Фолликулярная дендритноклеточная саркома (ФДКС) — крайне редкое новообразование . Хотя существование опухолей FDC было предсказано Леннертом в 1978 году, опухоль не была полностью признана самостоятельным раком до 1986 года, после того, как она была охарактеризована Мондой и соавт. [1] [2] На его долю приходится только 0,4% сарком мягких тканей , но он имеет значительный рецидивирующий и метастатический потенциал и считается злокачественным новообразованием средней степени. [3] Основным препятствием в лечении FDCS является неправильный диагноз. Это недавно описанный рак, и из-за сходства его проявлений и маркеров с лимфомой как ходжкинского, так и неходжкинского подтипов диагностика FDCS может быть затруднена. [4] Благодаря недавним достижениям в области биологии рака были созданы более эффективные диагностические тесты и химиотерапевтические агенты для более точной диагностики и лечения FDCS. [ нужна цитата ]
Фолликулярные дендритные клетки локализуются в зародышевых центрах лимфоидных фолликулов и играют важную роль в регуляции реакции зародышевого центра и презентации антигенов В-клеткам. [5] [6] Большинство случаев FDCS развиваются в лимфатических узлах, но около 30% развиваются в экстранодальных участках. В 1998 году крупнейшим исследованием этого заболевания был ретроспективный обзор пятидесяти одного пациента. [7] Из этих пятидесяти одного пациента не было обнаружено убедительной закономерности в отношении возраста, пола, расы или проявления. Средний возраст пациентов составлял 41 год (диапазон 14–76 лет), и хотя в большинстве случаев наблюдалась шейная и подмышечная лимфаденопатия , в 17 случаях наблюдалась экстранодальная локализация, включая печень, селезенку, кишечник и поджелудочную железу. [7] При таком разнообразии историй болезни не было выявлено однозначной причины, связанной с FDCS. Однако были некоторые свидетельства того, что предыдущее воздействие вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) или диагноз болезни Кастлемана может увеличить риск развития FDCS - в медицинской литературе 2000 года сообщалось, что примерно 12% всех случаев опухолей FDC связаны с ВЭБ с вариабельностью в разных органах, но роль ВЭБ в патогенезе опухоли ФДК остается неясной; и EBV, по-видимому, не играет роли в процессе трансформации болезни Кастлемана в саркому FDC, поскольку все случаи, обнаруженные в отчете, связанные с болезнью Кастлемана, были EBV-отрицательными. [8] [9] [10]
Симптомы FDCS различаются и во многом зависят от части тела, в которой развивается опухоль. Наиболее частым симптомом является безболезненное опухание лимфатических узлов. Однако сам по себе этот симптом не является окончательным, поскольку он связан со многими другими заболеваниями, включая простуду. Другие симптомы включают кашель, боль в горле, затруднение глотания, потерю веса и усталость. В случаях, когда заболевание локализуется в экстранодальных участках за пределами области головы и шеи, наблюдаются органоспецифические симптомы. [ нужна цитата ]
Пролиферация клеток FDC характерна для многих неопластических состояний, включая фолликулярную гиперплазию , фолликулярную лимфому , преобладание узловых лимфоцитов, болезнь Ходжкина и ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому . [11] Несмотря на то, что в 1986 году FDCS наконец была признана самостоятельным заболеванием, диагностика FDCS все еще затруднена. Клетки FDC большие, содержат два ядра и образуют кластеры с лимфоцитами, что затрудняет их различение при окрашивании. Эти клетки лучше всего визуализируются при иммуноокрашивании с использованием маркеров FDC CD21, CD35, R4/23, кластерина и KiM4p. [11] Маркерный анализ также привел к спорам о происхождении типа клеток; он коэкспрессирует CD45, общий антиген лейкоцитов, и CD15, общий антиген моноцитов. [7] Из-за споров и сложности окрашивания патологоанатомический диагноз часто требует также морфологического, цитохимического и электронного микроскопического анализа. [7]
Клеточные аномалии, обнаруженные в опухоли FDCS, использовались в диагностических целях. Характерно, что FDCS имеют микротубулоретикулярные структуры (MTRS) и повышенный уровень внутриклеточного кластерина . [12] [13] MTRS способствуют образованию микротрубочек во многих структурах, включая митотическое веретено, во время деления клеток. Это способствует многим признакам рака, включая пролиферативную передачу сигналов, активацию роста и репликативное бессмертие. [14] Кластерин представляет собой гетеродимерный белок, который способствует удалению клеточного мусора и участвует в апоптозе. Кластерин можно окрасить, чтобы отличить FDCS, и он участвует во многих важных признаках рака, включая устойчивость к гибели клеток и уклонение от супрессоров роста. [14]
На момент открытия фолликулярной дендритно-клеточной саркомы информации о влиянии на нее химиотерапии и лучевой терапии не существовало. Лучшее, что могли сделать врачи, — это попробовать существующие химиотерапевтические средства. При отсутствии доказательств клинической пользы химиотерапии многие из первых случаев лечились исключительно полной резекцией и/или лучевой терапией. Однако у 12 из 31 пациента, перенесших хирургическое вмешательство в качестве основного лечения, случился рецидив. [7] Из пациентов, перенесших операцию и лучевую терапию, у 2 из 8 случился рецидив. [7] Стало очевидно, что необходимы лучшие варианты лечения. Будучи настолько похожим на лимфомы, врачи начали использовать у пациентов с FDCS общий режим химиотерапии при лейкемии и неходжкинской лимфоме: CHOP . [ нужна цитата ]
Схема CHOP состоит из циклофосфамида , доксорубицина , онковина и преднизолона (CHOP). Все они используют разные пути, общие для раковых клеток. Циклофосфамид замедляет или останавливает рост клеток. Он нацелен на клетки, которые быстро делятся, включая раковые клетки, которые самодостаточны в отношении сигналов роста и нечувствительны к сигналам, препятствующим росту. Что еще более важно, биологическое действие циклофосфамида зависит от дозы. [15] В высоких дозах он очень цитотоксичен; его метаболит фосфоромид добавляет алкильную группу к положению N7 гуанина, что приводит к остановке роста и гибели клеток. Метаболит образуется только в клетках с низким уровнем цитоплазматической альдегиддегидрогеназы (АЛДГ), что приводит к относительно низкой химиотерапевтической токсичности в других нераковых клетках, таких как костный мозг. Он также является иммунодепрессантом и уменьшает воспалительную реакцию. В низких дозах он менее цитотоксичен, но проявляет некоторые антиангиогенные свойства. Механизм не до конца понятен; Считается, что он мешает факторам роста VEGF, вырабатываемым в микроокружении опухоли и вокруг него. [16]
Доксорубицин препятствует росту и репликации клеток путем интеркалирования в ДНК. Это мешает топоизомеразе II расслаблять цепи ДНК и ингибирует транскрипцию. Недавние исследования также показали, что доксорубицин может участвовать в пути PI3K/AKT/mTOR . [17] Важным признаком рака является то, что Akt является частью путей выживания клеток путем ингибирования апоптоза. Имеются также доказательства того, что Akt участвует в ангиогенезе и созревании сосудов. [18] Активация пути PI3K/AKT/mTOR опосредует выработку VEGF в клетках. [18] Таким образом, доксорубицин играет двойную роль в лечении рака: он подавляет выживаемость клеток (вызывает апоптоз) и уменьшает ангиогенез. [ нужна цитата ]
Онковин, более известный как винкристин, является ингибитором митоза. Он связывается с димерами тубулина, ингибируя сборку структур микротрубочек, таких как цитоскелет и митотическое веретено. Хотя этот препарат до сих пор не может строго воздействовать на раковые клетки, раковые клетки имеют более высокий средний оборот микротрубочек, что делает их более восприимчивыми к цитотоксичности онковина. Преднизолон, последний препарат в комбинированной терапии CHOP, представляет собой кортикостероид, действующий как иммунодепрессант. [ нужна цитата ]
Хотя некоторые результаты были получены у пациентов с FDCS, получавших CHOP, они были далеки от последовательных. Использование схемы химиотерапии, разработанной для лечения другого рака, — это архаичный способ лечения заболевания по принципу «угадай и проверь». В 2008 году был опубликован самый крупный обзор FDCS в виде ретроспективного анализа 98 пациентов, и авторы рекомендовали, чтобы хирургическое вмешательство без адъювантного лечения было стандартом лечения FDCS. [19] У пациентов, получавших только хирургическое вмешательство, частота рецидивов составляла 40%, а у пациентов, получавших адъювантную терапию после операции, частота рецидивов существенно не отличалась. [19] Лучевая и/или химиотерапия не оказали существенного влияния на улучшение безрецидивной выживаемости пациентов. Однако с развитием нашего понимания отличительных признаков рака разрабатываются новые подходы к специфическому нацеливанию и лечению FDCS. [ нужна цитата ]
Одним из таких достижений является доставка доксорубицина. Хотя доксорубицин является эффективным индуктором апоптоза, он быстро выводится из организма. При загрузке ПЭГ-липосомы доксорубицином время циркуляции и локализация в опухолях значительно увеличиваются. [3] Для раковых опухолей характерен обширный ангиогенез и неплотная сосудистая сеть, что приводит к естественному накоплению ПЭГ-липосом в опухоли. Это также позволяет пациентам получать все меньше и меньше доз препарата и испытывать меньше побочных эффектов.
Новые случаи заболевания также начинают лечить с помощью таксотера и гемцитабина . Таксотер аналогичен Онковину, используемому при CHOP; он необратимо связывает бета-тубулин, останавливая образование микротрубочек. Однако у Таксотера есть дополнительное преимущество; он также фосфорилирует bcl-2, чтобы остановить антиапоптотический путь. [20] Двойной эффект таксотера на интегральные пути развития рака делает его более мощным препаратом, чем Онковин. Гемцитабен является аналогом нуклеозида и при включении в ДНК во время репликации приводит к апоптозу; фтор на 2'-атоме углерода предотвращает присоединение других нуклеозидов. [21] Однако наиболее важной частью этой комбинированной терапии является синергизм между препаратами. Хотя исследователи не совсем уверены в механизме действия, есть свидетельства синергического эффекта таксотера и гемцитабина при их совместном использовании. [22] [23] Это позволяет снизить дозы каждого отдельного агента с усилением апоптотического ответа. [ нужна цитата ]
Все достижения в понимании и лечении FDCS связаны с достижениями в области других видов рака. Финансирование исследований найти трудно, и, поскольку рак настолько редкий, FDCS не получает денежного приоритета. CHOP, гемцитабин и таксотер изначально были разработаны для лечения других видов рака, но взаимные мутации позволяют использовать его при FDCS. Отличительные признаки рака помогли врачам осознать, что между, казалось бы, очень разными типами рака существуют биологические сходства, которые можно использовать для разработки новых, более эффективных планов лечения. [14]