжевых культур), линий клеток млекопитающих (см. Культура клеток ) и культур клеток растений (см. Культура тканей растений ) и растений мха в биореакторах различной конфигурации, включая фотобиореакторы. . [26] Важными вопросами, вызывающими беспокойство, являются стоимость производства (желательны небольшие объемы продукции высокой чистоты) и микробное загрязнение (бактериями , вирусами , микоплазмой ) . Альтернативные платформы производства, которые проходят испытания, включают целые растения ( фармацевтические препараты растительного происхождения ).
Потенциально спорный метод производства биофармацевтических препаратов предполагает использование трансгенных организмов, особенно растений и животных, которые были генетически модифицированы для производства лекарств. Это производство представляет собой значительный риск для инвестора из-за сбоя производства или проверки со стороны регулирующих органов на основе предполагаемых рисков и этических проблем. Биофармацевтические культуры также представляют риск перекрестного загрязнения с неинженерными культурами или культурами, созданными для немедицинских целей.
Одним из потенциальных подходов к этой технологии является создание трансгенного млекопитающего, способного производить биофармацевтический препарат с молоком, кровью или мочой. После того, как животное получено, обычно с использованием метода пронуклеарной микроинъекции , становится эффективным использовать технологию клонирования для создания дополнительного потомства, несущего благоприятно модифицированный геном. [27] Первым таким препаратом, изготовленным из молока генетически модифицированной козы, был ATryn , но разрешение на продажу было заблокировано Европейским агентством по лекарственным средствам в феврале 2006 года . [28] Это решение было отменено в июне 2006 года, и одобрение было дано в августе 2006 года. [29]
В Европейском Союзе биологический лекарственный препарат [30] представляет собой одно из активных веществ, производимых или экстрагированных из биологической (живой) системы, и требует, помимо физико-химических испытаний, биологических испытаний для полной характеристики. Характеристика биологического лекарственного препарата представляет собой сочетание тестирования действующего вещества и конечного лекарственного препарата, а также процесса производства и его контроля. Например:
В Соединенных Штатах биологические препараты лицензируются посредством заявки на получение лицензии на биологические препараты (BLA), которая затем подается и регулируется Центром оценки и исследования биологических препаратов (CBER) FDA, тогда как лекарства регулируются Центром оценки и исследований лекарственных средств . Для одобрения может потребоваться несколько лет клинических испытаний , включая испытания на людях-добровольцах. Даже после того, как препарат будет выпущен, его эффективность и риски по-прежнему будут контролироваться. Процесс производства должен соответствовать «Надлежащей производственной практике» FDA, которая обычно производится в чистых помещениях со строгими ограничениями на количество переносимых по воздуху частиц и других микробных загрязнений, которые могут повлиять на эффективность препарата. [31]
В Канаде биологические препараты (и радиофармацевтические препараты) проверяются Управлением биологических препаратов и генетической терапии Министерства здравоохранения Канады . [32]