Ацетил-КоА

Химическое соединение

Ацетил-КоА ( ацетил-коэнзим А ) — молекула, которая участвует во многих биохимических реакциях белкового, углеводного и липидного обмена . ^[2] Его основная функция — доставка ацетильной группы в цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) для окисления с целью производства энергии.

Коэнзим А (КоАШ или КоА) состоит из группы β-меркаптоэтиламина , связанной с витамином пантотеновой кислотой (В5) через амидную связь ^[3] и 3'-фосфорилированного АДФ. Ацетильная группа (обозначена синим цветом на структурной диаграмме справа) ацетил-КоА связана с сульфгидрильным заместителем β-меркаптоэтиламинной группы. Эта тиоэфирная связь представляет собой «высокоэнергетическую» связь, которая является особенно реакционноспособной. Гидролиз тиоэфирной связи экзергонический (-31,5 кДж/моль).

КоА ацетилируется до ацетил-КоА в результате расщепления углеводов посредством гликолиза и распада жирных кислот посредством β-окисления . Затем ацетил-КоА вступает в цикл лимонной кислоты, где ацетильная группа окисляется до углекислого газа и воды, а высвободившаяся энергия улавливается в виде 11 АТФ и одного ГТФ на ацетильную группу.

Конрад Блох и Федор Линен были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1964 года за открытия, связывающие метаболизм ацетил-КоА и жирных кислот. Фриц Липманн получил Нобелевскую премию в 1953 году за открытие кофактора коэнзима А. ^[4]

Роль

Ацетил-КоА представляет собой промежуточный продукт метаболизма , который участвует во многих метаболических путях в организме. Он образуется при расщеплении глюкозы , жирных кислот и аминокислот и используется в синтезе многих других биомолекул , включая холестерин , жирные кислоты и кетоновые тела . Ацетил-КоА также является ключевой молекулой в цикле лимонной кислоты , который представляет собой серию химических реакций, происходящих в митохондриях клеток и отвечающих за выработку энергии в форме АТФ . ^{[5] [6]}

Кроме того, ацетил-КоА является предшественником биосинтеза различных ацетил-химических веществ, выступая в качестве промежуточного продукта для переноса ацетильной группы во время биосинтеза этих ацетил-химических веществ. Ацетил-КоА также участвует в регуляции различных клеточных механизмов, предоставляя ацетильные группы для нацеливания на аминокислотные остатки для реакций посттрансляционного ацетилирования белков. ^[7]

Биосинтез

Ацетилирование КоА определяется источниками углерода. ^{[8] [9]}

Экстрамитохондриальный

• При высоких уровнях глюкозы гликолиз происходит быстро, тем самым увеличивая количество цитрата , вырабатываемого в цикле лимонной кислоты . Этот цитрат затем экспортируется в другие органеллы за пределами митохондрий, где он расщепляется на ацетил-КоА и оксалоацетат с помощью фермента АТФ-цитратлиазы (ACL). Эта основная реакция связана с гидролизом АТФ. ^{[10] [11]}
• При низком уровне глюкозы:
  • КоА ацетилируется с помощью ацетата ацетил -КоА-синтетазой (ACS), что также сопровождается гидролизом АТФ . ^[12]
  • Этанол также служит источником углерода для ацетилирования КоА с использованием фермента алкогольдегидрогеназы . ^[13]
  • Происходит деградация кетогенных аминокислот с разветвленной цепью, таких как валин , лейцин и изолейцин . Эти аминокислоты превращаются в α-кетокислоты путем трансаминирования и, в конечном итоге, в изовалерил-КоА посредством окислительного декарбоксилирования с помощью дегидрогеназного комплекса α-кетокислот. Изовалерил-КоА подвергается дегидрированию , карбоксилированию и гидратации с образованием другого промежуточного продукта-производного КоА, прежде чем он расщепляется на ацетил-КоА и ацетоацетат . ^{[14] [ нужна страница ]}

Внутримитохондриальный

Комплексная реакция пируватдегидрогеназы

• При высоких уровнях глюкозы ацетил-КоА вырабатывается посредством гликолиза . ^[15] Пируват подвергается окислительному декарбоксилированию, при котором он теряет карбоксильную группу (в виде диоксида углерода ) с образованием ацетил-КоА, выделяя 33,5 кДж/моль энергии. Окислительное превращение пирувата в ацетил-КоА называется пируватдегидрогеназной реакцией . Катализируется пируватдегидрогеназным комплексом . Возможны и другие превращения пирувата в ацетил-КоА. Например, пируватформиат лиаза диспропорционирует пируват на ацетил-КоА и муравьиную кислоту .

β-окисление жирных кислот

• При низких уровнях глюкозы выработка ацетил-КоА связана с β-окислением жирных кислот . Жирные кислоты сначала превращаются в ацил-КоА. Затем ацил-КоА разлагается в четырехступенчатом цикле окисления , гидратации , окисления и тиолиза , катализируемом четырьмя соответствующими ферментами, а именно ацил-КоА-дегидрогеназой , еноил-КоА-гидратазой , 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназой и тиолазой . Цикл производит новую цепь жирных кислот с на два атома углерода меньше и ацетил-КоА в качестве побочного продукта. ^[16]

Функции

Промежуточные соединения в различных путях

• В клеточном дыхании
• Цикл лимонной кислоты :
  • В результате серии химических реакций запасенная энергия высвобождается за счет окисления ацетил-КоА, полученного из углеводов, жиров и белков, в аденозинтрифосфат (АТФ) и углекислый газ .
• Метаболизм жирных кислот
  • Ацетил-КоА образуется в результате расщепления как углеводов (путем гликолиза ), так и липидов (путем β-окисления ). Затем он входит в цикл лимонной кислоты в митохондриях, соединяясь с оксалоацетатом с образованием цитрата . ^{[17] [18]}
  • Две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА , что приводит к образованию ацетоацетата и β-гидроксибутирата . ^[17] Ацетоацетат, β-гидроксибутират и продукт их самопроизвольного распада ацетон ^[19] часто, но сбивчиво, называют кетоновыми телами (поскольку они вовсе не «тела», а водорастворимые химические вещества). Кетоновые тела выбрасываются печенью в кровь. Все клетки с митохондриями могут забирать кетоновые тела из крови и превращать их в ацетил-КоА, который затем можно использовать в качестве топлива в циклах лимонной кислоты, поскольку никакая другая ткань не может направить свой оксалоацетат в глюконеогенный путь так, как это происходит с митохондриями . печень делает. В отличие от свободных жирных кислот, кетоновые тела могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и поэтому доступны в качестве топлива для клеток центральной нервной системы , действуя в качестве заменителя глюкозы, на которой эти клетки обычно выживают. ^[17] Возникновение высокого уровня кетоновых тел в крови при голодании , низкоуглеводной диете , длительных тяжелых физических нагрузках и неконтролируемом сахарном диабете 1 типа известно как кетоз , а в его крайней форме – при вышедшем из-под контроля. Сахарный диабет 1 типа, как кетоацидоз .
  • С другой стороны, когда концентрация инсулина в крови высокая, а глюкагона низкая (т.е. после еды), ацетил-КоА, образующийся в результате гликолиза, конденсируется как обычно с оксалоацетатом с образованием цитрата в митохондриях. Однако вместо того, чтобы продолжать цикл лимонной кислоты для превращения в углекислый газ и воду, цитрат удаляется из митохондрии в цитоплазму . ^[17] Там он расщепляется АТФ-цитратлиазой на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малата (а затем превращается обратно в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). ^[20] Этот цитозольный ацетил-КоА затем можно использовать для синтеза жирных кислот посредством карбоксилирования ацетил-КоА-карбоксилазой в малонил-КоА , что является первым обязательным этапом синтеза жирных кислот. ^{[20] [21]} Это преобразование происходит в первую очередь в печени, жировой ткани и лактирующих молочных железах , где жирные кислоты соединяются с глицерином с образованием триглицеридов , основного топливного резервуара большинства животных. Жирные кислоты также являются компонентами фосфолипидов , составляющих основную часть липидных бислоев всех клеточных мембран . ^[17]
  • У растений синтез жирных кислот de novo происходит в пластидах . Многие семена накапливают большие запасы семенного масла, поддерживающего прорастание и ранний рост проростка, прежде чем он станет чистым фотосинтезирующим организмом.
  • Цитозольный ацетил-КоА также может конденсироваться с ацетоацетил-КоА с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА ( ГМГ-КоА ), что является лимитирующей стадией, контролирующей синтез холестерина . ^[17] Холестерин можно использовать как есть, как структурный компонент клеточных мембран, или его можно использовать для синтеза стероидных гормонов , солей желчных кислот и витамина D. ^{[17] [21]}
  • Ацетил-КоА может карбоксилироваться в цитозоле под действием ацетил-КоА-карбоксилазы , образуя малонил-КоА , субстрат, необходимый для синтеза флавоноидов и родственных поликетидов , для удлинения жирных кислот с образованием воска , кутикулы и масел семян в членах семейство Brassica , а также для малонации белков и других фитохимических веществ. ^[22] В растениях к ним относятся сесквитерпены , брассиностероиды (гормоны) и мембранные стерины .
• Синтез стероидов :
  • Ацетил-КоА участвует в мевалонатном пути , участвуя в синтезе гидроксиметилглутарил-КоА.
• Синтез ацетилхолина :
  • Ацетил-КоА также является важным компонентом биогенного синтеза нейромедиатора ацетилхолина . Холин в сочетании с ацетил-КоА катализируется ферментом холин-ацетилтрансферазой с образованием ацетилхолина и кофермента А в качестве побочного продукта.
• Синтез мелатонина
• Ацетилирование
  • Ацетил-КоА также является источником ацетильной группы, включенной в определенные остатки лизина гистонов и негистоновых белков при посттрансляционной модификации ацетилирования . Это ацетилирование катализируется ацетилтрансферазами . Это ацетилирование влияет на рост клеток , митоз и апоптоз . ^[23]
• Аллостерический регулятор
  • Ацетил-КоА служит аллостерическим регулятором киназы пируватдегидрогеназы (ПДК). Он регулирует соотношение ацетил-КоА и КоА. Повышенная концентрация ацетил-КоА активирует PDK. ^[24]
  • Ацетил-КоА также является аллостерическим активатором пируваткарбоксилазы . ^[25]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы посетить страницы Gene Wiki и соответствующие статьи Википедии. Путь можно загрузить и отредактировать на WikiPathways.

Смотрите также

• Малонил-КоА декарбоксилаза

Рекомендации

1. Доусон RM, Эллиотт, округ Колумбия, Эллиотт WH, Джонс К.М. (2002). Данные для биохимических исследований (3-е изд.). Кларендон Пресс. п. 117. ИСБН 978-0-19-855299-4.
2. "Перекресток ацетил-КоА" . chemistry.elmhurst.edu . Архивировано из оригинала 15 ноября 2016 г. Проверено 8 ноября 2016 г.
3. «Жирные кислоты - структура ацетил-КоА». библиотека.med.utah.edu . Проверено 2 июня 2017 г.
4. «Все Нобелевские премии по физиологии и медицине». Нобелевская премия .
5. Чжан С., Ян В., Чен Х., Лю Б., Линь Б., Тао Ю. (август 2019 г.). «Метаболическая инженерия для эффективного снабжения ацетил-КоА из различных источников углерода в Escherichia coli». Факт о микробной клетке . 18 (1): 130. дои : 10.1186/s12934-019-1177-y . ПМК 6685171 . ПМИД  31387584. 
6. «5.12G: Путь ацетил-КоА» . 9 мая 2017 г.
7. «Центральный метаболический промежуточный продукт». МедхимЭкспресс.com . Проверено 15 февраля 2024 г.
8. Хайнс М.Дж., Мюррей С.Л. (1 июля 2010 г.). «АТФ-цитрат-лиаза необходима для производства цитозольного ацетил-коэнзима А и развития Aspergillus nidulans». Эукариотическая клетка . 9 (7): 1039–1048. дои : 10.1128/EC.00080-10. ISSN  1535-9778. ПМК 2901662 . ПМИД  20495057. 
9. Веллен К.Е., Томпсон CB (1 апреля 2012 г.). «Улица с двусторонним движением: взаимная регуляция метаболизма и передачи сигналов». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 13 (4): 270–276. дои : 10.1038/nrm3305. ISSN  1471-0072. PMID  22395772. S2CID  244613.
10. Стори КБ (25 февраля 2005 г.). Функциональный метаболизм: регуляция и адаптация. Джон Уайли и сыновья. ISBN 9780471675570.
11. «ACLY ATP-цитрат-лиаза [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 6 ноября 2016 г.
12. Рэгсдейл SW (2004). «Жизнь с угарным газом». Критические обзоры CRC по биохимии и молекулярной биологии . 39 (3): 165–195. дои : 10.1080/10409230490496577. PMID  15596550. S2CID  16194968.
13. Чаттерджи (1 января 2004 г.). Учебник биохимии для студентов-стоматологов, медсестер и фармацевтов. Издательство Jaypee Brothers. ISBN 9788180612046.^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
14. Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). У. Х. Фриман. ISBN 978-0716730514.
15. Блэксток JC (28 июня 2014 г.). Руководство по биохимии. Баттерворт-Хайнеманн. ISBN 9781483183671.
16. Хаутен С.М., Вандерс Р.Дж. (2 марта 2010 г.). «Общее введение в биохимию β-окисления митохондриальных жирных кислот». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 469–477. дои : 10.1007/s10545-010-9061-2. ISSN  0141-8955. ПМК 2950079 . ПМИД  20195903. 
17. Страйер Л. (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 510–515, 559–565, 581–613, 614–623, 775–778. ISBN 978-0-7167-2009-6.
18. «Окисление жирных кислот». 11 октября 2013 г.
19. «Метаболизм кетонового тела» . Университет Ватерлоо.
20. Ферре П., Ф. Фуфель (2007). «Фактор транскрипции SREBP-1c и липидный гомеостаз: клиническая перспектива». Гормональные исследования . 68 (2): 72–82. дои : 10.1159/000100426 . PMID  17344645. Этот процесс графически представлен на стр. 73.
21. Voet D, Джудит Г. Воэт, Шарлотта В. Пратт (2006). Основы биохимии, 2-е издание. John Wiley and Sons, Inc., стр. 547, 556. ISBN. 978-0-471-21495-3.
22. Fatland BL (2005). «Обратная генетическая характеристика генерации цитозольного ацетил-КоА с помощью АТФ-цитратлиазы у арабидопсиса». Растительная клетка онлайн . 17 (1): 182–203. дои : 10.1105/tpc.104.026211. ПМК 544498 . ПМИД  15608338. 
23. Йи СН, Вакифахметоглу-Норберг Х, Юань Дж (01 января 2011 г.). «Интеграция апоптоза и метаболизма». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 76 : 375–387. дои : 10.1101/sqb.2011.76.010777 . ISSN  0091-7451. ПМИД  22089928.
24. Петтит Ф.Х., Пелли Дж.В., Рид Л.Дж. (22 июля 1975 г.). «Регуляция киназы и фосфатазы пируватдегидрогеназы с помощью соотношений ацетил-КоА/КоА и НАДН/НАД». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 65 (2): 575–582. дои : 10.1016/S0006-291X(75)80185-9. ПМИД  167775.
25. Джитрапакди С., Морис М.С., Рэймент I , Клеланд В.В., Уоллес Дж.К., Эттвуд П.В. (1 августа 2008 г.). «Структура, механизм и регуляция пируваткарбоксилазы». Биохимический журнал . 413 (3): 369–387. дои : 10.1042/BJ20080709. ISSN  0264-6021. ПМЦ 2859305 . ПМИД  18613815. 

Внешние ссылки

• Ацетил + Коэнзим + А в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)