stringtranslate.com

Антагонист рецептора

Антагонисты будут блокировать связывание агониста с молекулой рецептора , ингибируя сигнал, вырабатываемый соединением рецептор-агонист.

Антагонист рецептора — это тип лиганда или лекарственного средства рецептора , который блокирует или ослабляет биологический ответ, связываясь и блокируя рецептор , а не активируя его, как агонист . Препараты-антагонисты вмешиваются в естественную работу белков-рецепторов. [1] Их иногда называют блокаторами ; примеры включают альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов . В фармакологии антагонисты обладают сродством , но неэффективны к родственным рецепторам, а связывание нарушает взаимодействие и ингибирует функцию агониста или обратного агониста на рецепторах. Антагонисты опосредуют свои эффекты путем связывания с активным сайтом или аллостерическим сайтом рецептора или могут взаимодействовать в уникальных сайтах связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса антагонист-рецептор, который, в свою очередь, зависит от характера связывания антагонист-рецептор. Большинство антагонистов лекарственных средств достигают своей эффективности путем конкуренции с эндогенными лигандами или субстратами в структурно определенных сайтах связывания на рецепторах. [2]

Этимология

Английское слово «антагонист» в фармацевтических терминах происходит от греческого ἀνταγωνιστής – antagonistēs , «противник, конкурент, злодей, враг, соперник», которое происходит от anti- («против») и agonizesthai («бороться за приз»). Антагонисты были открыты в 20 веке американским биологом Бэйли Эдгреном. [3] [4]

Рецепторы

Биохимические рецепторы представляют собой большие белковые молекулы, которые могут быть активированы путем связывания лиганда, такого как гормон или лекарство . [5] Рецепторы могут быть мембраносвязанными, как рецепторы на поверхности клетки , или внутри клетки, как внутриклеточные рецепторы , такие как ядерные рецепторы , включая рецепторы митохондрий . Связывание происходит в результате нековалентных взаимодействий между рецептором и его лигандом в местах, называемых сайтами связывания на рецепторе. Рецептор может содержать один или несколько сайтов связывания различных лигандов. Связывание с активным сайтом рецептора напрямую регулирует активацию рецептора. [5] Активность рецепторов также можно регулировать путем связывания лиганда с другими сайтами рецептора, как в аллостерических сайтах связывания . [6] Антагонисты опосредуют свои эффекты посредством взаимодействия с рецепторами, предотвращая реакции, индуцированные агонистами. Это может быть достигнуто путем связывания с активным сайтом или аллостерическим сайтом. [7] Кроме того, антагонисты могут взаимодействовать в уникальных сайтах связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности рецептора, оказывая свое воздействие. [7] [8] [9]

Термин «антагонист» первоначально был придуман для описания различных профилей действия лекарств. [10] Биохимическое определение антагониста рецепторов было введено Ариенсом [11] и Стивенсоном [12] в 1950-х годах. Принятое в настоящее время определение антагониста рецептора основано на модели занятости рецептора . Это сужает определение антагонизма, рассматривая только те соединения с противоположными действиями в отношении одного рецептора. Считалось, что агонисты «включают» одиночный клеточный ответ путем связывания с рецептором, запуская тем самым биохимический механизм изменений внутри клетки. Считалось, что антагонисты «отключают» этот ответ, «блокируя» рецептор агониста. Это определение также по-прежнему используется для физиологических антагонистов — веществ, которые обладают противоположным физиологическим действием, но действуют на разные рецепторы. Например, гистамин снижает артериальное давление за счет расширения сосудов гистаминового H1 - рецептора , тогда как адреналин повышает артериальное давление за счет вазоконстрикции, опосредованной активацией альфа -адренергического рецептора .

Наше понимание механизма лекарственной активации рецепторов, теории рецепторов и биохимического определения антагонистов рецепторов продолжает развиваться. Двухуровневая модель активации рецептора уступила место многоуровневым моделям с промежуточными конформационными состояниями. [13] Открытие функциональной селективности и того, что лиганд-специфические конформации рецепторов возникают и могут влиять на взаимодействие рецепторов с различными системами вторичных мессенджеров, может означать, что лекарства могут быть разработаны для активации некоторых последующих функций рецептора, но не других. [14] Это означает, что эффективность на самом деле может зависеть от того, где экспрессируется этот рецептор, меняя представление о том, что эффективность на рецепторе является рецептор-независимым свойством лекарства. [14]

Фармакодинамика

Эффективность и эффективность

Агонистам требуются более высокие дозы/концентрации для достижения того же эффекта в присутствии обратимого конкурентного антагониста. [15]

По определению, антагонисты не проявляют эффективности [12] в активации рецепторов, с которыми они связываются. Антагонисты не сохраняют способность активировать рецептор. Однако после связывания антагонисты ингибируют функцию агонистов , обратных агонистов и частичных агонистов . В функциональных анализах антагонистов кривая «доза-реакция» измеряет эффект способности диапазона концентраций антагонистов обращать активность агониста. [5] Эффективность антагониста обычно определяют по его половине максимальной ингибирующей концентрации (т.е. значению IC 50 ). Это можно рассчитать для данного антагониста путем определения концентрации антагониста, необходимой для того, чтобы вызвать половинное ингибирование максимального биологического ответа агониста. Определение значения IC 50 полезно для сравнения активности лекарств с одинаковой эффективностью, однако кривые «доза-эффект», полученные обоими антагонистами лекарств, должны быть схожими. [16] Чем ниже IC 50 , тем выше эффективность антагониста и тем ниже концентрация препарата, необходимая для подавления максимального биологического ответа. Более низкие концентрации лекарств могут быть связаны с меньшим количеством побочных эффектов. [17]

Максимальный эффект агонистов снижается в присутствии необратимого конкурентного антагониста или обратимого неконкурентного антагониста. [15]

Близость

Сродство антагониста к его сайту связывания (K i ), т.е. его способность связываться с рецептором, будет определять продолжительность ингибирования активности агониста. Сродство антагониста можно определить экспериментально с использованием регрессии Шильда или для конкурентных антагонистов в исследованиях связывания радиолигандов с использованием уравнения Ченга-Прусова . Регрессию Шильда можно использовать для определения природы антагонизма как конкурентного, так и неконкурентного начала, и определение K i не зависит от сродства, эффективности или концентрации используемого агониста. Однако важно, чтобы равновесие было достигнуто. Необходимо также учитывать влияние десенсибилизации рецепторов на достижение равновесия. Константу сродства антагонистов, проявляющих два или более эффектов, например, конкурентных нейромышечных блокаторов, которые также блокируют ионные каналы, а также противодействуют связыванию агонистов, нельзя проанализировать с помощью регрессии Шильда. [18] [19] Регрессия Шильда включает сравнение изменения соотношения доз, отношения EC 50 одного агониста по сравнению с EC 50 в присутствии конкурентного антагониста, как определено на кривой доза-эффект. Изменение количества антагониста, используемого в анализе, может изменить соотношение доз. В регрессии Шильда строится график зависимости логарифма (отношение доз-1) от логарифма концентрации антагониста для диапазона концентраций антагониста. [20] Сродство или Ki — это место, где линия пересекает ось X на графике регрессии. В то время как при регрессии Шильда концентрация антагониста варьируется в экспериментах, используемых для получения значений K i из уравнения Ченга-Прусова, концентрации агонистов варьируются. Сродство к конкурентным агонистам и антагонистам связано с фактором Ченга-Прусова, используемым для расчета Ki ( константы сродства к антагонисту) по сдвигу IC 50 , который происходит во время конкурентного ингибирования . [21] Фактор Ченга-Прусова учитывает влияние изменения концентрации агониста и сродства агониста к рецептору на ингибирование, производимое конкурентными антагонистами. [17]

Типы

Конкурентоспособный

Конкурентные антагонисты связываются с рецепторами в том же сайте связывания (активном сайте), что и эндогенный лиганд или агонист, но без активации рецептора. Агонисты и антагонисты «конкурируют» за один и тот же сайт связывания на рецепторе. После связывания антагонист блокирует связывание агониста. Достаточные концентрации антагониста вытеснят агонист из мест связывания, что приведет к снижению частоты активации рецептора. Уровень активности рецептора будет определяться относительным сродством каждой молекулы к сайту и их относительными концентрациями. Высокие концентрации конкурентного агониста увеличат долю рецепторов, которые занимает агонист; более высокие концентрации антагониста потребуются для получения той же степени занятости сайта связывания. [17] В функциональных анализах с использованием конкурентных антагонистов наблюдается параллельный сдвиг вправо кривых «доза-эффект» агониста без изменения максимального ответа. [23]

Конкурентные антагонисты используются для предотвращения действия лекарств и для устранения эффектов уже употребленных лекарств. Налоксон (также известный как «Наркан») используется для устранения передозировки опиоидов , вызванной такими наркотиками, как героин или морфин . Точно так же Ro15-4513 является антидотом алкоголя , а флумазенил — антидотом бензодиазепинов .

Конкурентные антагонисты подразделяются на обратимые ( преодолимые ) или необратимые ( непреодолимые ) конкурентные антагонисты, в зависимости от того, как они взаимодействуют со своими рецепторными белками- мишенями. [22] Обратимые антагонисты, которые связываются посредством нековалентных межмолекулярных сил, в конечном итоге диссоциируют от рецептора, освобождая рецептор для повторного связывания. [24] Необратимые антагонисты связываются посредством ковалентных межмолекулярных сил. Поскольку свободной энергии недостаточно для разрыва ковалентных связей в локальной среде, связь по существу «постоянная», то есть комплекс рецептор-антагонист никогда не диссоциирует. Таким образом, рецептор будет оставаться в постоянном антагонистическом состоянии до тех пор, пока не будет убиквитинирован и, таким образом, не разрушен.

Неконкурентный

Неконкурентный антагонист — это тип непреодолимого антагониста, который может действовать одним из двух способов: связываясь с аллостерическим сайтом рецептора [25] [22] или необратимо связываясь с активным сайтом рецептора. Первое значение было стандартизировано IUPHAR [ 22] и эквивалентно названию антагониста аллостерическим антагонистом . [22] Хотя механизм антагонизма в обоих этих явлениях различен, оба они называются «неконкурентными», поскольку конечные результаты каждого из них функционально очень похожи. В отличие от конкурентных антагонистов, которые влияют на количество агониста, необходимое для достижения максимального ответа, но не влияют на величину этого максимального ответа, неконкурентные антагонисты уменьшают величину максимального ответа, которого можно достичь любым количеством агониста. Это свойство дает им название «неконкурентные», поскольку их эффекты нельзя отменить, независимо от того, сколько агонистов присутствует. При функциональных исследованиях неконкурентных антагонистов наблюдается депрессия максимального ответа кривых «доза-эффект» агониста и в некоторых случаях сдвиг вправо. [23] Сдвиг вправо произойдет в результате резерва рецепторов (также известного как запасные рецепторы) [12] , и ингибирование агонистической реакции произойдет только тогда, когда этот резерв истощен.

Антагонист, который связывается с активным центром рецептора, называется «неконкурентным», если связь между активным центром и антагонистом необратима или почти необратима. [25] Однако такое использование термина «неконкурентный» может быть не идеальным, поскольку термин «необратимый конкурентный антагонизм» также может использоваться для описания того же явления без возможности путаницы со вторым значением термина «неконкурентный». конкурентный антагонизм», обсуждаемый ниже.

Вторая форма «неконкурентных антагонистов» действует в аллостерическом сайте. [25] Эти антагонисты связываются с сайтом связывания, совершенно отдельным от агониста, оказывая свое действие на этот рецептор через другой сайт связывания. Они не конкурируют с агонистами за связывание в активном сайте. Связанные антагонисты могут предотвращать конформационные изменения рецептора, необходимые для активации рецептора после связывания агониста. [26] Было показано, что циклотиазид действует как обратимый неконкурентный антагонист рецептора mGluR1 . [27] Другим примером неконкурентного препарата является феноксибензамин , который необратимо связывается ( ковалентными связями ) с альфа- адренергическими рецепторами , что, в свою очередь, уменьшает долю доступных рецепторов и снижает максимальный эффект, который может оказать агонист . [28]

Рисунок демонстрирует неконкурентное антагонистическое поведение феноксибензамина в отношении альфа-адренергических рецепторов норадреналина. [28]

Неконкурентоспособный

Неконкурентные антагонисты отличаются от неконкурентных антагонистов тем, что им требуется активация рецептора агонистом, прежде чем они смогут связаться с отдельным аллостерическим сайтом связывания. Этот тип антагонизма создает кинетический профиль, при котором «то же самое количество антагониста блокирует более высокие концентрации агониста лучше, чем более низкие концентрации агониста». [29] Мемантин , используемый при лечении болезни Альцгеймера , является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA . [30]

Тихие антагонисты

Диаграмма, демонстрирующая разницу между агонистами, молчащими антагонистами и обратными агонистами. [15]

Тихие антагонисты представляют собой конкурентные антагонисты рецепторов, которые обладают нулевой внутренней активностью по активации рецептора. Они настоящие антагонисты, так сказать. Этот термин был создан, чтобы отличить полностью неактивные антагонисты от слабых частичных агонистов или обратных агонистов. [31]

Частичные агонисты

Частичные агонисты определяются как препараты, которые на данном рецепторе могут различаться по амплитуде функционального ответа, который они вызывают после максимального занятия рецептора. Хотя они являются агонистами, частичные агонисты могут действовать как конкурентный антагонист в присутствии полного агониста , поскольку он конкурирует с полным агонистом за занятие рецептора, тем самым вызывая чистое снижение активации рецептора по сравнению с тем, которое наблюдается при использовании полного агониста. один. [32] [33] Клинически их полезность обусловлена ​​их способностью усиливать дефицитные системы и одновременно блокировать чрезмерную активность. Воздействие на рецептор высокого уровня частичного агониста гарантирует, что он будет иметь постоянный, слабый уровень активности, независимо от того, присутствует ли его нормальный агонист на высоких или низких уровнях. Кроме того, было высказано предположение, что частичный агонизм предотвращает механизмы адаптивной регуляции, которые часто развиваются после многократного воздействия мощных полных агонистов или антагонистов. [34] [35] Например , бупренорфин , частичный агонист мю-опиоидного рецептора , связывается со слабой морфиноподобной активностью и используется в клинической практике в качестве анальгетика при обезболивании и в качестве альтернативы метадону при лечении опиоидной зависимости. [36]

Обратные агонисты

Обратный агонист может иметь эффекты, аналогичные эффектам антагониста, но вызывает особый набор последующих биологических реакций. Конститутивно активные рецепторы , проявляющие внутреннюю или базальную активность, могут иметь обратные агонисты, которые не только блокируют эффекты связывающих агонистов, как классический антагонист, но также ингибируют базальную активность рецептора. Многие препараты, ранее классифицированные как антагонисты, теперь начинают переклассифицироваться в обратные агонисты из-за открытия конститутивных активных рецепторов. [37] [38] Антигистаминные препараты , первоначально классифицированные как антагонисты гистаминовых H 1 -рецепторов , были реклассифицированы как обратные агонисты. [39]

обратимость

Многие антагонисты являются обратимыми антагонистами, которые, как и большинство агонистов, связывают и развязывают рецептор со скоростью, определяемой кинетикой рецептор-лиганд .

Необратимые антагонисты ковалентно связываются с рецептором-мишенью и, как правило, не могут быть удалены; инактивация рецептора на время действия антагониста определяется скоростью оборота рецептора, скоростью синтеза новых рецепторов. Феноксибензамин является примером необратимого альфа-блокатора — он постоянно связывается с α- адренергическими рецепторами , предотвращая связывание адреналина и норадреналина . [40] Инактивация рецепторов обычно приводит к снижению максимального ответа на кривых «доза-эффект» агониста, а сдвиг кривой вправо происходит там, где имеется резерв рецепторов, аналогичный неконкурентным антагонистам. На этапе отмывания в анализе обычно различают неконкурентные и необратимые препараты-антагонисты, поскольку эффекты неконкурентных антагонистов обратимы и активность агониста восстанавливается. [23]

Необратимые конкурентные антагонисты также включают конкуренцию между агонистом и антагонистом рецептора, но скорость ковалентного связывания различается и зависит от сродства и реактивности антагониста. [16] Для некоторых антагонистов может существовать определенный период, в течение которого они ведут себя конкурентно (независимо от базовой эффективности), свободно связываются с рецептором и диссоциируют от него, что определяется кинетикой рецептор-лиганд . Но как только происходит необратимое связывание, рецептор деактивируется и деградирует. Что касается неконкурентных антагонистов и необратимых антагонистов в функциональных анализах с необратимыми конкурентными антагонистами, то может наблюдаться сдвиг логарифмической кривой концентрация-эффект вправо, но в целом получается как уменьшение наклона, так и уменьшение максимума. . [16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Руководство по фармакологии: фармакология in vitro: кривые концентрация-реакция». ГлаксоВелком . Проверено 6 декабря 2007 г.
  2. ^ Хопкинс А.Л., Жених CR (сентябрь 2002 г.). «Наркотический геном». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (9): 727–30. дои : 10.1038/nrd892. PMID  12209152. S2CID  13166282.
  3. ^ «Антагонист». Интернет-словарь этимологии . Проверено 28 ноября 2010 г.
  4. ^ «антагонист» . Оксфордский словарь английского языка (онлайн-изд.). Издательство Оксфордского университета . (Требуется подписка или членство участвующей организации.)
  5. ^ abc Т. Кенакин (2006) Учебник по фармакологии: теория, приложения и методы. ISBN Elsevier 2-го издания 0-12-370599-1 
  6. ^ Мэй LT, Авлани В.А., Секстон П.М., Христопулос А. (2004). «Аллостерическая модуляция рецепторов, связанных с G-белком». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (17): 2003–13. дои : 10.2174/1381612043384303. PMID  15279541. S2CID  36602982.
  7. ^ аб Христопулос А (март 2002 г.). «Аллостерические сайты связывания на рецепторах клеточной поверхности: новые цели для открытия лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (3): 198–210. дои : 10.1038/nrd746. PMID  12120504. S2CID  13230838.
  8. ^ Блейхер К.Х., Грин Л.Г., Мартин Р.Э., Роджерс-Эванс М. (июнь 2004 г.). «Идентификация лиганда рецепторов, связанных с G-белком: перспектива генерации свинца». Современное мнение в области химической биологии . 8 (3): 287–96. дои : 10.1016/j.cbpa.2004.04.008. ПМИД  15183327.
  9. ^ Рис С., Морроу Д., Кенакин Т. (2002). «Открытие лекарств GPCR посредством использования аллостерических сайтов связывания лекарств». Рецепторы и каналы . 8 (5–6): 261–8. дои : 10.1080/10606820214640. ПМИД  12690954.
  10. ^ Негус СС (июнь 2006 г.). «Некоторые последствия теории рецепторов для оценки агонистов, антагонистов и обратных агонистов in vivo». Биохимическая фармакология . 71 (12): 1663–70. дои :10.1016/j.bcp.2005.12.038. ПМЦ 1866283 . ПМИД  16460689. 
  11. ^ Ariens EJ (сентябрь 1954 г.). «Сродство и внутренняя активность в теории конкурентного торможения. I. Проблемы и теория». Международные архивы фармакологии и терапии . 99 (1): 32–49. ПМИД  13229418.
  12. ^ abc Stephenson RP (февраль 1997 г.). «Модификация теории рецепторов. 1956». Британский журнал фармакологии . 120 (4 приложения): 106–20, обсуждение 103–5. doi :10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x. ПМЦ 3224279 . ПМИД  9142399. оригинальной статьи.
  13. ^ Воклен Г., Ван Лифде I (февраль 2005 г.). «Рецепторы, связанные с G-белком: количество 1001 конформации». Фундаментальная и клиническая фармакология . 19 (1): 45–56. дои : 10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x . PMID  15660959. S2CID  609867.
  14. ^ ab Урбан Дж.Д., Кларк В.П., фон Застроу М., Николс Д.Е., Кобилка Б., Вайнштейн Х., Явич Дж.А., Рот Б.Л. , Христопулос А., Секстон П.М., Миллер К.Дж., Спеддинг М., Mailman RB (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. дои : 10.1124/jpet.106.104463. PMID  16803859. S2CID  447937.
  15. ^ abc Риттер Дж., Флауэр Р., Хендерсон Дж., Локи Ю.К., Макьюэн Д., Ранг Х (2020). Фармакология Ранга и Дейла (9-е изд.). Эдинбург: Эльзевир. ISBN 978-0-7020-8060-9. ОСЛК  1081403059.
  16. ^ abc Лис П., Каннингем FM, Эллиот Дж. (декабрь 2004 г.). «Принципы фармакодинамики и их применение в ветеринарной фармакологии». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 27 (6): 397–414. дои : 10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. ПМИД  15601436.
  17. ^ abc Суинни, округ Колумбия (сентябрь 2004 г.). «Биохимические механизмы действия лекарств: что нужно для успеха?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 3 (9): 801–8. дои : 10.1038/nrd1500. PMID  15340390. S2CID  28668800.
  18. ^ Уилли DJ, Чен П.Е. (март 2007 г.). «Уделять время изучению конкурентного антагонизма». Британский журнал фармакологии . 150 (5): 541–51. дои : 10.1038/sj.bjp.0706997. ПМК 2189774 . ПМИД  17245371. 
  19. ^ Колкухун Д. (декабрь 2007 г.). «Почему метод Шильда лучше, чем предполагал Шильд». Тенденции в фармакологических науках . 28 (12): 608–14. дои : 10.1016/j.tips.2007.09.011. ПМИД  18023486.
  20. ^ Шильд Х.О. (февраль 1975 г.). «Двусмысленность в теории рецепторов». Британский журнал фармакологии . 53 (2): 311. doi :10.1111/j.1476-5381.1975.tb07365.x. ПМЦ 1666289 . ПМИД  1148491. 
  21. ^ Ченг Ю, Прусофф WH (декабрь 1973 г.). «Связь между константой ингибирования (K1) и концентрацией ингибитора, вызывающей 50-процентное ингибирование (I50) ферментативной реакции». Биохимическая фармакология . 22 (23): 3099–108. дои : 10.1016/0006-2952(73)90196-2. ПМИД  4202581.
  22. ^ abcde Нойбиг Р.Р., Спеддинг М., Кенакин Т., Христопулос А. (декабрь 2003 г.). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновленная информация о терминах и символах в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры . 55 (4): 597–606. дои :10.1124/пр.55.4.4. PMID  14657418. S2CID  1729572.
  23. ^ abc Воклен Г., Ван Лифде I, Бирзбир Б.Б., Вандерхейден П.М. (август 2002 г.). «Новое понимание непреодолимого антагонизма». Фундаментальная и клиническая фармакология . 16 (4): 263–72. дои : 10.1046/j.1472-8206.2002.00095.x. PMID  12570014. S2CID  6145796.
  24. ^ Стивенс, Э. (2013) Медицинская химия: процесс открытия современных лекарств. стр. 79, 84
  25. ^ abc eds, Дэвид Э. Голан, главный редактор; Армен Гагарин Ташджян-младший, зам. ; Эрин Дж. Армстронг, Эйприл В. Армстронг, юрист (2008 г.). Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания, [и др.]: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 25. ISBN 978-0-7817-8355-2. Проверено 5 февраля 2012 г.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Д.Е. Голан, А.Х. Ташджян-младший, Э.Дж. Армстронг, А.В. Армстронг. (2007) Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии Липпинкотт Уильямс и Уилкинс ISBN 0-7817-8355-0 
  27. ^ Сурин А, Пшеничкин С, Грайковска Е, Сурина Е, Вроблевски Дж. Т. (март 2007 г.). «Циклотиазид избирательно ингибирует рецепторы mGluR1, взаимодействующие с общим аллостерическим участком неконкурентных антагонистов». Нейрофармакология . 52 (3): 744–54. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.09.018. ЧВК 1876747 . ПМИД  17095021. 
  28. ^ ab "основные_принципы_фармации [ТУСОМ | Фармвики]" . tmedweb.tulane.edu . Проверено 21 июля 2023 г.
  29. ^ Lipton SA (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, в лечении острых и хронических неврологических инсультов». НейроРкс . 1 (1): 101–10. дои : 10.1602/neurorx.1.1.101. ПМК 534915 . ПМИД  15717010. 
  30. ^ Парсонс К.Г., Стёффлер А., Даниш В. (ноябрь 2007 г.). «Мемантин: антагонист рецепторов NMDA, который улучшает память за счет восстановления гомеостаза в глутаматергической системе: слишком малая активация — это плохо, слишком большая — еще хуже». Нейрофармакология . 53 (6): 699–723. doi :10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. PMID  17904591. S2CID  6599658.
  31. ^ Флетчер А., Клифф И.А., Дуриш, Коннектикут (декабрь 1993 г.). «Тихие антагонисты рецепторов 5-HT1A: полезность в качестве исследовательских инструментов и терапевтических средств». Тенденции в фармакологических науках . 14 (12): 41–48. дои : 10.1016/0165-6147(93)90185-м. PMID  8122313. S2CID  4274320.
  32. ^ Принципы и практика фармакологии для анестезиологов Нортон Элви Уильямс, Томас Норман Калви Опубликовано в 2001 г. ISBN Blackwell Publishing 0-632-05605-3 
  33. ^ Патил ПН (2002). «Эверхардус Дж. Ариенс (1918–2002): дань уважения». Тенденции в фармакологических науках . 23 (7): 344–5. дои : 10.1016/S0165-6147(02)02068-0.
  34. ^ Босье Б., Херманс Э. (август 2007 г.). «Универсальность распознавания GPCR лекарствами: от биологических последствий до терапевтической значимости». Тенденции в фармакологических науках . 28 (8): 438–46. doi : 10.1016/j.tips.2007.06.001. ПМИД  17629964.
  35. ^ Пульвиренти Л., Кооб Г.Ф. (апрель 2002 г.). «Неравнодушие к терапии зависимости от психостимуляторов». Тенденции в фармакологических науках . 23 (4): 151–3. doi : 10.1016/S0165-6147(00)01991-X. ПМИД  11931978.
  36. ^ Вадивелу Н., Хайнс Р.Л. (2007). «Бупренорфин: уникальный опиоид с широким клиническим применением». Журнал управления опиоидами . 3 (1): 49–58. дои : 10.5055/jom.2007.0038 . ПМИД  17367094.
  37. ^ Грисли П.Дж., Клэпхэм Дж.К. (декабрь 2006 г.). «Обратный агонизм или нейтральный антагонизм к рецепторам, связанным с G-белком: задача медицинской химии, которую стоит решить?». Европейский журнал фармакологии . 553 (1–3): 1–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.09.032. ПМИД  17081515.
  38. ^ Кенакин Т. (январь 2004 г.). «Эффективность как вектор: относительная распространенность и нехватка обратного агонизма». Молекулярная фармакология . 65 (1): 2–11. дои :10.1124/моль.65.1.2. PMID  14722230. S2CID  115140.
  39. ^ Леурс Р., Чёрч МК, Тальялатела М (апрель 2002 г.). «H1-антигистамины: обратный агонизм, противовоспалительное действие и сердечное действие». Клиническая и экспериментальная аллергия . 32 (4): 489–98. дои : 10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x. PMID  11972592. S2CID  11849647.
  40. ^ Франг Х., Кокрофт В., Карскела Т., Шейнин М., Марьямяки А. (август 2001 г.). «Связывание феноксибензамина выявляет спиральную ориентацию третьего трансмембранного домена адренергических рецепторов». Журнал биологической химии . 276 (33): 31279–84. дои : 10.1074/jbc.M104167200 . ПМИД  11395517.

Внешние ссылки