stringtranslate.com

Тетродотоксин

Тетродотоксин ( TTX ) — мощный нейротоксин . Его название происходит от Tetraodontiformes , отряда , в который входят рыбы-собаки , рыбы-ежики , рыбы-солнце и рыбы-спинороги ; некоторые из этих видов несут этот токсин. Хотя тетродотоксин был обнаружен у этих рыб, он обнаружен и у некоторых других животных (например, у сине-кольчатых осьминогов , тритонов с грубой кожей и лунных улиток ). Он также вырабатывается некоторыми инфекционными или симбиотическими бактериями , такими как Pseudoalteromonas , Pseudomonas и Vibrio , а также другими видами, находящимися в симбиотических отношениях с животными и растениями. [1] [2]

Хотя он ежегодно вызывает тысячи случаев отравления и несколько смертей [3] , он продемонстрировал эффективность в лечении боли, связанной с раком, в клинических испытаниях II и III фазы. [4]

Тетродотоксин — блокатор натриевых каналов . Он подавляет активацию потенциалов действия в нейронах, связываясь с потенциалзависимыми натриевыми каналами в мембранах нервных клеток и блокируя прохождение ионов натрия (ответственных за восходящую фазу потенциала действия) в нейрон. Это не позволяет нервной системе передавать сообщения и, таким образом, мышцам сокращаться в ответ на нервную стимуляцию. [5]

Механизм его действия – селективная блокировка натриевых каналов – был окончательно продемонстрирован в 1964 году Тошио Нарахаши и Джоном У. Муром в Университете Дьюка с использованием метода фиксации потенциала в зазоре сахарозы . [6]

Источники в природе

Помимо бактериальных видов, которые, скорее всего, изначально являются биосинтетическими (см. ниже), тетродотоксин был выделен из самых разных видов животных, включая: [1]

В 1964 году Мошер и др. [12] [13] показали, что тарихатоксин идентичен ТТХ, а в 1978 году в журнале Science было сообщено об идентичности макулотоксина и ТТХ , [14] а синонимичность этих двух токсинов подтверждается в современных отчетах (например, в Pubchem [15] и в современных учебниках по токсикологии [16] ), хотя исторические монографии, подвергающие это сомнению, продолжают переиздаваться. [17]

Токсин по-разному используется животными в качестве защитного биотоксина для отражения хищников или как защитный и хищный яд (например, у осьминогов, щетинкочелюстных и ленточных червей ). [18] Несмотря на то, что токсин действует как защитный механизм, некоторые хищники, такие как обыкновенная подвязочная змея , выработали нечувствительность к ТТХ, что позволяет им охотиться на ядовитых тритонов . [19]

Связь TTX с потребляемыми, инфицирующими или симбиотическими бактериальными популяциями в пределах вида животных, из которых он выделен, относительно ясна; [1] присутствие бактерий, продуцирующих TTX, в микробиоме животного определяется методами культивирования, наличие токсина — химическим анализом, а связь бактерий с продукцией TTX — анализом токсичности сред, в которых выращиваются предполагаемые бактерии. [2] Как отмечают Лаго и др., «есть веские доказательства того, что поглощение бактерий, продуцирующих TTX, является важным элементом токсичности TTX у морских животных, которые представляют этот токсин». [2] Бактерии, продуцирующие TTX, включают виды Actinomyces , Aeromonas , Alteromonas , Bacillus , Pseudomonas и Vibrio ; [2] у следующих животных были обнаружены определенные виды бактерий: [a]

Связь видов бактерий с продукцией токсина не вызывает сомнений – Лаго и его коллеги утверждают, что «[эндоцеллюлярные] симбиотические бактерии были предложены в качестве возможного источника эукариотического ТТХ посредством экзогенного пути» [2] , а Чау и его коллеги отмечают, что «широко распространенное распространение ТТХ в филогенетически различных организмах... убедительно свидетельствует о том, что симбиотические бактерии играют роль в биосинтезе ТТХ» [1] – хотя эта корреляция была распространена на большинство, но не на всех животных, у которых был идентифицирован токсин. [1] [2] [5] Напротив, в одном случае, с тритонами ( Taricha granulosa ), не удалось обнаружить бактерии, продуцирующие ТТХ, в тканях с самыми высокими уровнями токсина ( кожа , яичники , мышцы ) с использованием методов ПЦР [24], хотя были высказаны технические опасения по поводу этого подхода. [1] Критически важным для общего аргумента является то, что иглобрюхи Takifugu rubripes, пойманные и выращенные в лабораторных условиях на контролируемых диетах без ТТХ, «теряют токсичность со временем», в то время как культивируемые иглобрюхи Takifugu niphobles, не содержащие ТТХ и питающиеся диетами, содержащими ТТХ, показали, что ТТХ в печени рыб увеличивается до токсичных уровней. [1] Следовательно, поскольку виды бактерий, которые производят ТТХ, широко представлены в водных отложениях, есть веские основания для приема внутрь ТТХ и/или бактерий, продуцирующих ТТХ, с накоплением и возможной последующей колонизацией и производством. [1] Тем не менее, без четких путей биосинтеза (еще не обнаруженных у животных, но показанных для бактерий), [25] остается неясным, накапливает ли каждое животное ТТХ просто через бактерии; остается вопрос, можно ли в достаточной степени объяснить эти количества приемом внутрь, приемом внутрь плюс колонизацией или каким-то другим механизмом. [1] [2] [5]

Биохимия

Тетродотоксин связывается с тем, что известно как сайт 1 быстрого потенциалзависимого натриевого канала . [26] Сайт 1 расположен в отверстии внеклеточной поры ионного канала. Любая молекула, связанная с этим сайтом, будет блокировать ионы натрия от проникновения в нервную клетку через этот канал (что в конечном итоге необходимо для нервной проводимости). Сакситоксин , неосакситоксин и несколько конотоксинов также связываются с тем же сайтом. [27]

Использование этого токсина в качестве биохимического зонда выявило два различных типа потенциалзависимых натриевых каналов (VGSC), присутствующих у млекопитающих: тетродотоксин-чувствительные потенциалзависимые натриевые каналы (TTX-s Na + каналы) и тетродотоксин-резистентные потенциалзависимые натриевые каналы (TTX-r Na + каналы). Тетродотоксин ингибирует TTX-s Na + каналы в концентрациях около 1–10 нМ, [28] тогда как для ингибирования TTX-r Na + каналов требуются микромолярные концентрации тетродотоксина . [29] Нервные клетки, содержащие TTX-r Na + каналы, расположены в основном в сердечной ткани, в то время как нервные клетки, содержащие TTX-s Na + каналы, доминируют в остальной части тела.

TTX и его аналоги исторически были важными агентами для использования в качестве химических инструментальных соединений, для использования в характеристике каналов и в фундаментальных исследованиях функций каналов. [30] [31] Распространенность Na + -каналов TTX в центральной нервной системе делает тетродотоксин ценным агентом для подавления нейронной активности в клеточной культуре .

Биосинтез

Биосинтетический путь к TTX изучен лишь частично. Давно известно, что молекула связана с сакситоксином , и по состоянию на 2011 год считается, что существуют отдельные пути для водного (бактериального) и наземного (тритона) TTX. [32] В 2020 году новые промежуточные продукты, обнаруженные у тритонов, предполагают, что синтез начинается с геранилгуанидина у амфибий; эти промежуточные продукты не были обнаружены у водных животных, содержащих TTX, что подтверждает теорию раздельного пути. [33] В 2021 году был получен первый геном бактерии, продуцирующей TTX. Эта « Bacillus sp. 1839» была идентифицирована как Cytobacillus gottheilii с использованием ее последовательности рРНК. Исследователь, ответственный за это исследование, еще не определил последовательный путь, но надеется сделать это в будущем. [34]

Сопротивление

Животные, которые накапливают TTX в качестве защитного механизма, а также их хищники должны эволюционировать, чтобы стать устойчивыми к воздействию TTX. Мутации в генах VGSC, особенно генах Na v 1.4 (скелетно-мышечный VGSC, «TTX-s» [35] ), обнаружены у многих таких животных. [36] Эти мутации возникали независимо несколько раз, даже многократно в разных популяциях одного и того же вида, как это было отмечено у подвязочной змеи. Они состоят из различных аминокислотных замен в схожих позициях, что является слабым примером конвергентной эволюции, вызванной тем, как TTX связывается с немутировавшим VGSC. [36]

Другой путь к устойчивости к TTX — это токсин-связывающие белки, которые достаточно крепко удерживают TTX, чтобы не допустить его попадания в уязвимые VGSC. Различные белки, связывающие TTX, были обнаружены у рыбы-собаки, крабов и брюхоногих моллюсков. Существуют также белки, связывающие сакситоксин (STX), токсин с похожим механизмом действия. [36]

Химический синтез

В 1964 году группа ученых под руководством Роберта Б. Вудворда выяснила структуру тетродотоксина. [37] Структура была подтверждена рентгеновской кристаллографией в 1970 году. [38] Йошито Киши и его коллеги сообщили о первом полном синтезе рацемического тетродотоксина в 1972 году. [39] [40] М. Изобэ и его коллеги [41] [42] [43] и Дж. Дюбуа сообщили об асимметричном полном синтезе тетродотоксина в 2003 году. [44] Два синтеза 2003 года использовали совершенно разные стратегии: путь Изобэ был основан на подходе Дильса-Альдера , а работа Дюбуа использовала активацию связи C–H . С тех пор методы быстро совершенствовались, и было разработано несколько новых стратегий синтеза тетродотоксина. [45] [46]

Отравление

Токсичность

TTX чрезвычайно токсичен. В паспорте безопасности материала для TTX указана пероральная средняя летальная доза ( LD 50 ) для мышей, равная 334  мкг на кг. [47] Для сравнения, пероральная LD 50 цианида калия для мышей составляет 8500 мкг на кг, [48] демонстрируя, что даже перорально TTX более ядовит, чем цианид . TTX еще более опасен, если вводится внутривенно; количество, необходимое для достижения летальной дозы путем инъекции, составляет 8 мкг на кг для мышей. [49]

Токсин может попасть в организм жертвы через рот , инъекцию, вдыхание или через поврежденную кожу. [50]

Отравление , возникающее в результате потребления рыбы отряда Tetraodontiformes, является чрезвычайно серьезным. Органы (например, печень) рыбы-собаки могут содержать уровни тетродотоксина, достаточные для того, чтобы вызвать описанный паралич диафрагмы и соответствующую смерть из-за дыхательной недостаточности . [51] Токсичность варьируется между видами, в зависимости от сезона и географического положения, а мясо многих рыб-собаки может быть не опасно токсичным. [5]

Механизм токсичности заключается в блокировке быстрых потенциалзависимых натриевых каналов, которые необходимы для нормальной передачи сигналов между телом и мозгом. [52] В результате ТТХ вызывает потерю чувствительности и паралич произвольных мышц, включая диафрагму и межреберные мышцы, останавливая дыхание. [53]

История

Китайская фармакопея, 1930 год.

Терапевтическое использование яиц рыбы-собаки ( тетраодона ) упоминается в первой китайской фармакопее Pen-T'so Ching (Книга трав, предположительно 2838–2698 гг. до н. э. Шэньнуна ; но более поздняя дата более вероятна ), где они были классифицированы как имеющие «среднюю» токсичность, но могут оказывать тонизирующее действие при использовании в правильной дозе. Основное применение было «для остановки судорожных заболеваний». [30] В Pen-T'so Kang Mu (Указатель трав или Великий травник Ли Ши-Чена, 1596) некоторые виды рыб Хо-Тун (современное китайское название тетраодона ) также были признаны как токсичные, но при правильной дозе полезные как часть тонизирующего средства. Повышенная токсичность Хо-Туна была отмечена у рыбы, пойманной в море (а не в реке) после марта. Было признано, что наиболее ядовитыми частями являются печень и яйца, но токсичность можно снизить, замочив яйца. [30] (Тетродотоксин малорастворим в воде и растворим в концентрации 1 мг/мл в слабокислых растворах.) [54]

Немецкий врач Энгельберт Кемпфер в своей «Истории Японии» (переведенной и опубликованной на английском языке в 1727 году) описал, насколько хорошо были известны токсические эффекты рыбы, вплоть до того, что ее использовали для самоубийства, и что император специально постановил, что солдатам не разрешалось есть ее. [55] Существуют также свидетельства из других источников, что знания о такой токсичности были широко распространены по всей Юго-Восточной Азии и Индии. [30]

Первые зарегистрированные случаи отравления ТТХ у западных людей были зафиксированы в судовых журналах капитана Джеймса Кука от 7 сентября 1774 года. [51] В тот день Кук записал, что его команда съела немного местной тропической рыбы (рыбы-собаки), а затем скормила остатки свиньям, содержавшимся на борту. Экипаж испытал онемение и одышку, а свиньи были найдены мертвыми на следующее утро. Оглядываясь назад, становится ясно, что команда пережила слабую дозу тетродотоксина, в то время как свиньи съели части тела рыбы-собаки, содержащие большую часть токсина, таким образом, получив смертельное отравление.

Токсин был впервые выделен и назван в 1909 году японским ученым доктором Ёсидзуми Тахарой. [2] [56] [51] Это был один из агентов, изученных японским подразделением 731 , которое оценивало биологическое оружие на людях в 1930-х годах. [57]

Симптомы и лечение

Диагноз отравления рыбой фугу ставится на основании наблюдаемых симптомов и недавнего анамнеза питания. [58]

Симптомы обычно развиваются в течение 30 минут после приема внутрь, но могут быть отсрочены до четырех часов; однако, если доза смертельная, симптомы обычно проявляются в течение 17 минут после приема. [51] За покалыванием губ и языка следует его развитие в конечностях, гиперсаливация , потливость , головная боль, слабость, летаргия, нарушение координации , тремор , паралич, синюшная кожа , потеря голоса , затрудненное глотание и судороги . Желудочно-кишечные симптомы часто бывают серьезными и включают тошноту , рвоту , диарею и боли в животе ; смерть обычно наступает из-за дыхательной недостаточности . [53] [58] Увеличивается респираторный дистресс , нарушается речь, и у жертвы обычно наблюдается одышка , чрезмерное расширение зрачков и аномально низкое кровяное давление . Паралич усиливается, могут возникнуть судороги , умственные нарушения и нерегулярное сердцебиение . Жертва, хотя и полностью парализованная, может быть в сознании и в некоторых случаях полностью понятна до самой смерти, которая обычно наступает в течение 4-6 часов (диапазон ~20 минут до ~8 часов). Однако некоторые жертвы впадают в кому . [ 53] [59]

Если пациент выживает в течение 24 часов, выздоровление без каких-либо последствий обычно происходит в течение нескольких дней. [58]

Терапия поддерживающая и основана на симптомах, с агрессивным ранним контролем дыхательных путей. [51] В случае употребления лечение может состоять из опорожнения желудка, кормления жертвы активированным углем для связывания токсина и принятия стандартных мер жизнеобеспечения, чтобы поддерживать жизнь жертвы до тех пор, пока не прекратится действие яда. [51] Альфа-адренергические агонисты рекомендуются в дополнение к внутривенным жидкостям для повышения артериального давления; антихолинэстеразные агенты «были предложены в качестве варианта лечения, но не были должным образом протестированы». [59]

Антидот не был разработан и одобрен для использования человеком, но первичный отчет об исследовании (предварительный результат) показывает, что USAMRIID разрабатывает моноклональное антитело, специфичное к тетродотоксину , которое было эффективно в одном исследовании для снижения летальности токсина в тестах на мышах. [60]

Распространение токсичности по всему миру

Отравления тетродотоксином были почти исключительно связаны с потреблением рыбы-собаки из вод Индо-Тихоокеанского региона, в первую очередь потому, что столь же токсичные рыбы-собаки из других регионов употребляются в пищу гораздо реже. Несколько зарегистрированных случаев отравлений, включая смертельные случаи, тем не менее, были связаны с рыбой-собакой из Атлантического океана, Мексиканского залива и Калифорнийского залива . Не было подтвержденных случаев тетродотоксичности от атлантической рыбы-собаки, Spheroides maculatus , но три исследования обнаружили, что экстракты из рыбы этого вида высокотоксичны для мышей. Несколько недавних отравлений этими рыбами во Флориде были вызваны сакситоксином , который вызывает паралитическое отравление моллюсками с очень похожими симптомами и признаками. Раковина-трубач Charonia sauliae была замешана в пищевых отравлениях, и данные свидетельствуют о том, что она содержит производное тетродотоксина. Было зарегистрировано несколько случаев отравления неправильно маркированной рыбой-собакой, и по крайней мере один случай со смертельным исходом в Орегоне, когда человек на спор проглотил тритона Taricha granulosa с грубой кожей. [61]

В 2009 году в регионе Окленд в Новой Зеландии началась серьезная паника после того, как несколько собак погибли, съев Pleurobranchaea maculata (серого морского слизняка) на пляжах. [62] Детей и владельцев домашних животных попросили избегать пляжей, а любительская рыбалка также была прервана на некоторое время. После исчерпывающего анализа было обнаружено, что морские слизни, должно быть, проглотили тетродотоксин. [63]

Статистические факторы

Статистика Токийского бюро социального обеспечения и общественного здравоохранения показывает, что в период с 1996 по 2006 год по всей стране ежегодно регистрировалось 20–44 случая отравления фугу , что приводило к 34–64 госпитализациям и 0–6 смертельным случаям в год, при этом средний уровень смертности составил 6,8%. [64] Из 23 инцидентов, зарегистрированных в Токио в период с 1993 по 2006 год, только один произошел в ресторане, а все остальные были связаны с рыбаками, поедавшими свой улов. [64] С 2006 по 2009 год в Японии произошло 119 инцидентов с участием 183 человек, но погибло всего семь человек. [65]

Только несколько случаев были зарегистрированы в Соединенных Штатах, а вспышки в странах за пределами Индо-Тихоокеанского региона редки. На Гаити считалось, что тетродотоксин использовался в препаратах вуду , в так называемых зомби -ядах. Однако последующий тщательный анализ неоднократно ставил под сомнение ранние исследования по техническим причинам и не смог идентифицировать токсин ни в одном препарате. [66] [67] [68] Поэтому обсуждение этого вопроса практически исчезло из первичной литературы с начала 1990-х годов. Као и Ясумото пришли к выводу в первой из своих статей в 1986 году, что «широко распространенное в светской прессе утверждение о том, что тетродотоксин является причинным агентом в первоначальном процессе зомбирования, не имеет под собой фактических оснований». [66] : 748 

Генетический фон не является фактором восприимчивости к отравлению тетродотоксином. Этого токсикоза можно избежать, не употребляя в пищу виды животных, которые, как известно, содержат тетродотоксин, в основном, рыбу-собаку; другие тетродотоксичные виды обычно не употребляются в пищу людьми.

Фугу как еда

Отравление тетродотоксином вызывает особую озабоченность общественного здравоохранения в Японии, где фугу является традиционным деликатесом. Его готовят и продают в специальных ресторанах, где обученные и лицензированные повара аккуратно удаляют внутренности , чтобы снизить опасность отравления. [69] Существует вероятность неправильной идентификации и маркировки, особенно приготовленных, замороженных рыбных продуктов.

Анализ пищевых продуктов

Биопроба на мышах, разработанная для паралитического отравления моллюсками (PSP), может использоваться для мониторинга тетродотоксина у рыбы-собаки и является текущим методом выбора. Метод ВЭЖХ с постколоночной реакцией со щелочью и флуоресценцией был разработан для определения тетродотоксина и связанных с ним токсинов. Продукты щелочной деградации могут быть подтверждены как их триметилсилильные производные с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии. [ необходима цитата ]

Обнаружение в жидкостях организма

Тетродотоксин может быть количественно определен в сыворотке, цельной крови или моче для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании случая смертельной передозировки. Большинство аналитических методов включают масс-спектрометрическое обнаружение после газового или жидкостного хроматографического разделения. [70]

Современные терапевтические исследования

Тетродотоксин исследовался как возможное средство от боли, связанной с раком. Ранние клинические испытания демонстрируют значительное облегчение боли у некоторых пациентов. [71] [72]

Он также изучался в связи с мигренью . Мутации в одном конкретном TTX-чувствительном Na + канале связаны с некоторыми мигренями , [73] хотя неясно, имеет ли это какое-либо терапевтическое значение для большинства людей с мигренью. [74]

Тетродотоксин использовался в клинической практике для облегчения негативных последствий, связанных с отменой героина . [75]

Регулирование

В США тетродотоксин фигурирует в списке избранных агентов Департамента здравоохранения и социальных служб , [76] и ученые должны зарегистрироваться в HHS, чтобы использовать тетродотоксин в своих исследованиях. Однако исследователи, имеющие менее 500 мг, освобождаются от регулирования. [77]

Массовая культура

Тетродотоксин служит сюжетным приемом для персонажей, чтобы подделать смерть, как в фильмах Hello Again (1987), The Serpent and the Rainbow (1988), The A-Team (2010) и Captain America: The Winter Soldier (2014), War (2019), а также в эпизодах « Jane the Virgin », Miami Vice (1985), [78] Nikita , MacGyver Season 7, Episode 6, где противоядием является лист Datura stramonium , CSI: NY (Season 4, episode 9 «Boo») и Chuck . В Law Abiding Citizen (2009) и Alex Cross (2012) его паралич представлен как метод оказания помощи в пытках. Токсин также упоминался в «синтетической форме» в S1E2 сериала « FBI ». Токсин используется как оружие во втором сезоне «Арчера» , в «Тайных делах» и в эпизоде ​​Inside No. 9 « Загадка Сфинкса ». [79] [80] В «Коломбо», эпизоде ​​2 сезона 7, фугу используется для убийства жертвы антагониста. Коломбо (сезон 7) В ранобэ «Дневники аптекаря» , а также в соответствующих манга- [81] [82] и аниме- [83] [84] адаптациях токсин фугу встречается в нескольких таинственных арках.

Основываясь на предположении, что тетродотоксин не всегда смертелен, но в дозах, близких к смертельным, может сделать человека крайне нездоровым, при этом человек остается в сознании, [58] тетродотоксин, как утверждается, приводит к зомбизму и был предложен в качестве ингредиента в гаитянских препаратах вуду . [85] Эта идея впервые появилась в 1938 году в научно-популярной книге Tell My Horse Зоры Нил Херстон, в которой было несколько рассказов о предполагаемом отравлении тетродотоксином на Гаити колдуном вуду, называемым Бокор . [86] Эти истории позже были популяризированы этноботаником , получившим образование в Гарварде, Уэйдом Дэвисом [85] в его книге 1985 года и фильме Уэса Крейвена 1988 года, оба под названием «Змея и радуга» . Джеймс Эллрой включает «токсин рыбы-иглы» в качестве ингредиента в гаитянские препараты Вуду для создания зомбирования и отравления смертей в своем темном, тревожном, жестоком романе Blood's a Rover . Но эта теория была подвергнута сомнению научным сообществом с 1990-х годов на основе аналитических химических испытаний многочисленных препаратов и обзора более ранних отчетов (см. выше). [66] [67] [68]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Более полный список видов бактерий, продуцирующих ТТХ, связанных с животными, у которых был выделен токсин или наблюдалась токсичность, а также подробное обсуждение исследовательской литературы относительно происхождения бактерий (и оставшихся противоположных точек зрения, например, у тритонов), а также подробное спекулятивное обсуждение относительно биосинтеза см. в [1]
  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Chau R, Kalaitzis JA, Neilan BA (июль 2011 г.). "О происхождении и биосинтезе тетродотоксина" (PDF) . Aquatic Toxicology . 104 (1–2): 61–72. Bibcode :2011AqTox.104...61C. doi :10.1016/j.aquatox.2011.04.001. PMID  21543051. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-05 . Получено 2016-02-29 .
  2. ^ abcdefghijklmnopqr Lago J, Rodríguez LP, Blanco L, Vieites JM, Cabado AG (2015). «Тетродотоксин, чрезвычайно мощный морской нейротоксин: распространение, токсичность, происхождение и терапевтическое использование». Marine Drugs . 13 (10): 6384–406. doi : 10.3390/md13106384 . PMC 4626696 . PMID  26492253. 
  3. ^ Guardone L, Maneschi A, Meucci V, Gasperetti L, Nucera D, Armani A (2020-10-02). «Глобальное ретроспективное исследование случаев отравления людей тетродотоксином (TTX) после употребления морепродуктов». Food Reviews International . 36 (7): 645–667. doi : 10.1080/87559129.2019.1669162. hdl : 11568/1013333 . ISSN  8755-9129. S2CID  204144112.
  4. ^ Huerta MÁ, de la Nava J, Artacho-Cordón A, Nieto FR (май 2023 г.). «Эффективность и безопасность тетродотоксина при лечении боли, связанной с раком: систематический обзор и метаанализ». Marine Drugs . 21 (5): 316. doi : 10.3390/md21050316 . ISSN  1660-3397. PMC 10221257 . PMID  37233510. 
  5. ^ abcdefghijklmn Bane V, Lehane M, Dikshit M, O'Riordan A, Furey A (февраль 2014 г.). «Тетродотоксин: химия, токсичность, источник, распространение и обнаружение». Токсины . 6 (2): 693–755. doi : 10.3390/toxins6020693 . PMC 3942760. PMID  24566728 . 
  6. ^ Narahashi T, Moore JW, Scott WR (май 1964). «Блокировка тетродотоксином увеличения проводимости натрия в гигантских аксонах лобстера». Журнал общей физиологии . 47 (5): 965–974. doi :10.1085/jgp.47.5.965. PMC 2195365. PMID  14155438 . 
  7. ^ Тетродотоксин Sigma-Aldrich (T8024) – Информационный лист продукта.
  8. ^ Hwang DF, Tai KP, Chueh CH, Lin LC, Jeng SS (1991). «Тетродотоксин и его производные у нескольких видов брюхоногих моллюсков Naticidae». Toxicon . 29 (8): 1019–24. doi :10.1016/0041-0101(91)90084-5. PMID  1949060.
  9. ^ Stokes AN, Ducey PK, Neuman-Lee L, Hanifin CT, French SS, Pfrender ME, Brodie ED, Brodie ED (2014). «Подтверждение и распределение тетродотоксина впервые у наземных беспозвоночных: два вида наземных плоских червей (Bipalium adventitium и Bipalium kewense)». PLOS ONE . 9 (6): e100718. Bibcode : 2014PLoSO...9j0718S. doi : 10.1371/journal.pone.0100718 . PMC 4070999. PMID  24963791 . 
  10. ^ Pires, OR Jr., A. Sebben, EF Schwartz, RAV Morales, C. Bloch Jr., CA Schwartz (2005). «Дальнейший отчет о появлении тетродотоксина и новых аналогов в семействе бесхвостых амфибий Brachycephalidae». Toxicon . 45 (1): 73–79. doi :10.1016/j.toxicon.2004.09.016. PMID  15581685.
  11. ^ Marion Z, Hay M (2011). «Химическая защита восточного тритона (Notophthalmus viridescens): вариации эффективности против разных потребителей и в разных средах обитания». PLOS ONE . 6 (12): e27581. Bibcode : 2011PLoSO...627581M. doi : 10.1371/journal.pone.0027581 . PMC 3229496. PMID  22164212 . 
  12. ^ Scheuer PJ (1970). "Токсины из рыб и других морских организмов". Advances in Food Research . 18 : 141–61. doi :10.1016/S0065-2628(08)60369-9. ISBN 9780120164189. PMID  4929140.
  13. ^ Mosher HS, Fuhrman FA, Buchwald HD, Fischer HG (май 1964). «Тарихатоксин – тетродотоксин: мощный нейротоксин». Science . 144 (3622): 1100–10. Bibcode :1964Sci...144.1100M. doi :10.1126/science.144.3622.1100. PMID  14148429.
  14. ^ Sheumack DD, Howden ME, Spence I, Quinn RJ (январь 1978). «Макулотоксин: нейротоксин из ядовитых желез осьминога Hapalochlaena maculosa, идентифицированный как тетродотоксин». Science . 199 (4325): 188–89. Bibcode :1978Sci...199..188S. doi :10.1126/science.619451. PMID  619451. Макулотоксин, мощный нейротоксин, выделенный из задних слюнных желез синекольчатого осьминога. Hapalochlaena maculosa, теперь идентифицирован как тетродотоксин. Это первый зарегистрированный случай, когда тетродотоксин был обнаружен в яде.
  15. ^ "Тетродотоксин". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI).
  16. ^ Stine KE, Brown TM (2015). Принципы токсикологии (3-е изд.). Boca Raton, FL: CRC Press. стр. 196, 390. ISBN 978-1466503434.
  17. ^ Gage PW, Dulhunty AF (2012) [1973]. «Эффекты токсина сине-кольчатого осьминога ( Hapalochlaena maculosa ) [Глава III]». В Martin D, Padilla G (ред.). Морская фармакогнозия: действие морских биотоксинов на клеточном уровне. Филадельфия, Пенсильвания [Нью-Йорк, Нью-Йорк]: Elsevier [Academic Press]. стр. 85–106. ISBN 978-0323155601.
  18. ^ Spafford J, Spencer AN, Gallin WJ (27 марта 1998 г.). «Предполагаемая субъединица α-потенциал-зависимого натриевого канала (PpSCN1) из гидроидной медузы Polyorchis penicillatus: структурные сравнения и эволюционные соображения». Biochemical and Biophysical Research Communications . 244 (3): 772–80. doi :10.1006/bbrc.1998.8332. PMID  9535741.
  19. ^ Броди Э.Д., Броди Э.Д.-младший (май 1990 г.). «Устойчивость к тетродотоксину у подвязочных змей: эволюционный ответ хищников на опасную добычу». Эволюция . 44 (3): 651–659. doi :10.2307/2409442. JSTOR  2409442. PMID  28567972.
  20. ^ Hwang DF, Arakawa O, Saito T, Noguchi T, Simidu U, Tsukamoto K, Shida Y, Hashimoto K (1988). «Бактерии, продуцирующие тетродотоксин, из синекольчатого осьминога Octopus maculosus [так в оригинале]». Marine Biology . 100 (3): 327–32. doi :10.1007/BF00391147. S2CID  84188968.
  21. ^ Ногучи Т., Хванг Д., Аракава О., Сугита Х., Дегучи Й., Шида Й., Хашимото К. (1987). «Vibrio alginolyticus, бактерия, продуцирующая тетродотоксин, в кишечнике рыбы Fugu vermicularis vermicularis». Морская биология . 94 (4): 625–30. Bibcode : 1987MarBi..94..625N. doi : 10.1007/BF00431409. S2CID  84437298.
  22. ^ Туесен Э.В., Когуре К. (1989). «Бактериальное производство тетродотоксина у четырех видов щетинкочелюстных» (PDF) . Биологический бюллетень . 176 (2): 191–94. doi :10.2307/1541587. JSTOR  1541587.
  23. ^ Кэрролл С., МакЭвой Э., Гибсон Р. (2003). «Производство тетродотоксиноподобных веществ немертинскими червями в сочетании с бактериями». Журнал экспериментальной морской биологии и экологии . 288 (1): 51–63. Bibcode : 2003JEMBE.288...51C. doi : 10.1016/S0022-0981(02)00595-6.
  24. ^ Lehman EM, Brodie ED, Brodie ED (1 сентября 2004 г.). «Нет доказательств эндосимбиотического бактериального происхождения тетродотоксина у тритона Taricha granulosa». Toxicon . 44 (3): 243–49. doi :10.1016/j.toxicon.2004.05.019. PMID  15302530.
  25. ^ Как отмечают Чау и др., цит. выше, «Несмотря на его долгую историю и доскональное знание его токсичности и фармакологии, ни путь к ТТХ, ни даже биогенное происхождение ТТХ не известны. Дискуссия о том, происходит ли ТТХ от бактерий или является эндогенным для животных-хозяев, продолжается, и единственное опубликованное исследование субстратов биосинтеза ТТХ оказалось неубедительным».
  26. ^ Moczydlowski EG (март 2013). «Молекулярная мистика тетродотоксина». Toxicon . 63 : 165–83. doi : 10.1016/j.toxicon.2012.11.026. PMID  23261990.
  27. ^ Shen H, Li Z, Jiang Y, Pan X, Wu J, Cristofori-Armstrong B, Smith JJ, Chin Y, Lei J, Zhou Q, King GF, Yan N (19 октября 2018 г.). "Структурная основа модуляции потенциалзависимых натриевых каналов токсинами животных". Science . 362 (6412). doi : 10.1126/science.aau2596 . PMID  30049784.
  28. ^ "Тетродотоксин | Страница лигандов | Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS". Руководство по фармакологии . Международный союз фармакологов.
  29. ^ Нарахаси Т (2008). «Тетродотоксин: краткая история». Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci . 84 (5): 147–54. doi :10.2183/pjab.84.147. PMC 2858367. PMID  18941294 . 
  30. ^ abcd Kao CY (июнь 1966). «Тетродотоксин, сакситоксин и их значение в изучении явлений возбуждения». Pharmacological Reviews . 18 (2): 997–1049. PMID  5328391.
  31. ^ Бланкеншип, Дж. Э. (1976). «Тетродотоксин: от яда к мощному инструменту». Перспективы в биологии и медицине . 19 (4, лето): 509–26. doi :10.1353/pbm.1976.0071. PMID  785373. S2CID  6117457.
  32. ^ Чау Р., Калаитзис JA, Нейлан BA (июль 2011 г.). «О происхождении и биосинтезе тетродотоксина». Aquatic Toxicology (Амстердам, Нидерланды) . 104 (1–2): 61–72. Bibcode : 2011AqTox.104...61C. doi : 10.1016/j.aquatox.2011.04.001. PMID  21543051.
  33. ^ Kudo Y, Hanifin CT, Kotaki Y, Yotsu-Yamashita M (25 сентября 2020 г.). «Структуры аналогов тетродотоксина N-гидрокси-типа и бициклических соединений гуанидиния, обнаруженных у токсичных тритонов». Журнал натуральных продуктов . 83 (9): 2706–17. doi : 10.1021/acs.jnatprod.0c00623 . PMID  32896120.
  34. ^ Мельникова ДИ, Нийланд Р, Магарламов ТЮ (9 июня 2021 г.). «Первые данные о полном геноме бактерии, продуцирующей тетродотоксин». Токсины . 13 (6): 410. doi : 10.3390/toxins13060410 . PMC 8228330 . PMID  34207879. 
  35. ^ Марута С., Ямаока К., Йоцу-Ямашита М. (март 2008 г.). «Два критических остатка в областях p-петли Na+-каналов рыбы-собаки на чувствительность к ТТХ». Toxicon . 51 (3): 381–387. doi :10.1016/j.toxicon.2007.10.014. PMID  18067939.
  36. ^ abc van Thiel J, Khan MA, Wouters RM, Harris RJ, Casewell NR, Fry BG, Kini RM, Mackessy SP, Vonk FJ, Wüster W, Richardson MK (октябрь 2022 г.). «Конвергентная эволюция устойчивости к токсинам у животных». Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society . 97 (5): 1823–1843. doi : 10.1111/brv.12865. PMC 9543476. PMID  35580905. 
  37. ^ Woodward RB (1964). "Структура тетродотоксина" (PDF) . Pure Appl. Chem . 9 (1): 49–75. doi :10.1351/pac196409010049. S2CID  98806870. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04 . Получено 2013-11-11 .
  38. ^ Furusaki A, Tomiie Y, Nitta I (1970). «Кристаллическая и молекулярная структура гидробромида тетродотоксина». Бюллетень химического общества Японии . 43 (11): 3332–41. doi :10.1246/bcsj.43.3332.
  39. ^ Kishi Y, Aratani M, Fukuyama T, Nakatsubo F, Goto T (декабрь 1972 г.). «Синтетические исследования тетродотоксина и родственных соединений. 3. Стереоспецифический синтез эквивалента ацетилированного тетродамина». Журнал Американского химического общества . 94 (26): 9217–19. doi :10.1021/ja00781a038. PMID  4642370.
  40. ^ Kishi Y, Fukuyama T, Aratani M, Nakatsubo F, Goto T (декабрь 1972 г.). «Синтетические исследования тетродотоксина и родственных соединений. IV. Стереоспецифические полные синтезы DL -тетродотоксина». Журнал Американского химического общества . 94 (26): 9219–21. doi :10.1021/ja00781a039. PMID  4642371.
  41. ^ Табер Д. (2005-05-02). "Синтез (-)-тетродотоксина". Портал органической химии . organic-chemistry.org.
  42. ^ Охябу Н., Нисикава Т., Исобе М. (июль 2003 г.). «Первый асимметричный полный синтез тетродотоксина». Журнал Американского химического общества . 125 (29): 8798–805. дои : 10.1021/ja0342998. ПМИД  12862474.
  43. ^ Nishikawa T, Urabe D, Isobe M (сентябрь 2004 г.). «Эффективный полный синтез оптически активного тетродотоксина». Angewandte Chemie . 43 (36): 4782–85. doi :10.1002/anie.200460293. PMID  15366086.
  44. ^ Хинман А., Дюбуа Дж. (сентябрь 2003 г.). «Стереселективный синтез (–)-тетродотоксина». Журнал Американского химического общества . 125 (38): 11510–11. дои : 10.1021/ja0368305. ПМИД  13129349.
  45. ^ Чау Дж., Чиуфолини МА (2011). «Химический синтез тетродоксин: продолжающийся поиск». Marine Drugs . 9 (10): 2046–74. doi : 10.3390/md9102046 . PMC 3210618. PMID  22073009 . 
  46. ^ Sato K, Akai S, Yoshimura J (июль 2013 г.). «Стереоконтролируемый полный синтез тетродотоксина из мио-инозитола и D-глюкозы тремя путями: аспекты построения сложных многофункциональных циклитолов с разветвленными цепями». Natural Product Communications . 8 (7): 987–98. doi : 10.1177/1934578X1300800726 . PMID  23980434. S2CID  23840469.
  47. ^ "Паспорт безопасности материала Тетродотоксин ACC# 01139". Acros Organics NV
  48. ^ "Цианиды (как CN)". Концентрации, представляющие немедленную опасность для жизни или здоровья (IDLH) . Национальный институт охраны труда (NIOSH).
  49. ^ Gilman AG, Goodman LS, Gilman AZ (1980). Goodman & Gilman's The pharmacological Basis of Therapeutics . Нью-Йорк: McGraw-Hill. стр. 310. ISBN 0-07-146891-9.
  50. ^ Patockaa J, Stredab L (23 апреля 2002 г.). Price R (ред.). «Краткий обзор природных небелковых нейротоксинов». ASA Newsletter . 02–2 (89). Applied Science and Analysis inc.: 16–23. ISSN  1057-9419 . Получено 26 мая 2012 г.
  51. ^ abcdef Clark RF, Williams SR, Nordt SP, Manoguerra AS (1999). «Обзор отдельных отравлений морепродуктами». Undersea & Hyperbaric Medicine . 26 (3): 175–84. PMID  10485519. Архивировано из оригинала 7 октября 2008 г.{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  52. ^ Ранг Х., Риттер Дж., Флауэр Р., Хендерсон Г. (2015). Фармакология Ранга и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. ISBN 9780702053627.
  53. ^ abc "CDC – База данных по безопасности и охране здоровья при чрезвычайных ситуациях: Биотоксин: Тетродотоксин – NIOSH". www.cdc.gov . Получено 03.01.2016 .
  54. ^ "T8024 Sigma Tetrodotoxin". Каталог . Sigma-Aldrich . Получено 23 августа 2015 .
  55. ^ Kaempfer E, Scheuchzer Johannes Caspar, перевод (1727). История Японии… Historia imperii Japonici. Т. 1. Лондон, Англия: JC Scheuchzer (ред.). С. 134–135.{{cite book}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  56. ^ Suehiro M (1994). "[Исторический обзор химических и медицинских исследований токсина рыбы-шара до Второй мировой войны]". Yakushigaku Zasshi . 29 (3): 428–34. PMID  11613509.
  57. ^ Эрик Кродди, Джеймс Дж. Виртц, ред. (2005). Оружие массового поражения: химическое и биологическое оружие. ABC-CLIO. ISBN 9781851094905.
  58. ^ abcd Butterton J, Calderwell S (1998). «Острая инфекционная диарея и бактериальное пищевое отравление». В Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (14-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill, Health Professions Division. стр. 796–601. ISBN 0070202915.
  59. ^ ab Benzer T. "Токсичность тетродотоксина". Medscape . Получено 23 августа 2015 г.
  60. ^ Rivera VR, Poli MA, Bignami GS (сентябрь 1995 г.). «Профилактика и лечение отравления тетродотоксином у мышей моноклональными антителами». Toxicon . 33 (9): 1231–37. doi :10.1016/0041-0101(95)00060-Y. PMID  8585093.Значок закрытого доступа
  61. ^ Брэдли СГ, Клика ЛДж (июль 1981 г.). «Смертельное отравление тритоном орегонской грубой кожи (Taricha granulosa)». JAMA . 246 (3): 247. doi :10.1001/jama.1981.03320030039026. PMID  7241765. Значок закрытого доступа
  62. ^ McNabb P, Mackenzie L, Selwood A, Rhodes L, Taylor D, Cornelison C (2009). "Обзор тетродотоксинов в морских слизняках Pleurobranchaea maculata и совпадение случаев гибели собак вдоль пляжей Окленда" (PDF) . Технический отчет регионального совета Окленда 2009/108 . Институт Коутрона для регионального совета Окленда. Архивировано из оригинала (PDF) 23-09-2015 . Получено 23-02-2010 .
  63. ^ Gibson E (15 августа 2009 г.). «Токсин рыбы фугу стал причиной смерти двух собак». The New Zealand Herald . Получено 19 ноября 2011 г.
  64. ^ ab 危険がいっぱい ふぐの素人料理 [Опасность в любительской кухне фугу] (на японском языке). Токийское бюро социального обеспечения и общественного здравоохранения. Архивировано из оригинала 28 января 2010 года.
  65. ^ 自然毒のリスクプロファイル：魚類：フグ毒 [Рыба: профиль риска естественного яда фугу] (на японском языке). 厚生労働省 (Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения (Япония)). Архивировано из оригинала 27 сентября 2011 года.
  66. ^ abc Ясумото Т, Као CY (1986). «Тетродотоксин и гаитянский зомби». Toxicon . 24 (8): 747–49. doi :10.1016/0041-0101(86)90098-x. PMID  3775790.
  67. ^ ab Kao CY, Yasumoto T (1990). "Тетродоксин в "зомби-порошке"". Toxicon . 28 (2): 129–32. doi :10.1016/0041-0101(90)90330-a. PMID  2339427.
  68. ^ ab Hines T (май–июнь 2008 г.). «Зомби и тетродотоксин». Skeptical Inquirer . 32 (3): 60–62. Архивировано из оригинала 2016-07-09 . Получено 2015-08-23 .
  69. ^ Варин Р.Х., Стивентон ГБ, Митчелл СК (2007). Молекулы смерти. Издательство Имперского колледжа. п. 390. ИСБН 978-1-86094-814-5.
  70. ^ Базелт РК (2008). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. С. 1521–22. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  71. ^ Hagen NA, Lapointe B, Ong-Lam M, Dubuc B, Walde D, Gagnon B, Love R, Goel R, Hawley P, Ngoc AH, du Souich P (июнь 2011 г.). «Многоцентровое открытое исследование безопасности и эффективности тетродотоксина при раковой боли». Current Oncology . 18 (3): e109–16. doi :10.3747/co.v18i3.732. PMC 3108870 . PMID  21655148. 
  72. ^ Hagen NA, du Souich P, Lapointe B, Ong-Lam M, Dubuc B, Walde D, Love R, Ngoc AH (апрель 2008 г.). «Тетродотоксин при умеренной и сильной боли у больных раком: рандомизированное, двойное слепое, параллельное многоцентровое исследование». Журнал лечения боли и симптомов . 35 (4): 420–49. doi : 10.1016/j.jpainsymman.2007.05.011 . PMID  18243639.
  73. ^ Ньето Ф.Р., Кобос Э.Дж., Техада Ма, Санчес-Фернандес С., Гонсалес-Кано Р., Сендан СМ (февраль 2012 г.). «Тетродотоксин (ТТХ) как терапевтическое средство от боли». Морские наркотики . 10 (2): 281–305. дои : 10.3390/md10020281 . ПМК 3296997 . ПМИД  22412801. 
  74. ^ Stimmel B (2002). "12: Героиновая зависимость". Алкоголизм, наркомания и путь к выздоровлению: жизнь на грани . Нью-Йорк: Haworth Medical Press. ISBN 0-7890-0553-0. Тетродотоксин блокирует натриевые токи и, как полагают, обладает потенциалом как сильнодействующий анальгетик и как эффективное средство для детоксикации при героиновой зависимости без симптомов отмены и без вызывания физической зависимости.
  75. ^ Song H, Li J, Lu CL, Kang L, Xie L, Zhang YY, Zhou XB, Zhong S (август 2011 г.). «Тетродотоксин облегчает острый синдром отмены героина: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 38 (8): 510–14. doi :10.1111/j.1440-1681.2011.05539.x. PMID  21575032. S2CID  11221499.
  76. ^ "HHS и USDA Select Agents and Toxins 7 CFR Part 331, 9 CFR Part 121 и 42 CFR Part 73" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 17 января 2009 года . Получено 17 марта 2013 года .
  77. ^ "Допустимые количества токсинов". Федеральная программа избранных агентов . Центры США по контролю и профилактике заболеваний . Получено 20 февраля 2017 г.
  78. ↑ Полиция Майами (1984–1990) История о козле. IMDb
  79. ^ Miranda K (26 ноября 2014 г.). "Covert Affairs Recap: Starlings of the Slipstream". Movie News Guide . Архивировано из оригинала 6 августа 2018 г. Получено 25 июля 2015 г.
  80. ^ "Тайные операции: Скворцы Слипстрима (сезон 5, эпизод 12, первоначальная дата выхода в эфир 13 ноября 2014 г.)". USA Networks. 2015 . Получено 25 июля 2015 г.
  81. ^ "The Apothecary Diaries, Vol. 5, Chapter 25". Square Enix . Архивировано из оригинала 16 июня 2023 г. . Получено 13 июля 2022 г. .
  82. ^ "The Apothecary Diaries, Vol. 7, Chapter 33". Square Enix . Архивировано из оригинала 2 февраля 2023 г. Получено 19 ноября 2022 г.
  83. ↑ Silverman R (21 января 2024 г.). "The Apothecary Diaries Episode 15". Anime News Network . Архивировано из оригинала 21 января 2024 г. Получено 27 февраля 2024 г.
  84. ↑ Silverman R (25 февраля 2024 г.). "The Apothecary Diaries Episode 20". Anime News Network . Архивировано из оригинала 25 февраля 2024 г. Получено 27 февраля 2024 г.
  85. ^ ab Дэвис В. (1985).«Змея и радуга» (1-е издание Touchstone). Нью-Йорк: Simon and Schuster. ISBN 978-0671502478.
  86. ^ Hurston ZN (2009). Reed I, Louis H (ред.). Tell my horse: Voodoo and life in Haiti and Jamaica (1-е изд. Harper Perennial Modern Classics). Нью-Йорк: Harper Perennial. стр. 336. ISBN 978-0061695131.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки