stringtranslate.com

Цикл лимонной кислоты

Обзор цикла лимонной кислоты

Цикл лимонной кислоты — также известный как цикл Кребса , цикл Сент-Дьёрди-Кребса или цикл TCA (цикл трикарбоновых кислот) [1] [2] — представляет собой серию биохимических реакций для высвобождения энергии, хранящейся в питательных веществах, посредством окисления ацетил -КоА, полученного из углеводов , жиров , белков и алкоголя . Высвобождаемая химическая энергия доступна в форме АТФ . Цикл Кребса используется организмами , которые дышат (в отличие от организмов, которые ферментируют ), для выработки энергии либо путем анаэробного дыхания, либо путем аэробного дыхания . Кроме того, цикл обеспечивает предшественников определенных аминокислот , а также восстановителя НАДН , которые используются во многих других реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей предполагает, что он был одним из самых ранних компонентов метаболизма . [3] [4] Несмотря на то, что он маркируется как «цикл», метаболитам не обязательно следовать только одному определенному маршруту; Было выявлено по крайней мере три альтернативных сегмента цикла лимонной кислоты. [5]

Название этого метаболического пути происходит от лимонной кислоты ( трикарбоновой кислоты , часто называемой цитратом, поскольку ионизированная форма преобладает при биологическом pH [6] ), которая потребляется, а затем регенерируется этой последовательностью реакций для завершения цикла. Цикл потребляет ацетат (в форме ацетил-КоА) и воду , восстанавливает НАД + до НАДН, выделяя углекислый газ. НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, подается в путь окислительного фосфорилирования (переноса электронов). Конечным результатом этих двух тесно связанных путей является окисление питательных веществ для производства полезной химической энергии в форме АТФ.

В эукариотических клетках цикл лимонной кислоты происходит в матриксе митохондрии . В прокариотических клетках, таких как бактерии, в которых отсутствуют митохондрии, последовательность реакций цикла лимонной кислоты выполняется в цитозоле, при этом градиент протонов для производства АТФ находится на поверхности клетки ( плазматической мембране ), а не на внутренней мембране митохондрии .

Для каждой молекулы пирувата (из гликолиза) общий выход энергосодержащих соединений из цикла лимонной кислоты составляет три НАДН, один ФАДН 2 и один ГТФ . [7]

Открытие

Некоторые компоненты и реакции цикла лимонной кислоты были установлены в 1930-х годах исследованиями Альберта Сент-Дьёрди , который получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1937 году специально за свои открытия, касающиеся фумаровой кислоты , компонента цикла. [8] Он сделал это открытие, изучая грудную мышцу голубя. Поскольку эта ткань хорошо сохраняет свою окислительную способность после расщепления в мясорубке Латапи и высвобождения в водные растворы, грудная мышца голубя была очень хорошо квалифицирована для изучения окислительных реакций. [9] Сам цикл лимонной кислоты был окончательно идентифицирован в 1937 году Гансом Адольфом Кребсом и Уильямом Артуром Джонсоном в Университете Шеффилда , [10] за что первый получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1953 году, и в честь которого цикл иногда называют «циклом Кребса». [11]

Обзор

Структурная схема ацетил-КоА: часть слева, выделенная синим цветом, — это ацетильная группа ; часть слева, выделенная черным цветом, — это кофермент А.

Цикл лимонной кислоты — это метаболический путь , который соединяет метаболизм углеводов , жиров и белков . Реакции цикла осуществляются восемью ферментами , которые полностью окисляют ацетат (двухуглеродную молекулу) в форме ацетил-КоА в две молекулы углекислого газа и воды. В результате катаболизма сахаров, жиров и белков образуется двухуглеродный органический продукт ацетил-КоА, который поступает в цикл лимонной кислоты. Реакции цикла также преобразуют три эквивалента никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ) в три эквивалента восстановленного НАД (НАДН), один эквивалент флавинадениндинуклеотида (ФАД) в один эквивалент ФАДН2 и по одному эквиваленту гуанозиндифосфата (ГДФ) и неорганического фосфата (Pi ) в один эквивалент гуанозинтрифосфата (ГТФ). НАДН и ФАДН 2, образующиеся в цикле лимонной кислоты, в свою очередь, используются путем окислительного фосфорилирования для генерации богатого энергией АТФ.

Одним из основных источников ацетил-КоА является расщепление сахаров путем гликолиза , в результате которого образуется пируват , который, в свою очередь, декарбоксилируется комплексом пируватдегидрогеназы, образуя ацетил-КоА в соответствии со следующей схемой реакции:

СН 3 С(=О)С(=О)О −пируват+ HSCoA + НАД + →СН 3 С(=О)SКоАацетил-КоА+ НАДН + СО 2

Продукт этой реакции, ацетил-КоА, является отправной точкой цикла лимонной кислоты. Ацетил-КоА также может быть получен путем окисления жирных кислот . Ниже приведена схема цикла:

Шаги

Существует десять основных шагов цикла лимонной кислоты, как описано ниже. Цикл непрерывно снабжается новым углеродом в форме ацетил-КоА , входящего в шаг 0 в таблице. [14]

Два атома углерода окисляются до CO2 , энергия от этих реакций передается в другие метаболические процессы через GTP ( или АТФ) и в виде электронов в NADH и QH2 . NADH, образующийся в цикле лимонной кислоты, может позже окисляться (отдавать свои электроны) для запуска синтеза АТФ в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . [6] FADH2 ковалентно присоединен к сукцинатдегидрогеназе , ферменту, который функционирует как в цикле лимонной кислоты, так и в митохондриальной цепи переноса электронов при окислительном фосфорилировании. Таким образом, FADH2 облегчает перенос электронов на кофермент Q , который является конечным акцептором электронов реакции, катализируемой комплексом сукцинат:убихиноноксидоредуктазы, также выступая в качестве промежуточного звена в цепи переноса электронов . [15]

Митохондрии животных, включая человека, обладают двумя сукцинил-КоА- синтетазами: один, который производит ГТФ из ГДФ, и другой, который производит АТФ из АДФ. [16] У растений есть тип, который производит АТФ (АДФ-образующая сукцинил-КоА-синтетаза). [14] Несколько ферментов в цикле могут быть слабо связаны в мультиферментный белковый комплекс внутри митохондриальной матрицы . [17]

ГТФ, который образуется ГДФ-образующей сукцинил-КоА-синтетазой, может быть использован нуклеозиддифосфаткиназой для образования АТФ (катализируемая реакция - ГТФ + АДФ → ГДФ + АТФ). [15]

Продукция

Продуктами первого этапа цикла являются один ГТФ ( или АТФ ) , три НАДН , один ФАДН2 и два СО2 .

Поскольку из каждой молекулы глюкозы производятся две молекулы ацетил-КоА , на одну молекулу глюкозы требуется два цикла. Таким образом, в конце двух циклов продукты следующие: два ГТФ, шесть НАДН, два ФАДН 2 и четыре СО 2 . [18]

Вышеуказанные реакции сбалансированы, если Pi представляет собой ион H2PO4− , АДФ и ГДФ — ионы АДФ2− и ГДФ2− соответственно, а АТФ и ГТФ — ионы АТФ3− и ГТФ3− соответственно .

Общее количество молекул АТФ, полученных после полного окисления одной глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании , оценивается в пределах от 30 до 38. [19]

Эффективность

Теоретический максимальный выход АТФ через окисление одной молекулы глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании составляет 38 (предполагая, что 3 молярных эквивалента АТФ на эквивалент NADH и 2 АТФ на FADH 2 ). У эукариот два эквивалента NADH и два эквивалента АТФ генерируются в гликолизе , который происходит в цитоплазме . Если транспортировка осуществляется с использованием глицеролфосфатного челнока, а не малат-аспартатного челнока , транспортировка двух из этих эквивалентов NADH в митохондрии эффективно потребляет два эквивалента АТФ, тем самым снижая чистое производство АТФ до 36. Кроме того, неэффективность окислительного фосфорилирования из-за утечки протонов через митохондриальную мембрану и проскальзывания АТФ-синтазы /протонного насоса обычно снижает выход АТФ из NADH и FADH 2 до уровня ниже теоретического максимального выхода. [19] Таким образом, наблюдаемые выходы ближе к ~2,5 АТФ на НАДН и ~1,5 АТФ на ФАДН 2 , что еще больше снижает общую чистую продукцию АТФ примерно до 30. [20] Оценка общего выхода АТФ с недавно пересмотренными соотношениями протонов к АТФ дает оценку 29,85 АТФ на молекулу глюкозы. [21]

Вариация

Хотя цикл лимонной кислоты в целом высококонсервативен, ферменты, обнаруженные в разных таксонах, значительно различаются [22] (обратите внимание, что диаграммы на этой странице специфичны для варианта пути млекопитающих).

Некоторые различия существуют между эукариотами и прокариотами. Превращение D- трео -изоцитрата в 2-оксоглутарат катализируется у эукариот НАД + -зависимым EC 1.1.1.41, тогда как прокариоты используют НАДФ + -зависимый EC 1.1.1.42. [23] Аналогично, превращение ( S )-малата в оксалоацетат катализируется у эукариот НАД + -зависимым EC 1.1.1.37, тогда как большинство прокариот используют хинон-зависимый фермент EC 1.1.5.4. [24]

Шагом со значительной изменчивостью является превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Большинство организмов используют EC 6.2.1.5, сукцинат-КоА-лигазу (АДФ-образующую) (несмотря на свое название, фермент действует в пути в направлении образования АТФ). У млекопитающих также действует ГТФ-образующий фермент, сукцинат-КоА-лигаза (ГДФ-образующая) (EC 6.2.1.4). Уровень использования каждой изоформы зависит от ткани. [25] У некоторых бактерий, продуцирующих ацетат, таких как Acetobacter aceti , это превращение катализирует совершенно другой фермент — EC 2.8.3.18, сукцинил-КоА: ацетат-КоА-трансфераза. Этот специализированный фермент связывает цикл трикарбоновых кислот с метаболизмом ацетата в этих организмах. [26] Некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori , используют еще один фермент для этого преобразования – сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазу (EC 2.8.3.5). [27]

Некоторая изменчивость также существует на предыдущем этапе – преобразование 2-оксоглутарата в сукцинил-КоА. В то время как большинство организмов используют вездесущую НАД + -зависимую 2-оксоглутаратдегидрогеназу, некоторые бактерии используют ферредоксин-зависимую 2-оксоглутаратсинтазу ( EC 1.2.7.3). [28] Другие организмы, включая облигатно автотрофные и метанотрофные бактерии и археи, полностью обходят сукцинил-КоА и преобразуют 2-оксоглутарат в сукцинат через сукцинатполуальдегид , используя EC 4.1.1.71, 2-оксоглутаратдекарбоксилазу, и EC 1.2.1.79, сукцинатполуальдегиддегидрогеназу. [29]

При раке происходят существенные метаболические нарушения , которые обеспечивают пролиферацию опухолевых клеток, и, следовательно, могут накапливаться метаболиты, которые способствуют возникновению опухолей , называемые онкометаболитами . [ 30] Среди наиболее охарактеризованных онкометаболитов - 2-гидроксиглутарат , который вырабатывается посредством гетерозиготной мутации с приобретением функции (в частности, неоморфной ) в изоцитратдегидрогеназе (IDH) (которая в нормальных условиях катализирует окисление изоцитрата до оксалосукцината , который затем спонтанно декарбоксилируется до альфа-кетоглутарата , как обсуждалось выше; в этом случае после образования альфа-кетоглутарата через НАДФН происходит дополнительный этап восстановления с образованием 2-гидроксиглутарата), и, следовательно , IDH считается онкогеном . В физиологических условиях 2-гидроксиглутарат является второстепенным продуктом нескольких метаболических путей как ошибка, но легко преобразуется в альфа-кетоглутарат через ферменты гидроксиглутаратдегидрогеназы ( L2HGDH и D2HGDH ) [31] , но не имеет известной физиологической роли в клетках млекопитающих; следует отметить, что при раке 2-гидроксиглутарат, вероятно, является конечным метаболитом, поскольку эксперименты по мечению изотопами клеточных линий колоректального рака показывают, что его обратное превращение в альфа-кетоглутарат слишком низкое для измерения. [32] При раке 2-гидроксиглутарат служит конкурентным ингибитором для ряда ферментов, которые облегчают реакции через альфа-кетоглутарат в альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназах . Эта мутация приводит к нескольким важным изменениям в метаболизме клетки. С одной стороны, поскольку происходит дополнительное катализируемое НАДФН восстановление, это может способствовать истощению клеточных запасов НАДФН, а также снижению уровня альфа-кетоглутарата, доступного клетке. В частности, истощение НАДФН проблематично, поскольку НАДФН сильно компартментализирован и не может свободно диффундировать между органеллами в клетке. Он вырабатывается в основном через пентозофосфатный путь в цитоплазме. Истощение НАДФН приводит к увеличению окислительного стресса внутри клетки, поскольку он является необходимым кофактором в выработке GSH , и этот окислительный стресс может привести к повреждению ДНК. Существуют также изменения на генетическом и эпигенетическом уровне через функцию гистоновых лизиновых деметилаз(KDM) и ферменты транслокации ten-eleven (TET); обычно TET гидроксилируют 5-метилцитозины , чтобы подготовить их к деметилированию. Однако в отсутствие альфа-кетоглутарата это невозможно сделать, и, следовательно, происходит гиперметилирование ДНК клетки, способствующее эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT) и ингибированию клеточной дифференцировки. Аналогичное явление наблюдается для семейства Jumonji C KDM, которым требуется гидроксилирование для выполнения деметилирования в эпсилон-аминометильной группе. [33] Кроме того, неспособность пролилгидроксилаз катализировать реакции приводит к стабилизации индуцируемого гипоксией фактора альфа , что необходимо для содействия деградации последнего (поскольку в условиях низкого содержания кислорода не будет адекватного субстрата для гидроксилирования). Это приводит к псевдогипоксическому фенотипу в раковой клетке, который способствует ангиогенезу , метаболическому перепрограммированию, росту клеток и миграции . [ необходима ссылка ]

Регулирование

Аллостерическая регуляция метаболитами . Регуляция цикла лимонной кислоты в значительной степени определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Если бы циклу было позволено протекать бесконтрольно, большие объемы метаболической энергии могли бы быть потрачены впустую на перепроизводство восстановленного кофермента, такого как НАДН и АТФ. Основным конечным субстратом цикла является АДФ, который преобразуется в АТФ. Уменьшенное количество АДФ вызывает накопление предшественника НАДН, который, в свою очередь, может ингибировать ряд ферментов. НАДН, продукт всех дегидрогеназ в цикле лимонной кислоты, за исключением сукцинатдегидрогеназы , ингибирует пируватдегидрогеназу , изоцитратдегидрогеназу , α-кетоглутаратдегидрогеназу , а также цитратсинтазу . Ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназу , в то время как сукцинил-КоА ингибирует альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и цитратсинтазу . При тестировании in vitro с ферментами TCA АТФ ингибирует цитратсинтазу и α-кетоглутаратдегидрогеназу ; однако уровни АТФ не изменяются более чем на 10% in vivo между покоем и энергичными упражнениями. Не существует известного аллостерического механизма, который мог бы объяснить большие изменения в скорости реакции от аллостерического эффектора, концентрация которого изменяется менее чем на 10%. [6]

Цитрат используется для ингибирования обратной связи, поскольку он ингибирует фосфофруктокиназу , фермент, участвующий в гликолизе , который катализирует образование фруктозо-1,6-бисфосфата , предшественника пирувата. Это предотвращает постоянную высокую скорость потока при накоплении цитрата и уменьшении субстрата для фермента. [34]

Регулирование кальцием . Кальций также используется в качестве регулятора в цикле лимонной кислоты. Уровни кальция в митохондриальном матриксе могут достигать десятков микромолярных уровней во время клеточной активации. [35] Он активирует пируватдегидрогеназу фосфатазу , которая в свою очередь активирует комплекс пируватдегидрогеназы . Кальций также активирует изоцитратдегидрогеназу и α-кетоглутаратдегидрогеназу . [36] Это увеличивает скорость реакции многих этапов цикла и, следовательно, увеличивает поток на протяжении всего пути. [ необходима цитата ]

Транскрипционная регуляция . Существует связь между промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты и регуляцией факторов, индуцируемых гипоксией ( HIF ). HIF играет роль в регуляции гомеостаза кислорода и является фактором транскрипции, который нацелен на ангиогенез , ремоделирование сосудов , утилизацию глюкозы , транспорт железа и апоптоз . HIF синтезируется конститутивно, и гидроксилирование по крайней мере одного из двух критических остатков пролина опосредует их взаимодействие с комплексом убиквитинлигазы фон Хиппель-Линдау E3 , который нацеливает их на быструю деградацию. Эта реакция катализируется пролил-4-гидроксилазами . Фумарат и сукцинат были идентифицированы как мощные ингибиторы пролилгидроксилаз, что приводит к стабилизации HIF. [37]

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле лимонной кислоты

Несколько катаболических путей сходятся в цикле лимонной кислоты. Большинство этих реакций добавляют промежуточные продукты в цикл лимонной кислоты и поэтому известны как анаплеротические реакции , от греческого слова, означающего «заполнять». Они увеличивают количество ацетил-КоА, которое цикл способен переносить, увеличивая способность митохондрий осуществлять дыхание, если в противном случае это является ограничивающим фактором. Процессы, которые удаляют промежуточные продукты из цикла, называются «катаплеротическими» реакциями. [38]

В этом и следующем разделах промежуточные продукты цикла лимонной кислоты выделены курсивом, чтобы отличить их от других субстратов и конечных продуктов.

Молекулы пирувата , полученные в результате гликолиза, активно транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану и в матрикс. Здесь они могут окисляться и соединяться с коферментом А, образуя CO 2 , ацетил-КоА и НАДН , как в нормальном цикле. [39]

Однако пируват также может быть карбоксилирован пируваткарбоксилазой с образованием оксалоацетата . Эта последняя реакция «заполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией, увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА, когда энергетические потребности ткани (например, в мышцах ) внезапно увеличиваются из-за активности. [40]

В цикле лимонной кислоты все промежуточные продукты (например , цитрат , изоцитрат , альфа-кетоглутарат , сукцинат , фумарат , малат и оксалоацетат ) регенерируются во время каждого оборота цикла. Добавление большего количества любого из этих промежуточных продуктов в митохондрию, таким образом, означает, что это дополнительное количество сохраняется в цикле, увеличивая все другие промежуточные продукты, поскольку один преобразуется в другой. Следовательно, добавление любого из них в цикл имеет анаплеротический эффект, а его удаление имеет катаплеротический эффект. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции будут в течение цикла увеличивать или уменьшать количество оксалоацетата, доступного для соединения с ацетил-КоА для образования лимонной кислоты . Это, в свою очередь, увеличивает или уменьшает скорость производства АТФ митохондрией и, таким образом, доступность АТФ для клетки. [40]

Ацетил-КоА , с другой стороны, полученный в результате окисления пирувата или бета-окисления жирных кислот ,является единственным топливом, которое входит в цикл лимонной кислоты. С каждым оборотом цикла одна молекула ацетил-КоА потребляется на каждую молекулу оксалоацетата, присутствующую в митохондриальной матрице, и никогда не регенерируется. Именно окисление ацетатной части ацетил-КоА производит CO2 и воду, при этом высвобождаемая энергия улавливается в форме АТФ. [40] Три этапа бета-окисления напоминают этапы, которые происходят при производстве оксалоацетата из сукцината в цикле трикарбоновых кислот. Ацил-КоА окисляется до транс-еноил-КоА, в то время как ФАД восстанавливается до ФАДН2 , что похоже на окисление сукцината до фумарата. Затем транс-еноил-КоА гидратируется по двойной связи до бета-гидроксиацил-КоА, точно так же, как фумарат гидратируется до малата. Наконец, бета-гидроксиацил-КоА окисляется до бета-кетоацил-КоА, в то время как НАД+ восстанавливается до НАДН, что следует тому же процессу, что и окисление малата до оксалоацетата . [41]

В печени карбоксилирование цитозольного пирувата во внутримитохондриальный оксалоацетат является ранним этапом глюконеогенного пути, который преобразует лактат и дезаминированный аланин в глюкозу [39] [40] под влиянием высоких уровней глюкагона и/или адреналина в крови. [40] Здесь добавление оксалоацетата в митохондрию не имеет чистого анаплеротического эффекта, поскольку другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты ( малат ) немедленно удаляется из митохондрии и преобразуется в цитозольный оксалоацетат, который в конечном итоге преобразуется в глюкозу в процессе, который почти обратен гликолизу . [ 40]

При катаболизме белков белки расщепляются протеазами на составляющие их аминокислоты. Их углеродные скелеты (т. е. дезаминированные аминокислоты) могут либо входить в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов (например, альфа-кетоглутарат, полученный из глутамата или глутамина), оказывая анаплеротическое действие на цикл, либо, в случае лейцина , изолейцина , лизина , фенилаланина , триптофана и тирозина , они преобразуются в ацетил-КоА , который может сжигаться до CO2 и воды или использоваться для образования кетоновых тел , которые также могут сжигаться только в тканях, отличных от печени, где они образуются, или выводиться с мочой или дыханием. [40] Эти последние аминокислоты поэтому называются «кетогенными» аминокислотами, тогда как те, которые входят в цикл лимонной кислоты как промежуточные продукты, могут быть удалены катаплеротически только путем входа в глюконеогенный путь через малат , который транспортируется из митохондрии для преобразования в цитозольный оксалоацетат и в конечном итоге в глюкозу . Это так называемые «глюкогенные» аминокислоты. Дезаминированные аланин, цистеин, глицин, серин и треонин преобразуются в пируват и, следовательно, могут либо войти в цикл лимонной кислоты как оксалоацетат (анаплеротическая реакция), либо как ацетил-КоА для утилизации в виде CO2 и воды. [40]

В катаболизме жиров триглицериды гидролизуются , чтобы расщепить их на жирные кислоты и глицерин . В печени глицерин может быть преобразован в глюкозу через дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат путем глюконеогенеза . В скелетных мышцах глицерин используется в гликолизе путем преобразования глицерина в глицерин-3-фосфат , затем в дигидроксиацетонфосфат (DHAP), затем в глицеральдегид-3-фосфат. [42]

Во многих тканях, особенно в сердечной и скелетной мышечной ткани , жирные кислоты расщепляются посредством процесса, известного как бета-окисление , что приводит к образованию митохондриального ацетил-КоА , который может использоваться в цикле лимонной кислоты. Бета-окисление жирных кислот с нечетным числом метиленовых мостиков производит пропионил-КоА , который затем преобразуется в сукцинил-КоА и поступает в цикл лимонной кислоты в качестве анаплеротического промежуточного продукта. [43]

Общая энергия, полученная от полного расщепления одной (шестиуглеродной) молекулы глюкозы путем гликолиза , образования 2 молекул ацетил-КоА , их катаболизма в цикле лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования, составляет около 30 молекул АТФ у эукариот . Количество молекул АТФ, полученных в результате бета-окисления 6-углеродного сегмента цепи жирной кислоты и последующего окисления полученных 3 молекул ацетил-КоА, составляет 40. [ необходима цитата ]

Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты служат субстратами для биосинтетических процессов.

В этом подзаголовке, как и в предыдущем, промежуточные продукты ТСА выделены курсивом .

Несколько промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты используются для синтеза важных соединений, которые будут оказывать значительное катаплеротическое воздействие на цикл. [40] Ацетил-КоА не может быть транспортирован из митохондрии. Чтобы получить цитозольный ацетил-КоА, цитрат удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. Там он расщепляется АТФ-цитратлиазой на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрию в виде малата (а затем снова преобразуется в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). [44] Цитозольный ацетил-КоА используется для синтеза жирных кислот и производства холестерина . Холестерин , в свою очередь, может быть использован для синтеза стероидных гормонов , желчных солей и витамина D. [39] [40]

Углеродные скелеты многих заменимых аминокислот состоят из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Чтобы превратить их в аминокислоты, альфа-кетокислоты, образованные из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, должны получить свои аминогруппы от глутамата в реакции трансаминирования , в которой пиридоксальфосфат является кофактором. В этой реакции глутамат превращается в альфа-кетоглутарат , который является промежуточным продуктом цикла лимонной кислоты. Промежуточные продукты, которые могут предоставить углеродные скелеты для синтеза аминокислот, — это оксалоацетат , который образует аспартат и аспарагин ; и альфа-кетоглутарат , который образует глутамин , пролин и аргинин . [39] [40]

Из этих аминокислот аспартат и глутамин используются вместе с атомами углерода и азота из других источников для образования пуринов , которые используются в качестве оснований в ДНК и РНК , а также в АТФ , АМФ , ГТФ , НАД , ФАД и КоА . [40]

Пиримидины частично собираются из аспартата (полученного из оксалоацетата ). Пиримидины, тимин , цитозин и урацил , образуют комплементарные основания к пуриновым основаниям в ДНК и РНК, а также являются компонентами CTP , UMP , UDP и UTP . [40]

Большинство атомов углерода в порфиринах происходят из промежуточного продукта цикла лимонной кислоты, сукцинил-КоА . Эти молекулы являются важным компонентом гемопротеинов , таких как гемоглобин , миоглобин и различные цитохромы . [40]

Во время глюконеогенеза митохондриальный оксалоацетат восстанавливается до малата , который затем транспортируется из митохондрии, чтобы окислиться обратно до оксалоацетата в цитозоле. Затем цитозольный оксалоацетат декарбоксилируется до фосфоенолпирувата фосфоенолпируваткарбоксикиназой , что является ограничивающим скорость этапом в превращении почти всех глюконеогенных предшественников (таких как глюкогенные аминокислоты и лактат) в глюкозу печенью и почками . [ 39] [ 40]

Поскольку цикл лимонной кислоты участвует как в катаболических , так и в анаболических процессах, он известен как амфиболический путь. Эван МВДуо Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78».

Глюкоза питает цикл трикарбоновых кислот через циркулирующий лактат.

Метаболическая роль лактата хорошо известна как топливо для тканей , митохондриальных цитопатий , таких как цитопатия DPH, и научной области онкологии ( опухолей ). В классическом цикле Кори мышцы производят лактат, который затем поглощается печенью для глюконеогенеза . Новые исследования показывают, что лактат может использоваться в качестве источника углерода для цикла TCA. [45]

Эволюция

Считается, что компоненты цикла лимонной кислоты произошли от анаэробных бактерий , и что сам цикл TCA мог эволюционировать более одного раза. [46] Он может даже предшествовать биозу: субстраты, по-видимому, подвергаются большинству реакций спонтанно в присутствии радикалов персульфата . [47] Теоретически существует несколько альтернатив циклу TCA; однако цикл TCA, по-видимому, является наиболее эффективным. Если бы несколько альтернатив TCA эволюционировали независимо, все они, по-видимому, сошлись в цикле TCA. [48] [49]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Lowenstein JM (1969). Методы в энзимологии, том 13: Цикл лимонной кислоты . Бостон: Academic Press. ISBN 978-0-12-181870-8.
  2. ^ Kay J, Weitzman PD (1987). Цикл лимонной кислоты Кребса: полвека и все еще вращается. Лондон: Биохимическое общество. С. 25. ISBN 978-0-904498-22-6.
  3. ^ Вагнер А (2014). Arrival of the Fittest (Первое издание). PenguinYork. стр. 100. ISBN 978-1-59184-646-8.
  4. ^ Lane N (2009). Жизнь по восходящей: Десять великих изобретений эволюции . Нью-Йорк: WW Norton & Co. ISBN 978-0-393-06596-1.
  5. ^ Чинопулос С (август 2013 г.). «Каким образом цикл лимонной кислоты поворачивается во время гипоксии? Критическая роль комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы» (PDF) . Журнал исследований нейронауки . 91 (8): 1030–1043. doi : 10.1002/jnr.23196 . PMID  23378250.
  6. ^ abc Voet D, Voet JG (2004). Биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc. стр. 615.
  7. ^ Либерман М. (2013). Базовая медицинская биохимия Маркса: клинический подход . Маркс, Аллан Д., Пит, Алиса (четвертое изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60831-572-7. OCLC  769803483.
  8. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1937 года". Нобелевский фонд . Получено 26 октября 2011 г.
  9. ^ Чандрамана, Судип. (2014). Инклюзивный рост и расширение прав и возможностей молодежи: модель развития для устремленной Индии. Журнал науки, технологий и управления. 7. 52–62.
  10. ^ Krebs HA, Johnson WA (апрель 1937). «Метаболизм кетоновых кислот в тканях животных». The Biochemical Journal . 31 (4): 645–60. doi :10.1042/bj0310645. PMC 1266984. PMID  16746382 . 
  11. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1953 года". Нобелевский фонд . Получено 26 октября 2011 г.
  12. ^ Wolfe RR, Jahoor F (февраль 1990 г.). «Восстановление меченого CO2 во время инфузии ацетата, меченого C-1 и C-2: значение для исследований окисления субстрата с помощью трассеров». Американский журнал клинического питания . 51 (2): 248–52. doi : 10.1093/ajcn/51.2.248 . PMID  2106256.
  13. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Цикл лимонной кислоты». Биохимия (5-е изд.). WH Freeman. ISBN 0-7167-3051-0.
  14. ^ ab Jones RC, Buchanan BB, Gruissem W (2000). Биохимия и молекулярная биология растений (1-е изд.). Роквилл, Мэриленд: Американское общество физиологов растений. ISBN 978-0-943088-39-6.
  15. ^ abcd Страйер Л., Берг Дж., Тимочко Дж.Л. (2002). Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  16. ^ Джонсон Дж. Д., Мехус Дж. Г., Тьюс К., Милавец Б. И., Ламбет Д. О. (октябрь 1998 г.). «Генетические доказательства экспрессии АТФ- и ГТФ-специфических сукцинил-КоА-синтетаз у многоклеточных эукариот». Журнал биологической химии . 273 (42): 27580–6. doi : 10.1074/jbc.273.42.27580 . PMID  9765291.
  17. ^ Barnes SJ, Weitzman PD (июнь 1986). «Организация ферментов цикла лимонной кислоты в мультиферментный кластер». FEBS Letters . 201 (2): 267–70. Bibcode : 1986FEBSL.201..267B. doi : 10.1016/0014-5793(86)80621-4 . PMID  3086126. S2CID  43052163.
  18. ^ "Цикл лимонной кислоты". Khan Academy . Получено 10 августа 2021 г.
  19. ^ ab Porter RK, Brand MD (сентябрь 1995 г.). «Митохондриальная протонная проводимость и соотношение H+/O не зависят от скорости транспорта электронов в изолированных гепатоцитах». The Biochemical Journal . 310 (2): 379–82. doi :10.1042/bj3100379. PMC 1135905 . PMID  7654171. 
  20. ^ Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL (2002). "Раздел 18.6: Регуляция клеточного дыхания регулируется в первую очередь потребностью в АТФ". Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  21. ^ Rich PR (декабрь 2003 г.). «Молекулярный механизм дыхательной цепи Кейлина». Труды биохимического общества . 31 (ч. 6): 1095–105. doi :10.1042/BST0311095. PMID  14641005. S2CID  32361233.
  22. ^ «Варианты цикла лимонной кислоты в MetaCyc».
  23. ^ Sahara T, Takada Y, Takeuchi Y, Yamaoka N, Fukunaga N (март 2002 г.). «Клонирование, секвенирование и экспрессия гена, кодирующего мономерную изоцитратдегидрогеназу азотфиксирующей бактерии Azotobacter vinelandii». Бионаука, биотехнология и биохимия . 66 (3): 489–500. doi : 10.1271/bbb.66.489 . PMID  12005040. S2CID  12950388.
  24. ^ van der Rest ME, Frank C, Molenaar D (декабрь 2000 г.). «Функции мембранно-ассоциированных и цитоплазматических малатдегидрогеназ в цикле лимонной кислоты Escherichia coli». Журнал бактериологии . 182 (24): 6892–9. doi : 10.1128 /jb.182.24.6892-6899.2000. PMC 94812. PMID  11092847. 
  25. ^ Lambeth DO, Tews KN, Adkins S, Frohlich D, Milavetz BI (август 2004 г.). «Экспрессия двух сукцинил-КоА-синтетаз с различной нуклеотидной специфичностью в тканях млекопитающих». Журнал биологической химии . 279 (35): 36621–4. doi : 10.1074/jbc.M406884200 . PMID  15234968.
  26. ^ Mullins EA, Francois JA, Kappock TJ (июль 2008 г.). «Специализированный цикл лимонной кислоты, требующий сукцинил-коэнзим A (CoA): ацетат-КоА-трансферазу (AarC), придает устойчивость к уксусной кислоте ацидофильным Acetobacter aceti». Журнал бактериологии . 190 (14): 4933–40. doi :10.1128/JB.00405-08. PMC 2447011. PMID  18502856 . 
  27. ^ Corthésy-Theulaz IE, Bergonzelli GE, Henry H, Bachmann D, Schorderet DF, Blum AL и др. (октябрь 1997 г.). «Клонирование и характеристика сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазы Helicobacter pylori, нового прокариотического представителя семейства КоА-трансфераз». Журнал биологической химии . 272 ​​(41): 25659–67. doi : 10.1074/jbc.272.41.25659 . PMID  9325289.
  28. ^ Baughn AD, Garforth SJ, Vilchèze C, Jacobs WR (ноябрь 2009 г.). «Анаэробная альфа-кетоглутарат ферредоксин оксидоредуктаза завершает окислительный цикл трикарбоновых кислот Mycobacterium tuberculosis». PLOS Pathogens . 5 (11): e1000662. doi : 10.1371/journal.ppat.1000662 . PMC 2773412. PMID  19936047 . 
  29. ^ Zhang S, Bryant DA (декабрь 2011 г.). «Цикл трикарбоновых кислот у цианобактерий». Science . 334 (6062): 1551–3. Bibcode :2011Sci...334.1551Z. doi :10.1126/science.1210858. PMID  22174252. S2CID  206536295.
  30. ^ Dang L, Su SM (июнь 2017 г.). «Мутация изоцитратдегидрогеназы и (R)-2-гидроксиглутарат: от базового открытия до разработки терапии». Annual Review of Biochemistry . 86 (1): 305–331. doi : 10.1146/annurev-biochem-061516-044732 . PMID  28375741.
  31. ^ Yong C, Stewart GD, Frezza C (март 2020 г.). «Онкометаболиты при раке почек». Nature Reviews. Нефрология . 16 (3): 156–172. doi :10.1038/s41581-019-0210-z. PMC 7030949. PMID  31636445 . 
  32. ^ Gelman SJ, Mahieu NG, Cho K, Llufrio EM, Wencewicz TA, Patti GJ (декабрь 2015 г.). «Доказательства того, что 2-гидроксиглутарат нелегко метаболизируется в клетках колоректальной карциномы». Cancer & Metabolism . 3 (1): 13. doi : 10.1186/s40170-015-0139-z . PMC 4665876 . PMID  26629338. 
  33. ^ Ротили Д., Май А. (июнь 2011 г.). «Нацеливание на гистоновые деметилазы: новый путь борьбы с раком». Гены и рак . 2 (6): 663–79. doi :10.1177/1947601911417976. PMC 3174264. PMID  21941621 . 
  34. ^ Nelson DL, Cox MM, Hoskins AA, Lehninger AL (2021). Принципы биохимии Ленингера (восьмое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Macmillan International, Высшее образование. ISBN 978-1-319-22800-2.
  35. ^ Иванников МВ, Маклеод ГТ (июнь 2013). «Уровни свободного Ca²⁺ в митохондриях и их влияние на энергетический метаболизм в двигательных нервных окончаниях дрозофилы». Biophysical Journal . 104 (11): 2353–61. Bibcode :2013BpJ...104.2353I. doi :10.1016/j.bpj.2013.03.064. PMC 3672877 . PMID  23746507. 
  36. ^ Denton RM, Randle PJ, Bridges BJ, Cooper RH, Kerbey AL, Pask HT и др. (октябрь 1975 г.). «Регуляция пируватдегидрогеназы млекопитающих». Молекулярная и клеточная биохимия . 9 (1): 27–53. doi :10.1007/BF01731731. PMID  171557. S2CID  27367543.
  37. ^ Koivunen P, Hirsilä M, Remes AM, Hassinen IE, Kivirikko KI, Myllyharju J (февраль 2007 г.). «Ингибирование гидроксилаз гипоксически-индуцируемого фактора (HIF) промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты: возможные связи между клеточным метаболизмом и стабилизацией HIF». Журнал биологической химии . 282 (7): 4524–32. doi : 10.1074/jbc.M610415200 . PMID  17182618.
  38. ^ Owen OE, Kalhan SC, Hanson RW (2002). «Ключевая роль анаплероза и катаплероза для функционирования цикла лимонной кислоты». Журнал биологической химии . 277 (34): 30409–30412. doi : 10.1074/jbc.r200006200 . PMID  12087111.
  39. ^ abcde Voet D, Voet JG, Pratt CW (2006). Основы биохимии (2-е изд.). John Wiley and Sons, Inc. стр. 547, 556. ISBN 978-0-471-21495-3.
  40. ^ abcdefghijklmno Stryer L (1995). «Цикл лимонной кислоты». Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 509–527, 569–579, 614–616, 638–641, 732–735, 739–748, 770–773. ISBN 978-0-7167-2009-6.
  41. ^ Garrett RH, Grisham CM (2013). Биохимия (5-е изд.). Belmont, CA: Brooks/Cole, Cengage Learning. стр. 623–625, 771–773. ISBN 978-1-133-10629-6. OCLC  777722371.
  42. ^ van Hall G, Sacchetti M, Rådegran G, Saltin B (сентябрь 2002 г.). «Обмен жирных кислот и глицерина в скелетных мышцах человека во время отдыха, упражнений и восстановления». The Journal of Physiology . 543 (Pt 3): 1047–1058. doi :10.1113/jphysiol.2002.023796. PMC 2290548 . PMID  12231658. 
  43. ^ Halarnkar PP, Blomquist GJ (1989). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Сравнительная биохимия и физиология. B, Сравнительная биохимия . 92 (2): 227–31. doi :10.1016/0305-0491(89)90270-8. PMID  2647392.
  44. ^ Ferré P, Foufelle F (2007). "SREBP-1c транскрипционный фактор и липидный гомеостаз: клиническая перспектива". Hormone Research . 68 (2): 72–82. doi : 10.1159/000100426 (неактивен 2024-07-10). PMID  17344645. этот процесс графически изложен на странице 73{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
  45. ^ Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ, Jang C, Teng X, Lu W и др. (ноябрь 2017 г.). «Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат». Nature . 551 (7678): 115–118. Bibcode :2017Natur.551..115H. doi :10.1038/nature24057. PMC 5898814 . PMID  29045397. 
  46. ^ Gest H (1987). «Эволюционные корни цикла лимонной кислоты у прокариот». Симпозиум Биохимического общества . 54 : 3–16. PMID  3332996.
  47. ^ Келлер МА, Кампют Д, Харрисон СА, Ралсер М (13 марта 2017 г.) [13 августа 2016 г.]. «Сульфатные радикалы обеспечивают неферментативный предшественник цикла Кребса». Nature Ecology & Evolution . 1 (4): 0083. Bibcode :2017NatEE...1...83K. doi :10.1038/s41559-017-0083. PMC 5455955 . PMID  28584880. 83. 
  48. ^ Мелендес-Хевиа Э., Уодделл Т.Г., Касканте М. (сентябрь 1996 г.). «Загадка цикла лимонной кислоты Кребса: сборка частей химически возможных реакций и оппортунизм в проектировании метаболических путей в ходе эволюции» (PDF) . Журнал молекулярной эволюции . 43 (3): 293–303. Bibcode :1996JMolE..43..293M. doi :10.1007/BF02338838. PMID  8703096. S2CID  19107073. Архивировано (PDF) из оригинала 2017-08-12.
  49. ^ Эбенхё О, Генрих Р. (январь 2001 г.). «Эволюционная оптимизация метаболических путей. Теоретическая реконструкция стехиометрии систем, производящих АТФ и НАДН» (PDF) . Бюллетень математической биологии . 63 (1): 21–55. doi :10.1006/bulm.2000.0197. PMID  11146883. S2CID  44260374. Архивировано (PDF) из оригинала 2003-05-08.

Внешние ссылки

У Scholia есть профиль для цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса или цикла лимонной кислоты) (Q27436670).