stringtranslate.com

Хинидин

Хинидин — антиаритмическое средство класса IA, используемое для лечения нарушений сердечного ритма. [1] Это диастереомер противомалярийного средства хинина , [2] первоначально полученного из коры хинного дерева. Препарат вызывает увеличение продолжительности потенциала действия , а также удлинение интервала QT . С 2019 года его формула для внутривенного введения больше не производится для использования в Соединенных Штатах. [3]

Медицинское применение

Хинидин иногда используется как антиаритмическое средство I класса для предотвращения желудочковых аритмий , особенно при синдроме Бругада , хотя его безопасность при этом показании не определена. [1] [4]

Он снижает частоту рецидивов мерцательной аритмии после того, как пациенты переносят кардиоверсию , но обладает проаритмическим эффектом, и испытания показывают, что он может привести к общему повышению смертности у этих пациентов. [5]

Хинидин также используется для лечения синдрома короткого интервала QT . [6]

Компания Eli Lilly прекратила производство парентерального хинидина глюконата в США, и его будущая доступность во многих странах остается неопределенной. [7]

Другие применения

Существует одно исследование, поддерживающее использование новой комбинации декстрометорфана и низкой дозы хинидина для облегчения симптомов легкого смеха и плача ( псевдобульбарный аффект ); это тип довольно тяжелого неконтролируемого поведения, которое может присутствовать при различных неврологических патологиях, таких как боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз . Доза хинидина (10 мг два раза в день) составляет около 1/40 относительно низкой антиаритмической дозы (400 мг, два или три раза в день, например; антиаритмические дозы иногда могут превышать 1500 мг/день). Авторы не наблюдали значительных рисков безопасности при использовании низкой дозы хинидина, но призвали к осторожности и также указали, что хинидин взаимодействует с большим количеством других лекарств опасным или непредсказуемым образом. Был опубликован метаанализ, ссылающийся только на это одно исследование. [8] [9]

Хотя внутривенный хинидин иногда используется для лечения малярии , вызванной Plasmodium falciparum , будущая доступность этого препарата неопределенна. [10]

Побочные эффекты

Хинидин является ингибитором фермента цитохрома P450 2D6 и может привести к повышению уровня лидокаина , бета-блокаторов , опиоидов и некоторых антидепрессантов в крови . Хинидин также ингибирует транспортный белок P-гликопротеин и поэтому может вызывать побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как угнетение дыхания, у некоторых периферически действующих препаратов, таких как лоперамид , если эти два препарата назначаются одновременно. [11]

Хинидин может вызывать тромбоцитопению, гранулематозный гепатит, миастению и torsades de pointes (опасный сердечный ритм) [12] и был в значительной степени выведен из употребления в пользу других антиаритмических средств. Torsades могут возникнуть после первой дозы. Тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов) , вызванная хинидином, опосредуется иммунной системой и может привести к тромбоцитарной пурпуре .

Интоксикация хинидином может привести к возникновению комплекса симптомов, известных под общим названием «цинхонизм» , при этом тиннитус (звон в ушах) является одним из наиболее характерных и распространенных симптомов этого синдрома интоксикации.

Фармакология

Фармакодинамика

Хинидин действует как блокатор потенциалзависимых натриевых каналов . [13] [14] Ингибирование канала Na v 1.5 особенно вовлечено в его антиаритмические эффекты как антиаритмического средства класса I. [15] Хинидин также блокирует некоторые потенциалзависимые калиевые каналы (например, K v 1.4 , K v 4.2 , hERG и другие), [16] [17] действует как антимускариновый и альфа-1-блокатор , [18] и является противомалярийным средством . [15] Говорят, что он является селективным антагонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M 3 . [19]

Механизм действия

Как и все другие антиаритмические средства класса I , хинидин в первую очередь действует, блокируя быстрый входящий натриевый ток (I Na ). Действие хинидина на I Na известно как «зависимый от использования блок». Это означает, что при более высокой частоте сердечных сокращений блок увеличивается, а при более низкой частоте сердечных сокращений блок уменьшается. Эффект блокирования быстрого входящего натриевого тока приводит к уменьшению фазы 0 деполяризации сердечного потенциала действия (снижению V max ).

Кажется, он все еще эффективен как противомалярийное средство для внутривенного введения против Plasmodium falciparum. Этот электролитно-зависимый агент также увеличивает потенциалы действия и удлиняет интервал QT. Хинидин также блокирует медленно инактивирующий, чувствительный к тетродотоксину Na- ток, медленный входящий кальциевый ток (I Ca ), быстрый (I Kr ) и медленный (I Ks ) компоненты задержанного калиевого выпрямительного тока , входящий калиевый выпрямительный ток (I KI ), АТФ-чувствительный калиевый канал (I K ATP ) и I to .

В микромолярных концентрациях хинидин ингибирует Na + /K + -АТФазу, связываясь с теми же рецепторами, что и гликозиды наперстянки, такие как уабаин .

Действие хинидина на ионные каналы заключается в удлинении потенциала действия сердца, тем самым удлиняя интервал QT на поверхностной ЭКГ.

Другие эффекты ЭКГ включают широкую зазубренную волну P, широкий комплекс QRS, депрессию сегмента ST и волны U. Это результаты как замедленной деполяризации, так и реполяризации.

Фармакокинетика

Устранение

Период полувыведения перорального хинидина составляет от 6 до 8 часов, и он выводится системой цитохрома P450 в печени. Около 20% выводится в неизмененном виде через почки.

История

Эффекты коры хинного дерева (ботанического источника, из которого извлекают хинидин) были прокомментированы задолго до того, как возникло понимание физиологии сердца. Жан-Батист де Сенак в своей работе 1749 года об анатомии, функции и заболеваниях сердца сказал следующее:

«Долгие и неудержимые сердцебиения уступили место этому жаропонижающему средству ». [20]

«Из всех желудочных средств, действие которых, как мне показалось, наиболее постоянно и во многих случаях наиболее быстро, — это хинкина [перуанская кора], смешанная с небольшим количеством ревеня». [21]

Сенак впоследствии стал врачом Людовика XV Французского, государственным советником и суперинтендантом минеральных вод и лекарственных средств во Франции. В результате его влияния на протяжении всего XIX века хинин использовался для усиления дигиталисной терапии. Его называли das Opium des Herzens (опиум сердца).

Однако применение хинидина для лечения аритмии по-настоящему вошло в привычку только потому, что врач выслушал проницательное наблюдение одного из своих пациентов. В 1912 году Карел Фредерик Венкебах увидел человека с мерцательной аритмией . Он был голландским торговцем, привыкшим к порядку в своих делах. Он хотел бы иметь порядок и в своем сердечном бизнесе, и спросил: «Зачем нужны специалисты по сердцу, если они не могут устранить это весьма неприятное явление... он сам знал, как избавиться от своих приступов. Поскольку я ему не верил, он пообещал вернуться на следующее утро с регулярным пульсом, и он вернулся».

Мужчина случайно обнаружил, что когда он принимал один грамм хинина во время приступа, он надежно останавливал его в течение 25 минут; в противном случае он длился бы от двух до 14 дней. Венкебах часто пробовал хинин снова, но он преуспел только с одним другим пациентом. [20]

Он мимолетно упомянул об этом в своей книге о сердечных аритмиях, опубликованной в 1914 году. Четыре года спустя Вальтер фон Фрей из Берлина сообщил в ведущем венском медицинском журнале, что хинидин является наиболее эффективным из четырех основных алкалоидов хинного дерева в контроле предсердных аритмий. [22]

Химия

Лиганды на основе хинидина используются в AD-mix-β для асимметричного дигидроксилирования по Шарплесу .

Ветеринарное применение

Сульфат хинидина используется при лечении мерцательной аритмии у лошадей. [23] [24]

Ссылки

  1. ^ ab Grace AA, Camm AJ (январь 1998). «Хинидин». The New England Journal of Medicine . 338 (1): 35–45. doi :10.1056/NEJM199801013380107. PMID  9414330.
  2. ^ Сиоми С., Мисака Р., Канеко М., Исикава Х. (ноябрь 2019 г.). «Энантиоселективный полный синтез неприродного энантиомера хинина». Химическая наука . 10 (41): 9433–9437. дои : 10.1039/c9sc03879e. ПМК 7020653 . ПМИД  32110303. 
  3. ^ «Артесунат теперь является препаратом первой линии для лечения тяжелой малярии в Соединенных Штатах». CDC Online Newsroom . Центры США по контролю и профилактике заболеваний. 28 марта 2019 г. Получено 6 апреля 2019 г.
  4. ^ Божич Б., Узелац ТВ., Кезич А., Байчетич М. (2018). «Роль хинидина в фармакологической терапии желудочковых аритмий «Хинидин»". Мини-обзоры по медицинской химии . 18 (6): 468–475. doi :10.2174/1389557517666170707110450. PMID  28685701.
  5. ^ Valembois L, Audureau E, Takeda A, Jarzebowski W, Belmin J, Lafuente-Lafuente C (сентябрь 2019 г.). «Антиаритмические препараты для поддержания синусового ритма после кардиоверсии фибрилляции предсердий». База данных систематических обзоров Cochrane . 2019 (9): CD005049. doi :10.1002/14651858.CD005049.pub5. PMC 6738133. PMID  31483500. 
  6. ^ Kaufman ES (июнь 2007 г.). «Хинидин при синдроме короткого интервала QT: старое лекарство от новой болезни». Журнал кардиоваскулярной электрофизиологии . 18 (6): 665–666. doi :10.1111/j.1540-8167.2007.00815.x. PMID  17521305. S2CID  42247356.
  7. ^ "Инъекция глюконата хинидина". FDA: Нехватка лекарств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 декабря 2017 г. Архивировано из оригинала 22 марта 2019 г.
  8. ^ Kongpakwattana K, Sawangjit R, Tawankanjanachot I, Bell JS, Hilmer SN, Chaiyakunapruk N (июль 2018 г.). «Фармакологические методы лечения для облегчения ажитации при деменции: систематический обзор и сетевой метаанализ». British Journal of Clinical Pharmacology . 84 (7): 1445–1456. doi :10.1111/bcp.13604. PMC 6005613 . PMID  29637593. 
  9. ^ Brooks BR, Thisted RA, Appel SH, Bradley WG, Olney RK, Berg JE и др. (октябрь 2004 г.). «Лечение псевдобульбарного аффекта при БАС с помощью декстрометорфана/хинидина: рандомизированное исследование». Neurology . 63 (8): 1364–1370. doi :10.1212/01.wnl.0000142042.50528.2f. PMID  15505150. S2CID  25732335.
  10. ^ «Доступность хинидина в Соединенных Штатах». Центры США по контролю и профилактике заболеваний . 2019-01-28.
  11. ^ Sadeque AJ, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ (сентябрь 2000 г.). «Увеличение доставки лекарств в мозг путем ингибирования P-гликопротеина». Клиническая фармакология и терапия . 68 (3): 231–237. doi :10.1067/mcp.2000.109156. PMID  11014404. S2CID  38467170.
  12. ^ Дубин ДБ (2000). Быстрая интерпретация ЭКГ: интерактивный курс (6-е изд.). Тампа, Флорида: Cover Publishing Company. ISBN 978-0-912912-06-6.
  13. ^ de Lera Ruiz M, Kraus RL (сентябрь 2015 г.). «Потенциал-зависимые натриевые каналы: структура, функция, фармакология и клинические показания». Журнал медицинской химии . 58 (18): 7093–7118. doi : 10.1021/jm501981g . PMID  25927480.
  14. ^ Roden DM (1 сентября 2015 г.). «Фармакология и токсикология антиаритмических препаратов класса 1 NaV1.5». В Abriel H (ред.). Нарушения натриевых каналов в сердце, выпуск кардиологической электрофизиологии, электронная книга . Elsevier Health Sciences. стр. 695–. ISBN 978-0-323-32641-4.
  15. ^ ab Abbott GW, Levi R (2013). "Антиаритмические препараты". В Hemmings HC, Egan TD (ред.). Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение: экспертная консультация - онлайн и в печатном виде . Elsevier Health Sciences. стр. 451–. ISBN 978-1-4377-1679-5.
  16. ^ Pearlstein RA, MacCannell KA, Hu QY, Farid R, Duca JS (23 февраля 2015 г.). «Механистическая основа блокады hERG и ее проаритмические эффекты». В Urban L, Patel V, Vaz RJ (ред.). Антитаргеты и безопасность лекарств . Wiley. стр. 303–. ISBN 978-3-527-67367-4.
  17. ^ Archer SL, Rusch NJ (6 декабря 2012 г.). Калиевые каналы в сердечно-сосудистой биологии. Springer Science & Business Media. стр. 343–. ISBN 978-1-4615-1303-2.
  18. ^ Шибата К, Хирасава А, Фоглар Р, Огава С, Цудзимото Г (апрель 1998 г.). «Влияние хинидина и верапамила на сердечно-сосудистые альфа1-адренорецепторы человека». Circulation . 97 (13): 1227–1230. doi : 10.1161/01.cir.97.13.1227 . PMID  9570190.
  19. ^ Лаврадор М., Кабрал А.С., Вериссимо М.Т., Фернандес-Ллимос Ф., Фигейредо IV, Кастель-Бранко М.М. (январь 2023 г.). «Универсальный фармакологический список препаратов с антихолинергической активностью». Фармацевтика . 15 (1): 230. doi : 10.3390/pharmaceutics15010230 . ПМЦ 9863833 . ПМИД  36678858. 
  20. ^ ab Hollman A (октябрь 1991 г.). «Хинин и хинидин». British Heart Journal . 66 (4): 301. doi :10.1136/hrt.66.4.301. PMC 1024726. PMID  1747282 . 
  21. ^ Bowman IA (март 1987 г.). «Жан-Батист Сенак и его трактат о сердце». Журнал Техасского института сердца . 14 (1): 5–11. PMC 324686. PMID  15227324 . 
  22. ^ Sneader W (20 июня 2005 г.). Drug Discovery: A History. John Wiley and Sons. стр. 95. ISBN 978-0-471-89980-8.
  23. ^ Куракане Э., Амада А. (1982). «Фармакокинетические исследования сульфата хинидина, перорально вводимого лошадям». Бюллетень Института исследований лошадей . 1982 (19): 59–68. doi :10.11535/jes1977.1982.59.
  24. ^ Хирага А., Сугано С. (2015). «История исследований электрокардиографии скаковых лошадей в Японии». Журнал Equine Science . 26 (1): 1–13. doi :10.1294/jes.26.1. PMC 4379327. PMID  25829865 . 

Внешние ссылки