stringtranslate.com

Фоллистатин

Фоллистатин , также известный как белок, связывающий активин , — это белок , который у людей кодируется геном FST . [ 5] [6] Фоллистатин — это аутокринный гликопротеин , который экспрессируется почти во всех тканях высших животных. [6]

Его основная функция — связывание и бионейтрализация членов суперсемейства TGF-β , с особым акцентом на активин , паракринный гормон.

Ранее этот же белок назывался ФСГ-супрессирующий белок ( ФСП ). Во время его первоначального выделения из фолликулярной жидкости было обнаружено, что он подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза .

Биохимия

Фоллистатин является частью оси ингибин-активин-фоллистатин.

Было сообщено о трех изоформах: FS-288, FS-300 и FS-315. Две из них, FS-288 и FS-315, созданы путем альтернативного сплайсинга первичного транскрипта мРНК. Считается, что FS-300 (свиной фоллистатин) является продуктом посттрансляционной модификации путем усечения С-концевого домена первичной аминокислотной цепи.

Хотя ФС распространен повсеместно, его самая высокая концентрация наблюдается в яичниках у женщин, а затем в коже.

Фоллистатин вырабатывается фолликулозвездчатыми (ФС) клетками передней доли гипофиза. ФС клетки устанавливают многочисленные контакты с классическими эндокринными клетками передней доли гипофиза, включая гонадотрофы.

Функция

В тканях активин играет важную роль в клеточной пролиферации , тем самым делая фоллистатин защитой от неконтролируемой клеточной пролиферации, а также позволяя ему функционировать как инструмент клеточной дифференциации . Эти роли жизненно важны для восстановления и восстановления тканей и могут объяснять высокое присутствие фоллистатина в коже.

В крови активин и фоллистатин участвуют в воспалительной реакции после повреждения тканей или патогенного вторжения. Источник фоллистатина в циркулирующей плазме крови еще не определен, но из-за его аутокринной природы предполагается, что источниками могут быть эндотелиальные клетки, выстилающие все кровеносные сосуды, или макрофаги и моноциты, циркулирующие в цельной крови.

Фоллистатин участвует в развитии эмбриона. Он оказывает ингибирующее действие на костные морфогенетические белки (BMP); BMP индуцируют превращение эктодермы в эпидермальную эктодерму. Ингибирование BMP позволяет нейроэктодерме возникнуть из эктодермы, процесс, который в конечном итоге формирует нервную пластинку. Другими ингибиторами, участвующими в этом процессе, являются ноггин и хордин .

Фоллистатин и BMP играют роль в фолликулогенезе в яичнике. Основная роль фоллистатина в эструсе/менструальном яичнике, по-видимому, заключается в прогрессировании фолликула от раннего антрального до антрального/доминантного. Он также участвует в продвижении клеточной дифференциации эстроген- продуцирующих гранулезных клеток (GC) доминантного фолликула в прогестерон -продуцирующие большие лютеиновые клетки (LLC) желтого тела .

Клиническое значение

Фоллистатин изучается на предмет его роли в регуляции роста мышц у мышей, как антагониста миостатина (также известного как GDF-8, члена суперсемейства TGF), который подавляет чрезмерный рост мышц. Ли и Макферрон продемонстрировали, что ингибирование GDF-8, либо путем генетического устранения ( нокаутированные мыши ), либо путем увеличения количества фоллистатина, приводит к увеличению мышечной массы. [7] [8] В 2009 году исследования с макаками показали, что регулирование фоллистатина с помощью генной терапии также приводит к росту мышц и увеличению силы. [9]

Повышенный уровень фоллистатина, приводящий к увеличению мышечной массы определенных основных мышечных групп, может увеличить продолжительность жизни в случаях спинальной мышечной атрофии (СМА) у животных моделей. [10]

Повышенные уровни циркулирующего фоллистатина также связаны с повышенным риском диабета 2 типа , ранней смерти, сердечной недостаточности, инсульта и хронической болезни почек. Было показано, что фоллистатин способствует резистентности к инсулину при развитии диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Генетическая регуляция секреции фоллистатина из печени осуществляется через регуляторный белок глюкокиназы (GCKR), выявленный в ходе крупных исследований GWAS. [11] [12]

Он также исследуется на предмет его участия в синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), отчасти для того, чтобы разрешить спор относительно его непосредственной роли в этом заболевании. [13]

Спорадический миозит с включениями, вариант воспалительной миопатии , включает мышечную слабость. В одном клиническом исследовании, rAAV1.CMV.huFS344, 6 × 1011 vg/kg, результаты теста на ходьбу значительно улучшились по сравнению с нелечеными контрольными группами, наряду с уменьшением фиброза и улучшением регенерации.

ACE-083, белок слияния на основе фоллистатина, исследовался для лечения очаговых или асимметричных миопатий. Внутримышечное введение ACE-083 увеличивало рост и производство силы в инъецированной мышце у мышей дикого типа и у мышей с моделями болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ) и мышечной дистрофии Дюшенна , без системных эффектов или эндокринных нарушений. [14]

FST, опосредованный AAV, снизил воспалительные адипокины и цитокины, вызванные ожирением, системно и в синовиальной жидкости . Мыши, получавшие терапию FST, были защищены от посттравматического остеоартрита и ремоделирования костей из-за травмы сустава. [15]

В другом исследовании на мышах у животных, которым была введена высокая доза, наблюдался значительный рост четырехглавой мышцы бедра.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134363 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021765 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ueno N, Ling N, Ying SY, Esch F, Shimasaki S, Guillemin R (декабрь 1987 г.). «Выделение и частичная характеристика фоллистатина: мономерного белка с одной цепью Mr 35 000, который ингибирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (23): 8282–8286. Bibcode : 1987PNAS...84.8282U. doi : 10.1073/pnas.84.23.8282 . PMC 299526. PMID  3120188 . 
  6. ^ ab Tortoriello DV, Sidis Y, Holtzman DA, Holmes WE, Schneyer AL (август 2001 г.). «Человеческий белок, связанный с фоллистатином: структурный гомолог фоллистатина с ядерной локализацией». Эндокринология . 142 (8): 3426–3434. doi : 10.1210/endo.142.8.8319 . PMID  11459787.
  7. ^ Lee SJ, McPherron AC (июль 2001 г.). «Регуляция активности миостатина и рост мышц». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (16): 9306–9311. Bibcode : 2001PNAS...98.9306L. doi : 10.1073/pnas.151270098 . PMC 55416. PMID  11459935 . 
  8. ^ "'Могучие мыши' стали еще сильнее" . Получено 2008-02-26 .
  9. ^ "Успешное наращивание мышечной массы обезьяны может помочь людям". NPR . 11 ноября 2009 г. Получено 12 ноября 2009 г.
  10. ^ Rose FF, Mattis VB, Rindt H, Lorson CL (март 2009 г.). «Доставка рекомбинантного фоллистатина снижает тяжесть заболевания в мышиной модели спинальной мышечной атрофии». Human Molecular Genetics . 18 (6): 997–1005. doi :10.1093/hmg/ddn426. PMC 2649020. PMID  19074460 . 
  11. ^ Wu C, Borné Y, Gao R, López Rodriguez M, Roell WC, Wilson JM и др. (ноябрь 2021 г.). «Повышенный уровень циркулирующего фоллистатина связан с повышенным риском диабета 2 типа». Nature Communications . 12 (1): 6486. Bibcode :2021NatCo..12.6486W. doi :10.1038/s41467-021-26536-w. PMC 8580990 . PMID  34759311. 
  12. ^ Pan J, Nilsson J, Engström G, De Marinis Y (2024). «Повышенный уровень циркулирующего фоллистатина связан с повышенным риском смертности и кардиометаболическими расстройствами». Nutr Metab Cardiovasc Dis . 34 (2): 418–425. doi : 10.1016/j.numecd.2023.09.012 . PMID  38000997.
  13. ^ Asteria C (октябрь 2000 г.). «Идентификация фоллистатина как возможного гена, обусловливающего признак синдрома поликистозных яичников». Европейский журнал эндокринологии . 143 (4): 467–9. doi : 10.1530/eje.0.1430467 . PMID  11022191.
  14. ^ Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, Li J, Widrick J, Mulivor AW и др. (август 2019 г.). «Лигандная ловушка на основе фоллистатина ACE-083 вызывает локализованную гипертрофию скелетных мышц с функциональным улучшением в моделях нервно-мышечных заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 11392. Bibcode :2019NatSR...911392P. doi :10.1038/s41598-019-47818-w. PMC 6684588 . PMID  31388039. 
  15. ^ Tang R, Harasymowicz NS, Wu CL, Collins KH, Choi YR, Oswald SJ и др. (май 2020 г.). «Генная терапия фоллистатином смягчает системное метаболическое воспаление и посттравматический артрит при ожирении, вызванном диетой с высоким содержанием жиров». Science Advances . 6 (19): eaaz7492. Bibcode :2020SciA....6.7492T. doi :10.1126/sciadv.aaz7492. PMC 7209997 . PMID  32426485. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки