Chordin (от греч. χορδή, струна, кетгут) — белок, играющий важную роль в дорсально-вентральном паттернировании во время раннего эмбрионального развития. У людей он кодируется геном CHRD . [1] [2]
Chordin был первоначально идентифицирован у африканской шпорцевой лягушки ( Xenopus laevis ) в лаборатории Эдварда М. Де Робертиса как ключевой белок развития , который дорсализует ранние эмбриональные ткани позвоночных . [3] Сначала была выдвинута гипотеза, что chordin играет роль в генах дорсального гомеобокса в организаторе Шпемана. Ген chordin был обнаружен посредством его активации после использования инъекций мРНК gsc ( goosecoid ) и Xnot [4] . Первооткрыватели chordin пришли к выводу, что он экспрессируется в областях эмбриона, где также экспрессируются gsc и Xnot, включая прехордальную пластинку , хорду и хордоневральный шарнир. Экспрессия гена в этих областях привела к названию chordin. Считалось, что первоначальные функции chordin включают в себя привлечение соседних клеток для помощи в формировании оси, а также посредничество клеточных взаимодействий для организации областей хвоста, головы и тела.
Chordin — это белок длиной 941 аминокислота, чья трехмерная структура, полученная с помощью просвечивающей электронной микроскопии, напоминает подкову. [5] [6] Характерной структурной особенностью хордина является наличие четырех цистеин -богатых повторов, которые имеют длину 58–75 остатков, каждый из которых содержит 10 цистеинов с характерными интервалами. Эти повторы гомологичны доменам в ряде белков внеклеточного матрикса , включая фактор фон Виллебранда . [7] Существует пять названных изоформ этого белка, которые производятся путем альтернативного сплайсинга . [8]
CHRD состоит из 23 экзонов, имеет длину 11,5 кб и локализуется в 3q27. [1] [9] Ген THPO ( тромбопоэтин ) расположен в том же космидном клоне вместе с геном эукариотического фактора инициации трансляции-4-гамма (EIF4G1). [2]
Chordin дорсализует развивающийся эмбрион , связывая вентрализующие белки TGFβ, такие как костные морфогенетические белки (BMP), через свои четыре богатые цитозином области. [7] [9] Chordin блокирует сигнализацию BMP, предотвращая взаимодействие BMP с рецепторами клеточной поверхности, что ингибирует образование эпидермиса и способствует образованию нервной ткани. [10] Chordin специфически ингибирует BMP-2, -4, -7. [6] Функция Chordin улучшается несколькими кофакторами , которые включают ген скрученной гаструляции (Tsg) и цинковую металлопротеазу. Tsg улучшает способность Chordin становиться антагонистом BMP. Функции цинковой металлопротеазы, расщепляя хордин, позволяют улучшить сигнализацию с BMP в комплексах, которые были неактивны. Это происходит за счет улучшения субстратной способности Chordin в реакциях расщепления и высвобождения BMP из продуктов хордина. [7]
Эксперименты с рыбками данио-рерио показали, что мутация гена хордина может привести к уменьшению количества нервной и дорсальной ткани. Было показано, что делеции целевых генов хордина, фоллистатина и ноггина у мышей также оказывают влияние на нейронную индукцию, в то время как делеция как хордина, так и ноггина показала более серьезные эффекты на нейронное развитие. Фенотип для этого типа делеции показал почти полную безголовость. [11] Это важно, потому что при дефиците только ноггина наблюдаются легкие дефекты, но голова все равно формируется. [12] Было показано, что ноггин имеет перекрытие в средней части гаструлы в своей экспрессии с хордином. [13] Дальнейшие эксперименты, проверяющие роль как ноггина, так и хордина, показали, что эти два белка необходимы для развития мезодермы и разработки переднего рисунка. Однако не было показано, что ноггин и хордин играют значительную роль в развитии передней висцеральной энтодермы . [13]
мРНК хордина у мышей экспрессируется на ранних стадиях развития передней первичной полоски. У куриного эмбриона она экспрессируется в передних клетках серпа Коллера , которые образуют передние клетки первичной полоски , ключевой структуры, через которую происходит гаструляция. [14] По мере того, как полоска развивается в узел и осевую мезодерму, мРНК хордина все еще экспрессируется. Это свидетельствует о паттернирующей роли хордина на ранних стадиях развития эмбриона. [13] Когда хордин был инактивирован, животные изначально могут выглядеть нормально развивающимися, но позже проблемы проявляются во внутреннем и внешнем ухе вместе с глоточными и сердечно-сосудистыми аномалиями. Эксперименты с эмбрионами Xenopus показали, что сверхэкспрессия BMP1 и TLL1 может использоваться для противодействия функциям дорсализации хордина. Это открытие предполагает, что основным антагонистом хордина является BMP1. [1]
У мышей хордин экспрессируется в узле, но не в передней висцеральной энтодерме. Было обнаружено, что он необходим для развития переднего мозга . [13] У развивающихся мышей, у которых наблюдается дефицит как хордина, так и ноггина , голова практически отсутствует. Хордин также участвует в гаструляции птиц и может также играть роль в органогенезе .