stringtranslate.com

Чордин

Chordin (от греч. χορδή, струна, кетгут) — белок, играющий важную роль в дорсально-вентральном паттернировании во время раннего эмбрионального развития. У людей он кодируется геном CHRD . [1] [2]

История

Chordin был первоначально идентифицирован у африканской шпорцевой лягушки ( Xenopus laevis ) в лаборатории Эдварда М. Де Робертиса как ключевой белок развития , который дорсализует ранние эмбриональные ткани позвоночных . [3] Сначала была выдвинута гипотеза, что chordin играет роль в генах дорсального гомеобокса в организаторе Шпемана. Ген chordin был обнаружен посредством его активации после использования инъекций мРНК gsc ( goosecoid ) и Xnot [4] . Первооткрыватели chordin пришли к выводу, что он экспрессируется в областях эмбриона, где также экспрессируются gsc и Xnot, включая прехордальную пластинку , хорду и хордоневральный шарнир. Экспрессия гена в этих областях привела к названию chordin. Считалось, что первоначальные функции chordin включают в себя привлечение соседних клеток для помощи в формировании оси, а также посредничество клеточных взаимодействий для организации областей хвоста, головы и тела.

Структура белка

Chordin — это белок длиной 941 аминокислота, чья трехмерная структура, полученная с помощью просвечивающей электронной микроскопии, напоминает подкову. [5] [6] Характерной структурной особенностью хордина является наличие четырех цистеин -богатых повторов, которые имеют длину 58–75 остатков, каждый из которых содержит 10 цистеинов с характерными интервалами. Эти повторы гомологичны доменам в ряде белков внеклеточного матрикса , включая фактор фон Виллебранда . [7] Существует пять названных изоформ этого белка, которые производятся путем альтернативного сплайсинга . [8]

Структура гена

CHRD состоит из 23 экзонов, имеет длину 11,5 кб и локализуется в 3q27. [1] [9] Ген THPO ( тромбопоэтин ) расположен в том же космидном клоне вместе с геном эукариотического фактора инициации трансляции-4-гамма (EIF4G1). [2]

Функция

Chordin дорсализует развивающийся эмбрион , связывая вентрализующие белки TGFβ, такие как костные морфогенетические белки (BMP), через свои четыре богатые цитозином области. [7] [9] Chordin блокирует сигнализацию BMP, предотвращая взаимодействие BMP с рецепторами клеточной поверхности, что ингибирует образование эпидермиса и способствует образованию нервной ткани. [10] Chordin специфически ингибирует BMP-2, -4, -7. [6] Функция Chordin улучшается несколькими кофакторами , которые включают ген скрученной гаструляции (Tsg) и цинковую металлопротеазу. Tsg улучшает способность Chordin становиться антагонистом BMP. Функции цинковой металлопротеазы, расщепляя хордин, позволяют улучшить сигнализацию с BMP в комплексах, которые были неактивны. Это происходит за счет улучшения субстратной способности Chordin в реакциях расщепления и высвобождения BMP из продуктов хордина. [7]

Эксперименты с рыбками данио-рерио показали, что мутация гена хордина может привести к уменьшению количества нервной и дорсальной ткани. Было показано, что делеции целевых генов хордина, фоллистатина и ноггина у мышей также оказывают влияние на нейронную индукцию, в то время как делеция как хордина, так и ноггина показала более серьезные эффекты на нейронное развитие. Фенотип для этого типа делеции показал почти полную безголовость. [11] Это важно, потому что при дефиците только ноггина наблюдаются легкие дефекты, но голова все равно формируется. [12] Было показано, что ноггин имеет перекрытие в средней части гаструлы в своей экспрессии с хордином. [13] Дальнейшие эксперименты, проверяющие роль как ноггина, так и хордина, показали, что эти два белка необходимы для развития мезодермы и разработки переднего рисунка. Однако не было показано, что ноггин и хордин играют значительную роль в развитии передней висцеральной энтодермы . [13]

мРНК хордина у мышей экспрессируется на ранних стадиях развития передней первичной полоски. У куриного эмбриона она экспрессируется в передних клетках серпа Коллера , которые образуют передние клетки первичной полоски , ключевой структуры, через которую происходит гаструляция. [14] По мере того, как полоска развивается в узел и осевую мезодерму, мРНК хордина все еще экспрессируется. Это свидетельствует о паттернирующей роли хордина на ранних стадиях развития эмбриона. [13] Когда хордин был инактивирован, животные изначально могут выглядеть нормально развивающимися, но позже проблемы проявляются во внутреннем и внешнем ухе вместе с глоточными и сердечно-сосудистыми аномалиями. Эксперименты с эмбрионами Xenopus показали, что сверхэкспрессия BMP1 и TLL1 может использоваться для противодействия функциям дорсализации хордина. Это открытие предполагает, что основным антагонистом хордина является BMP1. [1]

У мышей хордин экспрессируется в узле, но не в передней висцеральной энтодерме. Было обнаружено, что он необходим для развития переднего мозга . [13] У развивающихся мышей, у которых наблюдается дефицит как хордина, так и ноггина , голова практически отсутствует. Хордин также участвует в гаструляции птиц и может также играть роль в органогенезе .

Ссылки

  1. ^ abc Scott IC, Blitz IL, Pappano WN, Imamura Y, Clark TG, Steiglitz BM и др. (сентябрь 1999 г.). «Млекопитающие BMP-1/Tolloid-related metalloproteinases, including novel family member infantian Tolloid-like 2, have different enzymatic activity and distributions of expression related to patterning and Skeletogenesis». Developmental Biology . 213 (2): 283–300. doi : 10.1006/dbio.1999.9383 . PMID  10479448.
  2. ^ ab Smith M, Herrell S, Lusher M, Lako L, Simpson C, Wiestner A и др. (1999). «Геномная организация гена хордина человека и скрининг мутаций генов-кандидатов синдрома Корнелии де Ланге». Генетика человека . 105 (1–2): 104–11. doi :10.1007/s004390051070. PMID  10480362.
  3. ^ Сасаи Ю., Лу Б., Штайнбайссер Х., Гейссерт Д., Гонт Л.К., Де Робертис Э.М. (декабрь 1994 г.). «Xenopus chordin: новый дорсализующий фактор, активируемый специфичными для организатора генами гомеобокса». Клетка . 79 (5): 779–90. дои : 10.1016/0092-8674(94)90068-X. ПМК 3082463 . ПМИД  8001117. 
  4. ^ "Not.S - белок Xnot - Xenopus laevis (африканская шпорцевая лягушка) - ген и белок not.S".
  5. ^ Larraín J, Bachiller D, Lu B, Agius E, Piccolo S, De Robertis EM (февраль 2000 г.). «BMP-связывающие модули в хордине: модель регуляции сигнализации во внеклеточном пространстве». Development . 127 (4): 821–30. doi :10.1242/dev.127.4.821. PMC 2280033 . PMID  10648240. 
  6. ^ ab Troilo H, Barrett AL, Wohl AP, Jowitt TA, Collins RF, Bayley CP и др. (октябрь 2015 г.). «Роль фрагментов хордина, образующихся при частичном расщеплении толлоида, в регуляции активности BMP». Biochemical Society Transactions . 43 (5): 795–800. doi :10.1042/BST20150071. PMC 4613500 . PMID  26517884. 
  7. ^ abc Grunz H (2013-03-09). Организатор позвоночных. Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-662-10416-3.
  8. ^ Millet C, Lemaire P, Orsetti B, Guglielmi P, François V (август 2001 г.). «Ген хордина человека кодирует несколько дифференциально экспрессируемых сплайсированных вариантов с различными противодействующими BMP активностями». Механизмы развития . 106 (1–2): 85–96. doi : 10.1016/S0925-4773(01)00423-3 . PMID  11472837. S2CID  16208655.
  9. ^ ab Pappano WN, Scott IC, Clark TG, Eddy RL, Shows TB, Greenspan DS (сентябрь 1998 г.). «Кодирующая последовательность и паттерны экспрессии хордина мыши и картирование родственных генов chrd мыши и CHRD человека». Genomics . 52 (2): 236–9. doi :10.1006/geno.1998.5474. PMID  9782094.
  10. ^ Plouhinec JL, Zakin L, Moriyama Y, De Robertis EM (декабрь 2013 г.). «Хордин формирует самоорганизующийся градиент морфогена во внеклеточном пространстве между эктодермой и мезодермой в эмбрионе Xenopus». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (51): 20372–9. Bibcode : 2013PNAS..11020372P. doi : 10.1073/pnas.1319745110 . PMC 3870759. PMID  24284174 . 
  11. ^ Sanes DH, Reh TA, Harris WA (2005-11-02). Развитие нервной системы. Elsevier. ISBN 978-0-08-047249-2.
  12. ^ Harris WA, Sanes DH, Reh TA (2011). Развитие нервной системы (третье изд.). Boston: Academic Press. стр. 15. ISBN 978-0-12-374539-2.
  13. ^ abcd Bachiller D, Klingensmith J, Kemp C, Belo JA, Anderson RM, May SR и др. (февраль 2000 г.). «Организующие факторы Chordin и Noggin необходимы для развития переднего мозга у мышей». Nature . 403 (6770): 658–61. Bibcode :2000Natur.403..658B. doi :10.1038/35001072. PMID  10688202. S2CID  11212713.
  14. ^ Vasiev B, Balter A, Chaplain M, Glazier JA, Weijer CJ (май 2010 г.). "Моделирование гаструляции в курином эмбрионе: формирование первичной полоски". PLOS ONE . ​​5 (5): e10571. Bibcode :2010PLoSO...510571V. doi : 10.1371/journal.pone.0010571 . PMC 2868022 . PMID  20485500.