stringtranslate.com

Темозоломид

Темозоломид , продаваемый под торговой маркой Темодар , среди прочих, является противораковым препаратом, используемым для лечения опухолей головного мозга, таких как глиобластома и анапластическая астроцитома . [4] [5] Его принимают внутрь или вводят внутривенно. [4] [5]

Наиболее распространенными побочными эффектами темозоломида являются тошнота , рвота , запор , потеря аппетита , алопеция (выпадение волос), головная боль , усталость , судороги (припадки), сыпь , нейтропения или лимфопения (низкий уровень лейкоцитов) и тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов). [5] У людей, получающих раствор для инфузии, также могут возникнуть реакции в месте инъекции, такие как боль, раздражение, зуд, тепло, отек и покраснение, а также синяки. [5]

Темозоломид — алкилирующий агент , используемый для лечения серьезных видов рака мозга; чаще всего в качестве терапии второй линии при астроцитоме и в качестве терапии первой линии при глиобластоме. [4] [6] [7] Олапариб в сочетании с темозоломидом продемонстрировал значительную клиническую активность при рецидивирующем мелкоклеточном раке легких . [8] Он доступен в качестве дженерика .

Медицинское применение

В Соединенных Штатах темозоломид показан для лечения взрослых с недавно диагностированной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапии; [4] [9] или взрослых с недавно диагностированной или рефрактерной анапластической астроцитомой. [4] [9]

В Европейском союзе темозоломид показан взрослым с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапии; [5] [6] или детям в возрасте от трех лет, подросткам и взрослым со злокачественной глиомой, такой как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование после стандартной терапии. [5] [6]

Темозоломид также используется для лечения агрессивных опухолей гипофиза и рака гипофиза. [10]

Противопоказания

Темозоломид противопоказан людям с повышенной чувствительностью к нему или к аналогичному препарату дакарбазину . [11]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), рвоту, запор, потерю аппетита, алопецию (выпадение волос), головную боль, утомляемость (усталость), судороги (припадки), сыпь, нейтропению или лимфопению (низкий уровень лейкоцитов в крови) и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). [5] У людей, получающих раствор для инфузии, также могут возникнуть реакции в месте инъекции, такие как боль, раздражение, зуд, тепло, отек и покраснение, а также синяки. [5]

Взаимодействия

Сочетание темозоломида с другими миелодепрессантами может увеличить риск миелосупрессии. [11]

Фармакология

Механизм действия

Терапевтическая польза темозоломида зависит от его способности алкилировать / метилировать ДНК, что чаще всего происходит в положениях N-7 или O-6 остатков гуанина . [12] [ необходима медицинская цитата ] Это метилирование повреждает ДНК и вызывает гибель опухолевых клеток. [13] [ необходима медицинская цитата ] Однако некоторые опухолевые клетки способны восстанавливать этот тип повреждения ДНК и, следовательно, снижать терапевтическую эффективность темозоломида, экспрессируя белок O 6 -алкилгуанин ДНК алкилтрансферазу (AGT), кодируемый у людей геном O -6-метилгуанин-ДНК метилтрансферазы ( MGMT ). [14] В некоторых опухолях эпигенетическое подавление гена MGMT предотвращает синтез этого фермента, и, как следствие, такие опухоли более чувствительны к уничтожению темозоломидом. [15] Напротив, наличие белка AGT в опухолях головного мозга предсказывает плохой ответ на темозоломид, и эти пациенты получают мало пользы от химиотерапии темозоломидом. [16]

Фармакокинетика

Темозоломид быстро и почти полностью всасывается из кишечника и легко проникает через гематоэнцефалический барьер ; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 30% от концентрации в плазме крови . [ необходима медицинская ссылка ] Прием с пищей снижает максимальную концентрацию в плазме на 33%, а площадь под кривой на 9%. [ необходима медицинская ссылка ] Только 15% (10–20%) вещества связываются с белками плазмы крови. [ необходима медицинская ссылка ] Темозоломид является пролекарством ; он спонтанно гидролизуется при физиологическом pH до 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (MTIC), который далее расщепляется на монометилгидразин , вероятно, активный метилирующий агент, и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC). [ необходима медицинская ссылка ] Другие метаболиты включают кислоту темозоломида и неидентифицированные гидрофильные вещества. [11]

Период полувыведения из плазмы составляет 1,8 часа. [ необходима медицинская ссылка ] Вещество и его метаболиты в основном выводятся с мочой. [11]

Химические свойства

Темозоломид — производное имидазотетразина. [17] Он слабо растворим в воде и водных кислотах, [18] и разлагается при температуре 212 °C (414 °F). [19] Недавно было обнаружено, что темозоломид является взрывчатым веществом, предварительно отнесенным к классу 1 по классификации ООН . [20] [21]

Также сообщалось, что темозоломид является сравнительно безопасным и стабильным источником диазометана in situ в органическом синтезе. [ необходима ссылка ] В частности, было продемонстрировано его использование в качестве метилирующего и циклопропанирующего реагента. [22]

История

Агент был обнаружен в Университете Астона в Бирмингеме, Англия . Его доклиническая активность была зарегистрирована в 1987 году. [17] [23] [24]

Препарат был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в январе 1999 года [5] , а в Соединенных Штатах — в августе 1999 года [25]. Внутривенная форма была одобрена в Соединенных Штатах в феврале 2009 года [26].

Исследовать

Лабораторные исследования и клинические испытания начали изучать возможность повышения противораковой активности темозоломида путем его комбинирования с другими фармакологическими средствами. Например, клинические испытания показали, что добавление хлорохина может быть полезным для лечения пациентов с глиомой . [27] Лабораторные исследования показали, что темозоломид более эффективно уничтожал клетки опухоли мозга при добавлении галлата эпигаллокатехина ( EGCG ), компонента зеленого чая ; однако эффективность этого эффекта еще не была подтверждена у пациентов с опухолями мозга . [28] В 2010 году были опубликованы доклинические исследования по изучению использования нового соединения, усиливающего диффузию кислорода, транс-натрий-кроцетината (TSC) в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией [29] , а клиническое испытание проводилось по состоянию на август 2015 года . [30]

В то время как вышеупомянутые подходы исследовали, может ли комбинация темозоломида с другими агентами улучшить терапевтический результат, также начались усилия по изучению того, может ли изменение самой молекулы темозоломида увеличить ее активность. Один из таких подходов заключался в постоянном слиянии периллилового спирта , природного соединения с продемонстрированной терапевтической активностью у пациентов с раком мозга, [31] с молекулой темозоломида. Полученное новое соединение, названное NEO212 или TMZ-POH, показало противораковую активность, которая была значительно выше, чем у любой из двух его родительских молекул, темозоломида и периллилового спирта. Хотя по состоянию на 2016 год NEO212 не был испытан на людях, он показал превосходную терапевтическую активность в отношении рака на животных моделях глиомы , [32] меланомы , [33] и метастазов в мозг трижды негативного рака молочной железы . [ 34]

Поскольку опухолевые клетки, экспрессирующие ген O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), более устойчивы к воздействию темозоломида, исследователи исследовали, может ли включение O 6 -бензилгуанина ( O 6 -BG), ингибитора AGT, преодолеть эту устойчивость и улучшить терапевтическую эффективность препарата. В лабораторных условиях эта комбинация действительно показала повышенную активность темозоломида в культуре опухолевых клеток in vitro и в моделях животных in vivo . [35] Однако недавно [ временные рамки? ] завершенное клиническое исследование фазы II с участием пациентов с опухолями мозга дало неоднозначные результаты; хотя наблюдалось некоторое улучшение терапевтической активности при назначении O 6 -BG и темозоломида пациентам с анапластической глиомой, устойчивой к темозоломиду, по-видимому, не наблюдалось значительного восстановления чувствительности к темозоломиду у пациентов с мультиформной глиобластомой , устойчивой к темозоломиду . [36]

Некоторые усилия направлены на разработку гемопоэтических стволовых клеток, экспрессирующих ген MGMT, перед их трансплантацией пациентам с опухолями мозга. Это позволило бы пациентам получать более сильные дозы темозоломида, поскольку гемопоэтические клетки пациента были бы устойчивы к препарату. [37]

Высокие дозы темозоломида при глиомах высокой степени злокачественности имеют низкую токсичность, но результаты сопоставимы со стандартными дозами. [38]

В настоящее время описаны два механизма устойчивости к эффектам темозоломида: 1) внутренняя устойчивость, обусловленная дефицитом MGMT (MGMTd), и 2) внутренняя или приобретенная устойчивость из-за дефицита MMR (MMRd). Фермент MGMT является первой линией восстановления несовпадающих оснований, созданных темозоломидом. Клетки обычно обладают MGMT-эффектом (MGMTp), поскольку у них есть неметилированный промотор MGMT, позволяющий гену нормально экспрессироваться. В этом состоянии вызванное темозоломидом повреждение ДНК может быть эффективно восстановлено в опухолевых клетках (и нормальных клетках) активным ферментом MGMT. Клетки могут расти и проходить через клеточный цикл нормально без остановки или гибели. Однако некоторые опухолевые клетки имеют дефицит MGMT (MGMTd). Чаще всего это происходит из-за аномального метилирования промотора гена MGMT и подавления экспрессии гена. Также было описано, что MGMTd возникает из-за перестройки промотора. В клетках с MGMTd повреждение ДНК темозоломидом активирует следующую стадию восстановления в клетках с эффективным комплексом ферментов репарации несоответствий (MMRp). В MMRp комплекс белков MMR идентифицирует повреждение и заставляет клетки останавливаться и подвергаться смерти, что подавляет рост опухоли. Однако, если клетки имеют комбинированный дефицит MGMTd и MMR (MGMTd + MMRd), то клетки сохраняют индуцированные мутации и продолжают цикл и устойчивы к воздействию темозоломида. [ необходима медицинская цитата ]

В глиомах и других видах рака MMRd теперь, как сообщается, происходит как первичный MMRd (внутренний или зародышевый Lynch bMMRd) или как вторичный MMRd (приобретенный - не присутствует в исходной нелеченой опухоли). Последнее происходит после эффективного лечения и циторедукции опухолей темозоломидом и последующего отбора или индукции мутантных белков MSH6, MSH2, MLH1 или PMS2 и клеток, которые являются MMRd и темозоломидом устойчивыми. Последнее описывается как приобретенный путь резистентности с мутациями горячих точек у пациентов с глиомой (MSH6 p.T1219I). [39]

Ссылки

  1. ^ "Темозоломид". Drugs.com . 4 мая 2020 г. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. Получено 7 мая 2020 г.
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Temodal Capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 24 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 20 сентября 2020 г. Получено 7 мая 2020 г.
  4. ^ abcdef "Temodar- temozolomide capsule Temodar- temozolomide injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed . 31 января 2020 г. Архивировано из оригинала 8 апреля 2021 г. Получено 7 мая 2020 г.
  5. ^ abcdefghij "Temodal EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 22 октября 2020 г. Получено 7 мая 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  6. ^ abc "Руководство по применению темозоломида для лечения рецидивирующей злокачественной глиомы (рака мозга)" (PDF) . 3 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 11 июля 2021 г. Получено 7 мая 2020 г. .
  7. ^ Sasmita AO, Wong YP, Ling AP (февраль 2018 г.). «Биомаркеры и терапевтические достижения при мультиформной глиобластоме». Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology . 14 (1): 40–51. doi : 10.1111/ajco.12756 . PMID  28840962.
  8. ^ Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, Hung YP, Heist RS, Marcoux JP и др. (октябрь 2019 г.). «Комбинация олапариба и темозоломида при рецидивирующем мелкоклеточном раке легких». Cancer Discovery . 9 (10): 1372–1387. doi : 10.1158/ 2159-8290.CD -19-0582 . PMC 7319046. PMID  31416802. 
  9. ^ ab "FDA одобряет новые и обновленные показания для темозоломида в рамках проекта". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 14 сентября 2023 г. Архивировано из оригинала 15 сентября 2023 г. Получено 14 сентября 2023 г.
  10. ^ Raverot G, Burman P, McCormack A, Heaney A, Petersenn S, Popovic V и др. (январь 2018 г.). «Руководство Европейского общества эндокринологии по клинической практике лечения агрессивных опухолей и карцином гипофиза». Европейский журнал эндокринологии . 178 (1): G1–G24. doi : 10.1530/EJE-17-0796 . PMID  29046323.
  11. ^ abcd Austria-Codex (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. 2018. Темодал 5 мг-Харткапсельн.
  12. ^ Fu D, Calvo JA, Samson LD (январь 2012 г.). «Балансировка восстановления и толерантности к повреждениям ДНК, вызванным алкилирующими агентами». Nature Reviews. Cancer . 12 (2): 104–120. doi :10.1038/nrc3185. PMC 3586545. PMID 22237395  . 
  13. ^ Li Z, Pearlman AH, Hsieh P (февраль 2016 г.). «Репарация несоответствий ДНК и реакция на повреждение ДНК». DNA Repair . 38 : 94–101. doi : 10.1016/j.dnarep.2015.11.019. PMC 4740233. PMID 26704428  . 
  14. ^ Jacinto FV, Esteller M (август 2007 г.). «Гиперметилирование MGMT: прогностический враг, предсказательный друг». DNA Repair . 6 (8): 1155–1160. doi :10.1016/j.dnarep.2007.03.013. PMID  17482895.
  15. ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M и др. (март 2005 г.). «Подавление гена MGMT и польза от темозоломида при глиобластоме». The New England Journal of Medicine . 352 (10): 997–1003. doi : 10.1056/NEJMoa043331 . PMID  15758010. Архивировано из оригинала 26 апреля 2019 г. Получено 9 апреля 2022 г.
  16. ^ Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC и др. (май 2009 г.). «Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с лучевой терапией в отдельности на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании фазы III: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». The Lancet. Oncology . 10 (5): 459–466. doi :10.1016/S1470-2045(09)70025-7. PMID  19269895. S2CID  25150249.
  17. ^ abc Sansom C (июль 2009 г.). «Темозоломид – рождение блокбастера» (PDF) . Chemistry World : 48–51. Архивировано (PDF) из оригинала 22 октября 2020 г. . Получено 28 июня 2015 г. .
  18. ^ "Temodal: EPAR – Scientific Discussion" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 13 декабря 2005 г. Архивировано (PDF) из оригинала 29 августа 2021 г. . Получено 25 апреля 2019 г. .
  19. ^ Диннендал, В., Фрике, У, ред. (2016). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 9 (29 изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  20. ^ Sperry JB, Stone S, Azuma M, Barrett C (2021). «Важность данных о термической стабильности для предотвращения опасных реагентов: исследование случая темозоломида». Organic Process Research & Development . 25 (7): 1690–1700. doi :10.1021/acs.oprd.1c00206. S2CID  237644612.
  21. ^ Lowe D (12 июля 2021 г.). «Темозоломид взрывоопасен». Science (блог). Архивировано из оригинала 4 июня 2022 г. . Получено 30 июня 2022 г. .
  22. ^ Svec RL, Hergenrother PJ (январь 2020 г.). «Имидазотетразины как взвешенные суррогаты диазометана для этерификаций и циклопропанаций». Angewandte Chemie . 59 (5): 1857–1862. doi :10.1002/anie.201911896. PMC 6982548. PMID  31793158 . 
  23. ^ "Малкольм Стивен – интервью". Страница Cancer Research UK impact & achievement . 22 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 14 марта 2012 г.
  24. ^ Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (январь 1997 г.). «Темозоломид: обзор его открытия, химических свойств, доклинической разработки и клинических испытаний». Cancer Treatment Reviews . 23 (1): 35–61. doi :10.1016/S0305-7372(97)90019-0. PMID  9189180.
  25. ^ "Пакет одобрения препарата: Темодар (Темозоломид) NDA# 021029". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 марта 2001 г. Архивировано из оригинала 31 марта 2021 г. Получено 7 мая 2020 г.
  26. ^ "Пакет одобрения препарата: Темодар NDA #022277". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 24 ноября 2009 г. Архивировано из оригинала 28 марта 2021 г. Получено 7 мая 2020 г.
  27. ^ Gilbert MR (март 2006 г.). «Новые методы лечения злокачественных глиом: требуется тщательная оценка и осторожный оптимизм». Annals of Internal Medicine . 144 (5): 371–373. doi :10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00015. PMID  16520480. S2CID  21181702.
  28. ^ Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS (октябрь 2007 г.). «Регулятор ответа на развернутый белок GRP78/BiP как новая цель для повышения хемочувствительности злокачественных глиом». Cancer Research . 67 (20): 9809–9816. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-0625. PMID  17942911.
  29. ^ Sheehan J, Cifarelli CP, Dassoulas K, Olson C, Rainey J, Han S (август 2010 г.). «Транс-кроцетинат натрия повышает выживаемость и реакцию глиомы на магнитно-резонансную томографию при облучении и темозоломиде». Журнал нейрохирургии . 113 (2): 234–239. doi : 10.3171/2009.11.JNS091314 . PMID  20001586.
  30. ^ «Исследование безопасности и эффективности транс-натриевого кроцетината (TSC) с сопутствующей лучевой терапией и темозоломидом при недавно диагностированной глиобластоме (GBM)». ClinicalTrials.gov . Ноябрь 2011 г. Архивировано из оригинала 21 октября 2014 г. Получено 1 февраля 2016 г.
  31. ^ Da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, Fischer JD, Meirelles OC, Landeiro JA и др. (декабрь 2013 г.). «Долгосрочные результаты лечения пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой с помощью ингаляции периллилового спирта». Anticancer Research . 33 (12): 5625–5631. PMID  24324108.
  32. ^ Cho HY, Wang W, Jhaveri N, Lee DJ, Sharma N, Dubeau L и др. (август 2014 г.). «NEO212, темозоломид, конъюгированный с периллиловым спиртом, является новым препаратом для эффективного лечения широкого спектра глиом, устойчивых к темозоломиду». Molecular Cancer Therapeutics . 13 (8): 2004–2017. doi : 10.1158/1535-7163.mct-13-0964 . PMID  24994771.
  33. ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R и др. (март 2015 г.). «Новый аналог темозоломида, NEO212, с повышенной активностью против MGMT-положительной меланомы in vitro и in vivo». Cancer Letters . 358 (2): 144–151. doi :10.1016/j.canlet.2014.12.021. PMID  25524552.
  34. ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM и др. (май 2014 г.). «Новый конъюгат темозоломида и периллилового спирта проявляет превосходную активность против клеток рака груди in vitro и внутричерепного роста тройной негативной опухоли in vivo». Molecular Cancer Therapeutics . 13 (5): 1181–1193. doi : 10.1158/1535-7163.mct-13-0882 . PMID  24623736.
  35. ^ Ueno T, Ko SH, Grubbs E, Yoshimoto Y, Augustine C, Abdel-Wahab Z и др. (март 2006 г.). «Модуляция резистентности к химиотерапии при региональной терапии: новый терапевтический подход к запущенной меланоме конечностей с использованием внутриартериального темозоломида в сочетании с системным O6-бензилгуанином». Molecular Cancer Therapeutics . 5 (3): 732–738. doi :10.1158/1535-7163.MCT-05-0098. PMID  16546988. S2CID  14455128.
  36. ^ Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Rich JN и др. (март 2009 г.). «Испытание фазы II темозоломида плюс o6-бензилгуанина у взрослых с рецидивирующей злокачественной глиомой, устойчивой к темозоломиду». Журнал клинической онкологии . 27 (8): 1262–1267. doi :10.1200/JCO.2008.18.8417. PMC 2667825. PMID  19204199 . 
  37. ^ "Investigative Engineered Bone Marrow Cell Therapy". Центр исследований рака им. Фреда Хатчинсона. 23 мая 2011 г. Архивировано из оригинала 29 ноября 2020 г. Получено 27 июня 2018 г.
  38. ^ Dall'oglio S, D'Amico A, Pioli F, Gabbani M, Pasini F, Passarin MG и др. (декабрь 2008 г.). «Интенсивность дозы темозоломида после одновременной химиолучевой терапии оперированных глиом высокой степени злокачественности». Журнал нейроонкологии . 90 (3): 315–319. doi :10.1007/s11060-008-9663-9. PMID  18688571. S2CID  21517366.
  39. ^ Touat M, Li YY, Boynton AN, Spurr LF, Iorgulescu JB, Bohrson CL и др. (апрель 2020 г.). «Механизмы и терапевтические последствия гипермутации при глиомах». Nature . 580 (7804): 517–523. Bibcode :2020Natur.580..517T. doi :10.1038/s41586-020-2209-9. PMC 8235024 . PMID  32322066. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки