stringtranslate.com

Фенформин

Фенформин — противодиабетический препарат из класса бигуанидов . Он был представлен на рынке как DBI компанией Ciba-Geigy, но был отозван с большинства рынков в конце 1970-х годов из-за высокого риска развития лактоацидоза , который в 50% случаев был смертельным.

Фенформин был разработан в 1957 году Унгаром, Фридманом и Сеймуром Шапиро , работавшими в US Vitamin Corporation. Клинические испытания, начатые в 1958 году, показали его эффективность, но с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. [1]

Токсичность

Продажи фенформина начали снижаться в США с 1973 года из-за отрицательных результатов испытаний и сообщений о лактатацидозе. К октябрю 1976 года Консультативный комитет по эндокринологии и метаболизму Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендовал изъять фенформин с рынка. FDA начало официальное разбирательство в мае 1977 года, что привело к окончательному изъятию фенформина 15 ноября 1978 года. [2]

В 1977 году 385 000 пациентов с диабетом ранней стадии принимали фенформин в США. Исследовательская группа здравоохранения Ральфа Нейдера оказала давление на правительство США, чтобы оно запретило этот препарат. Ciba-Geigy Corp сопротивлялась, утверждая, что для многих пациентов не существует удовлетворительной альтернативы. Но в июле FDA объявило препарат «неизбежной опасностью для общественного здравоохранения» и дало врачам 90 дней на переход на альтернативное лечение (такое как инсулин, диетические ограничения или другие препараты). [3] По состоянию на 2008 год фенформин все еще был легально доступен в Италии, Бразилии, Уругвае, Китае, Польше, Греции и Португалии, и случаи вызванного фенформином лактоацидоза продолжали регистрироваться по всему миру. [4] В Гонконге, где фенформин запрещен, случаи вызванного фенформином лактоацидоза произошли после приема китайских патентованных лекарств, якобы травяных, которые были фальсифицированы фенформином. [5] В США в 2001 году FDA отозвало китайские «травяные продукты», содержащие фенформин. [6]

Родственный препарат метформин значительно безопаснее фенформина: на 100 000 пациенто-лет приходится три случая лактоацидоза по сравнению с 64 случаями на 100 000 пациенто-лет, и эти случаи в основном касаются пациентов с нарушением функции почек. [7]

Химия и фармакокинетика

Фенформина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 175–178 °C; он растворим в 1 к 8 частях воды и 1 к 15 частям этанола и практически нерастворим в хлороформе и эфире. [ необходима цитата ] Фенформин менее полярен и более растворим в липидах и проявляет более высокое сродство к митохондриальным мембранам, чем метформин. [8] Его константа диссоциации (pKa) составляет 2,7, 11,8 (при 32 °C), а log P = –0,8. [ необходима цитата ]

Фенформин хорошо всасывается после перорального приема. Основной метаболической реакцией является ароматическое гидроксилирование с образованием 4-гидроксифенформина, который затем конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Примерно до 50% дозы выводится с мочой в течение 24 ч, примерно две трети в виде неизмененного препарата и одна треть в виде гидроксиметаболита. После однократного перорального приема 50 мг восемью субъектами пиковые концентрации в плазме 0,08–0,18 мг/л (в среднем 0,13) были достигнуты примерно через 3 ч; концентрации в плазме были выше у четырех субъектов, которые были слабыми метаболизаторами дебризохина, по сравнению с четырьмя интенсивными метаболизаторами. После ежедневных пероральных доз 50 мг три раза в день восьми субъектам концентрации в плазме 0,10–0,24 мг/л (в среднем 0,18) были зарегистрированы через 2 ч после приема дозы. Период полувыведения фенформина из плазмы составляет 10–15 ч. Связывание фенформина с белками плазмы составляет около 12–20%. [ необходима цитата ]

Исследовать

Владимир Дильман впервые предположил в 1971 году, что бигуаниды , такие как метформин и фенформин, могут иметь потенциал для лечения рака, профилактики рака и продления жизни. Эта идея впоследствии была подтверждена исследованиями in vitro и на животных, а также очевидным снижением заболеваемости раком у людей, принимающих метформин для лечения диабета. [9]

Лабораторные исследования связывают эти очевидные эффекты с ингибированием mTOR , ингибированием комплекса I , причем фенформин является более мощным ингибитором, чем метформин, [8] [9] По-видимому, ингибирование комплекса I может привести к снижению продукции промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот и снижению продукции митохондриальной АТФ , что приводит к активации AMPK и снижению активности mTOR . [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ McKendry JB, Kuwayti K, Rado PP (май 1959). «Клинический опыт применения DBI (фенформина) при лечении диабета». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 80 (10): 773–778. PMC  1831029. PMID  13652024 .
  2. ^ Tonascia S, Meinert CL (1986). Клинические испытания: дизайн, проведение и анализ . Оксфорд [Оксфордшир]: Oxford University Press. стр. 53–54, 59. ISBN 978-0-19-503568-1.
  3. ^ «Запрещено лекарство от диабета, связанное со смертельным исходом». Boca Raton News . UPI. 26 июля 1977 г.
  4. ^ Fimognari FL, Corsonello A, Pastorelli R, Antonelli Incalzi R (декабрь 2008 г.). «Пожилой возраст и терапия фенформином: опасная ассоциация». Internal and Emergency Medicine . 3 (4): 401–403. doi :10.1007/s11739-008-0154-y. PMID  18415028. S2CID  33747462.
  5. ^ Ching CK, Lai CK, Poon WT, Wong EN, Yan WW, Chan AY, Mak TW (февраль 2008 г.). «Опасности, создаваемые запрещенным препаратом — фенформин все еще существует» (PDF) . Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi . 14 (1): 50–54. PMID  18239244.
  6. ^ Speth PA, Linssen PC, Termond EF, Boezeman JB, Wessels HM, Haanen C (июль 2001 г.). «Фармакокинетические различия in vivo и in vitro между четырьмя структурно тесно связанными антрациклинами в подтипах гемопоэтических клеток у людей». Drug Metabolism and Disposition . 17 (1): 98–105. PMID  2566478.
  7. ^ Crofford OB (август 1995). «Метформин». The New England Journal of Medicine . 333 (9): 588–589. doi :10.1056/NEJM199508313330910. PMID  7623910.
  8. ^ abc Weinberg SE, Chandel NS (январь 2015 г.). «Нацеливание метаболизма митохондрий для терапии рака». Nature Chemical Biology . 11 (1): 9–15. doi :10.1038/nchembio.1712. PMC 4340667 . PMID  25517383. 
  9. ^ ab Pryor R, Cabreiro F (ноябрь 2015 г.). «Повторное использование метформина: старый препарат с новыми трюками в его связывающих карманах». The Biochemical Journal . 471 (3): 307–322. doi :10.1042/BJ20150497. PMC 4613459. PMID  26475449 .