stringtranslate.com

Цилиндроспермопсин

Цилиндроспермопсин (сокращенно CYN или CYL ) — цианотоксин, вырабатываемый различными пресноводными цианобактериями . [1] CYN — это полициклическое производное урацила , содержащее гуанидино- и сульфатные группы. Он также является цвиттер-ионным , что делает его высокорастворимым в воде . CYN токсичен для тканей печени и почек и, как полагают, подавляет синтез белка и ковалентно модифицирует ДНК и/или РНК . Неизвестно, является ли цилиндроспермопсин канцерогеном , но, по-видимому, он не вызывает опухолей у мышей. [2]

CYN был впервые обнаружен после вспышки загадочной болезни на острове Палм-Айленд , Квинсленд , Австралия . Вспышка была прослежена до цветения Cylindrospermopsis raciborskii в местном питьевом водоснабжении, и токсин был впоследствии идентифицирован. Анализ токсина привел к предложенной химической структуре в 1992 году, которая была пересмотрена после того, как синтез был достигнут в 2000 году. Было выделено или синтезировано несколько аналогов CYN, как токсичных, так и нетоксичных.

C. raciborskii в основном наблюдался в тропических районах, однако недавно был обнаружен в умеренных регионах Австралии , Северной и Южной Америки , Новой Зеландии и Европы . [3] Однако штамм C. raciborskii, продуцирующий CYN, в Европе не был идентифицирован, несколько других видов цианобактерий, встречающихся по всему континенту, способны синтезировать его. [3]

Открытие

В 1979 году 138 жителей острова Палм-Айленд , Квинсленд , Австралия , были госпитализированы с различными симптомами гастроэнтерита . Все они были детьми; кроме того, 10 взрослых были поражены, но не госпитализированы. Первоначальные симптомы, включая боль в животе и рвоту , напоминали симптомы гепатита ; более поздние симптомы включали почечную недостаточность и кровавую диарею . Анализ мочи выявил высокие уровни белков , кетонов и сахара у многих пациентов, а также крови и уробилиногена в меньших количествах. Анализ мочи, наряду с микроскопией кала и скринингом на отравления , не смогли предоставить статистическую связь с симптомами. Все пациенты выздоровели в течение 4–26 дней, и на тот момент не было никакой очевидной причины вспышки. Первоначальные мысли о причине включали плохое качество воды и диету, однако ни одна из них не была окончательной, и болезнь была названа «загадочной болезнью острова Палм». [4]

В то время было замечено, что эта вспышка совпала с сильным цветением водорослей в местном питьевом водоснабжении, и вскоре после этого внимание переключилось на рассматриваемую плотину. Эпидемиологическое исследование этой «загадочной болезни» позже подтвердило, что в этом замешана плотина Соломон , поскольку заболевшие использовали воду из плотины. Стало очевидно, что недавняя обработка цветения водорослей сульфатом меди вызвала лизис клеток водорослей, высвобождая токсин в воду. [5] Исследование плотины показало, что периодическое цветение водорослей было вызвано преимущественно тремя штаммами цианобактерий : двумя из рода Anabaena и Cylindrospermopsis raciborskii , ранее неизвестными в австралийских водах. [6] Биопроба трех из них на мышах показала, что, хотя два штамма Anabaena были нетоксичными, C. raciborskii был высокотоксичным. [7] Позднее выделение ответственного соединения привело к идентификации токсина цилиндроспермопсина. [8]

В более позднем отчете альтернативно предлагалось, что причиной заболевания был избыток меди в воде. Чрезмерная дозировка была следствием использования подрядчиков с наименьшими затратами для борьбы с водорослями, которые не были квалифицированы в этой области. [9]

Химия

Определение структуры

Рисунок 1. Первоначальная неверная предложенная структура цилиндроспермопсина (CYN) с четырьмя кольцами, обозначенными (AD). Неверной особенностью была ориентация гидроксильной группы . Этот эпимер позже был идентифицирован как 7-эпициклиндроспермопсин.

Изоляция токсина с использованием цианобактерий, выращенных из исходного штамма Palm Island, была достигнута путем гель-фильтрации водного экстракта с последующей обращенно-фазовой ВЭЖХ . Выяснение структуры было достигнуто с помощью масс-спектрометрии (МС) и экспериментов ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и была предложена структура (позже доказано, что она была немного неверной) (рисунок 1). [8]

Эта почти правильная молекула обладает трициклической гуанидиновой группой (кольца A, B и C), а также урациловым кольцом (D). Цвиттерионная природа молекулы делает ее высокорастворимой в воде, поскольку наличие заряженных областей внутри молекулы создает дипольный эффект, подходящий для полярного растворителя . Чувствительность ключевых сигналов в спектре ЯМР к небольшим изменениям pH предполагает, что урациловое кольцо существует в кето / енольной таутомерной связи, где перенос водорода приводит к двум различным структурам (рисунок 2). Первоначально предполагалось, что водородная связь между урациловой и гуанидиновой группами в енольной таутомере сделает эту форму доминирующей. [8]

Рисунок 2. Предполагаемая таутомерия между кето- и енольной формами, показывающая водородную связь между азотом урацила и водородом гуанидино.

Аналоги

Рисунок 3. Дезоксицилиндроспермопсин, нетоксичный метаболит C. raciborskii

Второй метаболит C. raciborskii был идентифицирован из экстрактов цианобактерий после наблюдения часто встречающегося пика, сопровождающего пик CYN во время экспериментов с УФ и МС. Анализ методами МС и ЯМР показал, что это новое соединение не имеет кислорода, смежного с урациловым кольцом, и было названо дезоксицилиндроспермопсином (рисунок 3). [10]

В 1999 году эпимер CYN, названный 7-эпициклиндроспермопсин (epiCYN), был также идентифицирован как второстепенный метаболит из Aphanizomenon ovalisporum . Это произошло при выделении CYN из цианобактерий, взятых из озера Кинерет в Израиле . [11] Предложенная структура этой молекулы отличалась от CYN только ориентацией гидроксильной группы, прилегающей к кольцу урацила (рисунок 4).

Рисунок 4. Первоначальная предложенная структура 7-эпициклиндроспермопсина (epiCYN), которая, как позже было показано, является структурой CYN

Полный синтез

Синтетические подходы к CYN начинались с пиперидинового кольца (A) и прогрессировали до аннелирования колец B и C. [12] Первый полный синтез CYN был зарегистрирован в 2000 году с помощью 20-шагового процесса. [13]

Улучшения синтетических методов привели к пересмотру стереохимии CYN в 2001 году. Синтетический процесс, контролирующий каждый из шести стереогенных центров epiCYN, установил, что исходные назначения как CYN, так и epiCYN были на самом деле инверсией правильных структур. [14] Альтернативный подход Уайта и Хансена подтвердил эти абсолютные конфигурации (рисунок 5). [15] Во время этого правильного назначения предполагалось, что енольная форма не была доминирующей. [14]

Стабильность

Одним из ключевых факторов, связанных с токсичностью CYN, является его стабильность . Хотя было обнаружено, что токсин быстро разлагается в экстракте водорослей при воздействии солнечного света , он устойчив к разложению при изменении pH и температуры и не разлагается ни в чистом твердом виде, ни в чистой воде. В результате в мутной и неподвижной воде токсин может сохраняться в течение длительного времени, и хотя кипячение воды убьет цианобактерии, оно может не удалить токсин. [16]

Токсикология

Токсические эффекты

Хокинс и др . продемонстрировали токсические эффекты CYN с помощью биопробы на мышах, используя экстракт исходного штамма Palm Island. У мышей с острым отравлением наблюдалась анорексия , диарея и затрудненное дыхание . Результаты вскрытия выявили кровоизлияния в легкие , печень , почки , тонкий кишечник и надпочечники . Гистопатология выявила дозозависимый некроз гепатоцитов , накопление липидов и образование фибриновых тромбов в кровеносных сосудах печени и легких, а также различный некроз эпителиальных клеток в областях почек. [7]

Более поздний биоанализ на мышах эффектов цилиндроспермопсина выявил увеличение веса печени как при летальных, так и при нелетальных дозах; кроме того, печень выглядела темной. Обширный некроз гепатоцитов был виден у мышей, которым вводили летальную дозу, а некоторые локализованные повреждения также наблюдались у мышей, которым вводили нелетальную дозу. [17]

Токсичность

Первоначальная оценка токсичности CYN в 1985 году заключалась в том, что LD 50 за 24 часа составила 64±5 мг лиофилизированной культуры/кг веса тела мыши при внутрибрюшинной инъекции . [7] В ходе дальнейшего эксперимента в 1997 году LD 50 была измерена как 52 мг/кг за 24 часа и 32 мг/кг за 7 дней, однако данные предполагали, что в изоляте использованных обработанных ультразвуком клеток присутствовало другое токсичное соединение ; [18] прогнозы, сделанные Охтани и др. [8] относительно 24-часовой токсичности, были значительно выше, и было высказано предположение, что присутствовал другой метаболит, объясняющий относительно низкий измеренный уровень 24-часовой токсичности. [18]

Поскольку наиболее вероятным путем поглощения CYN человеком является прием внутрь, эксперименты по пероральной токсичности были проведены на мышах. Пероральная LD 50 составила 4,4-6,9 мг CYN/кг, и в дополнение к некоторому изъязвлению слизистой оболочки пищевода и желудка , симптомы соответствовали симптомам внутрибрюшинного введения. Содержимое желудка включало культуральный материал, что указывало на то, что эти цифры LD 50 могут быть завышены. [19]

Другой способ воздействия CYN связан с изменениями в микробиоме кишечника из-за искусственных подсластителей. Исследование, включающее аспартам, проведенное в Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе Ручи Матуром, доктором медицины, обнаружило CYN в двенадцатиперстной кишке на уровнях, в четыре раза превышающих исходные значения у пользователей аспартама, наряду с изменениями в бактериальных видах. [20]

Механизм действия

Патологические изменения , связанные с отравлением CYN, как сообщалось, происходили в четыре отдельные стадии: ингибирование синтеза белка , пролиферация мембран , накопление липидов внутри клеток и, наконец, гибель клеток . Исследование печени мышей, удаленной при вскрытии, показало, что при внутрибрюшинной инъекции CYN через 16 часов рибосомы из шероховатого эндоплазматического ретикулума (rER) отсоединялись, а через 24 часа наблюдалась выраженная пролиферация мембранных систем гладкого ER и аппарата Гольджи . Через 48 часов в телах клеток накапливались небольшие липидные капли, а через 100 часов гепатоциты в печеночных дольках были разрушены до неспособности выполнять свои функции. [21]

Было показано, что процесс ингибирования синтеза белка необратим, однако это не окончательно метод цитотоксичности соединения. Froscio et al. . предположили, что CYN имеет по крайней мере два отдельных способа действия: ранее описанное ингибирование синтеза белка и пока неясный метод, вызывающий гибель клеток. Было показано, что клетки могут выживать в течение длительных периодов (до 20 часов) с 90% ингибированием синтеза белка и по-прежнему сохранять жизнеспособность. [22] Поскольку CYN цитотоксичен в течение 16–18 часов [23], было высказано предположение, что причиной гибели клеток являются другие механизмы.

Цитохром P450 участвует в токсичности CYN, поскольку блокирование действия P450 снижает токсичность CYN. [24] Было высказано предположение, что активированный метаболит (или метаболиты) CYN, полученный из P450, является основной причиной токсичности. [22] Шоу и др . продемонстрировали, что токсин может метаболизироваться in vivo , что приводит к образованию связанных метаболитов в печеночной ткани, и что повреждение было более распространено в гепатоцитах крыс, чем в других типах клеток. [25]

Из-за структуры CYN, которая включает сульфатные , гуанидиновые и урациловые группы, было высказано предположение, что CYN действует на ДНК или РНК . Шоу и др . сообщили о ковалентном связывании CYN или его метаболитов с ДНК у мышей [25] , а также наблюдался разрыв цепи ДНК [26] . Хампаж и др. также поддержали это и, кроме того, постулировали, что CYN (или метаболит) действует либо на веретено , либо на центромеры во время деления клетки , вызывая потерю целых хромосом [27] .

Группа урацила CYN была идентифицирована как фармакофор токсина. В двух экспериментах винильный атом водорода на кольце урацила был заменен атомом хлора с образованием 5-хлорцилиндроспермопсина, а группа урацила была усечена до карбоновой кислоты с образованием цилиндроспермовой кислоты (рисунок 6). Оба продукта были оценены как нетоксичные , даже при 50-кратном превышении LD 50 CYN. [28] В предыдущем определении структуры дезоксицилиндроспермопсина была проведена оценка токсичности соединения. Мыши, которым внутрибрюшинно вводили четырехкратную 5-дневную среднюю летальную дозу CYN, не показали токсических эффектов. Поскольку было показано, что это соединение относительно распространено, был сделан вывод, что этот аналог был сравнительно нетоксичен. [10] Учитывая , что и CYN, и epiCYN токсичны, [11] гидроксильную группу на урациловом мостике можно считать необходимой для токсичности. До сих пор относительная токсичность CYN и epiCYN не сравнивалась.

Рисунок 6. 5-хлорцилиндроспермопсин (слева) и цилиндроспермовая кислота, два нетоксичных варианта CYN, синтезированных для демонстрации важности интактной группы урацила как фармакофора .

Биосинтез

Биосинтетический кластер генов цилиндроспермопсина (BGC) был описан у Cylindrospermopsis raciborskii AWT205 в 2008 году. [29]

Сопутствующие токсичные цветения и их воздействие

Цветение водорослей в реке недалеко от Чэнду , Сычуань , Китай .

После вспышки на острове Палм-Айленд было выявлено несколько других видов цианобактерий, продуцирующих CYN: Anabaena bergii , Anabaena lapponica , [30] Aphanizomenon ovalisporum , [31] Umezakia natans , [32] Raphidiopsis curvata . [33] и Aphanizomenon issatschenkoi . [34] В Австралии существуют три основных токсичных цианобактерии: Anabaena circinalis , виды Microcystis и C. raciborskii . Из них последняя, ​​которая продуцирует CYN, привлекла значительное внимание не только из-за вспышки на острове Палм-Айленд, но и из-за того, что вид распространяется в более умеренные районы. Ранее водоросли классифицировались только как тропические , однако недавно они были обнаружены в умеренных регионах Австралии, Европы , [3] Северной и Южной Америки , [6] а также Новой Зеландии . [35]

В августе 1997 года три коровы и десять телят умерли от отравления цилиндроспермопсином на ферме на северо-западе Квинсленда. Была проверена близлежащая плотина, содержащая цветение водорослей, и был идентифицирован C. raciborskii . Анализ с помощью ВЭЖХ / масс-спектрометрии выявил наличие CYN в образце биомассы . Вскрытие одного из телят показало опухшую печень и желчный пузырь , а также кровоизлияния в сердце и тонкий кишечник . Гистологическое исследование печеночной ткани соответствовало результатам, полученным у мышей, пораженных CYN. [17] Это был первый отчет о том, что C. raciborskii стал причиной смертности животных в Австралии.

Влияние цветения C. raciborskii на пруд аквакультуры в Таунсвилле , Австралия, было оценено в 1997 году. В пруду содержались красноклешневые раки , а также популяция радужных рыб озера Эачем для контроля избытка пищи. Анализ показал, что вода содержала как внеклеточный , так и внутриклеточный CYN, и что раки накапливали его в первую очередь в печени, но также и в мышечной ткани. Исследование содержимого кишечника выявило клетки цианобактерий , что указывало на то, что рак проглотил внутриклеточный токсин. Эксперимент с использованием экстракта цветения показал, что также возможно поглощение внеклеточного токсина непосредственно тканями. Такое бионакопление , особенно в аквакультурной отрасли, вызывало беспокойство, особенно когда конечными пользователями продукта были люди. [36]

Влияние цветения цианобактерий было оценено с экономической точки зрения. В декабре 1991 года крупнейшее в мире цветение водорослей произошло в Австралии, где было затронуто 1000 км реки Дарлинг - Барвон . [37] Один миллион человеко-дней питьевой воды был потерян, а прямые понесенные расходы составили более 1,3 млн австралийских долларов . Более того, 2000 мест-дней отдыха также были потеряны, а экономические издержки были оценены в 10 млн австралийских долларов, после учета косвенно затронутых отраслей, таких как туризм , размещение и транспорт . [38]

Современные методы анализа проб воды

Современные методы включают жидкостную хроматографию, сопряженную с масс-спектрометрией ( ЖХ-МС ), [39] [40] биоанализ мышей, [41] анализ ингибирования синтеза белка и анализ HPLC-PDA (фотодиодная матрица) с обратной фазой. Разработан анализ синтеза белка без клеток, который, по-видимому, сопоставим с HPLC-MS. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Fastner J, Heinze R, Humpage AR, Mischke U, Eaglesham GK, Chorus I (сентябрь 2003 г.). «Встреча цилиндроспермопсина в двух немецких озерах и предварительная оценка токсичности и продукции токсинов изолятов Cylindrospermopsis raciborskii (Cyanobacteria)». Toxicon . 42 (3): 313–21. doi :10.1016/S0041-0101(03)00150-8. PMID  14559084.
  2. ^ Falconer IR, Humpage AR (2001). «Предварительные доказательства возникновения опухолей in vivo при пероральном введении экстрактов сине-зеленой водоросли cylindrospermopsis raciborskii, содержащих токсин cylindrospermopsin». Environmental Toxicology . 16 (2): 192–5. Bibcode : 2001EnTox..16..192F. doi : 10.1002/tox.1024. PMID  11339720. S2CID  36541311.
  3. ^ abc Poniedziałek B, Rzymski P, Kokociński M (2012). «Цилиндроспермопсин: связанная с водой потенциальная угроза здоровью человека в Европе». Экологическая токсикология и фармакология . 34 (3): 651–60. doi :10.1016/j.etap.2012.08.005. PMID  22986102.
  4. ^ Byth S (июль 1980). «Загадочная болезнь острова Палм». Медицинский журнал Австралии . 2 (1): 40–42. doi :10.5694/j.1326-5377.1980.tb131814.x. PMID  7432268. S2CID  273293.
  5. ^ Бурк, ATC; Хоуз, RB; Нилсон, A.; Столлман, ND (1983). «Вспышка гепатоэнтерита (загадочная болезнь острова Палм), возможно, вызванная отравлением водорослями». Toxicon . 3 : 45–48. doi :10.1016/0041-0101(83)90151-4.
  6. ^ ab Griffiths DJ, Saker ML (апрель 2003 г.). «Загадочная болезнь острова Палм-Айленд 20 лет спустя: обзор исследований цианотоксина цилиндроспермопсина». Environmental Toxicology . 18 (2): 78–93. Bibcode : 2003EnTox..18...78G. doi : 10.1002/tox.10103. PMID  12635096. S2CID  25219655.
  7. ^ abc Hawkins PR, Runnegar MT, Jackson AR, Falconer IR (ноябрь 1985 г.). «Тяжелая гепатотоксичность, вызванная тропической цианобактерией (сине-зеленой водорослью) Cylindrospermopsis raciborskii (Woloszynska) Seenaya и Subba Raju, выделенной из резервуара бытового водоснабжения». Applied and Environmental Microbiology . 50 (5): 1292–5. Bibcode :1985ApEnM..50.1292H. doi :10.1128/AEM.50.5.1292-1295.1985. PMC 238741 . PMID  3937492. 
  8. ^ abcd Ohtani, I.; Moore, RE; Runnegar, MTC (1992). «Цилиндроспермопсин: мощный гепатотоксин из сине-зеленой водоросли Cylindrospermopsis raciborskii». J. Am. Chem. Soc. 114 (20): 7941–7942. doi :10.1021/ja00046a067.
  9. ^ Prociv P (сентябрь 2004 г.). «Водорослевые токсины или отравление медью — возвращаясь к «эпидемии» острова Палм». Медицинский журнал Австралии . 181 (6): 344. doi :10.5694/j.1326-5377.2004.tb06316.x. PMID  15377259. S2CID  22054004.
  10. ^ ab Norris RL, Eaglesham GK, Shaw GR, et al. (октябрь 2001 г.). "Извлечение и очистка цвиттерионов цилиндроспермопсина и дезоксицилиндроспермопсина из Cylindrospermopsis raciborskii". Environmental Toxicology . 16 (5): 391–6. Bibcode :2001EnTox..16..391N. doi :10.1002/tox.1048. PMID  11594025. S2CID  31387760.
  11. ^ ab Banker R, Teltsch B, Sukenik A, Carmeli S (март 2000 г.). "7-эпицилиндроспермопсин, токсичный второстепенный метаболит цианобактерии Aphanizomenon ovalisporum из озера Кинерет, Израиль". Журнал натуральных продуктов . 63 (3): 387–9. doi :10.1021/np990498m. PMID  10757726.
  12. ^ Хайнцельман, GR; Вайнреб, SM; Парвез, M. (1996). «Конструирование пиперидинового А-кольца на основе имино-Дильса-Альдера для полного синтеза морского гепатотоксина цилиндроспермопсина». Журнал органической химии . 125 (5): 4594–4599. doi :10.1021/jo960035a. PMID  11667385.
  13. ^ Xie, CY; Runnegar, MTC; Snider, BB (2000). «Полный синтез (+/-)-цилиндроспермопсина». J. Am. Chem. Soc. 122 (21): 5017–5024. doi :10.1021/ja000647j.
  14. ^ ab Heintzelman, GR; Fang, WK; Keen, SP; Wallace, GA; Weinreb, SM (2001). "Стереоселективный полный синтез цианобактериального гепатотоксина 7-эпицилиндроспермопсина: пересмотр стереохимии цилиндроспермопсина". J. Am. Chem. Soc. 123 (36): 8851–3. doi :10.1021/ja011291u. PMID  11535093.
  15. ^ Уайт, Дж. Д.; Хансен, Дж. Д. (2005). «Полный синтез (−)-7-эпицилиндроспермопсина, токсичного метаболита пресноводной цианобактерии Aphanizomenon ovalisporum, и определение его абсолютной конфигурации». J. Org. Chem. 70 (6): 1963–1977. doi :10.1021/jo0486387. PMID  15760174.
  16. ^ Chiswell, RK; Shaw, GR; Eaglesham, G.; Smith, MJ; Norris, RL; Seawright, AA; Moore, MR (1999). "Устойчивость цилиндроспермопсина, токсина из цианобактерии Cylindrospermopsis raciborskii: влияние pH, температуры и солнечного света на разложение". Environmental Toxicology . 14 (1): 155–161. doi :10.1002/(SICI)1522-7278(199902)14:1<155::AID-TOX20>3.0.CO;2-Z. S2CID  83656273.
  17. ^ ab Saker, ML; Thomas, AD; Norton, JH (1999). «Смертность крупного рогатого скота, приписываемая токсичной цианобактерии Cylindrospermopsis raciborskii в малонаселенном районе Северного Квинсленда». Environmental Toxicology . 14 (1): 179–182. doi :10.1002/(SICI)1522-7278(199902)14:1<179::AID-TOX23>3.3.CO;2-7.
  18. ^ ab Hawkins PR, Chandrasena NR, Jones GJ, Humpage AR, Falconer IR (март 1997). "Изоляция и токсичность Cylindrospermopsis raciborskii из декоративного озера". Toxicon . 35 (3): 341–6. doi :10.1016/S0041-0101(96)00185-7. PMID  9080590.
  19. ^ Seawright, AA; Nolan, CC; Shaw, GR; Chiswell, RK; Norris, RL; Moore, MR; Smith, MJ (1999). "Пероральная токсичность для мышей тропической цианобактерии Cylindrospermopsis raciborskii (Woloszynska). (1999)". Environ. Toxicol . 14 : 135–142. doi :10.1002/(SICI)1522-7278(199902)14:1<135::AID-TOX17>3.0.CO;2-L. S2CID  85166382.
  20. ^ ab Hosseini A, Barlow GM, Leite G, Rashid M, Parodi G, Wang J, Mathur R и др. (ноябрь 2023 г.) [2023 23 ноября]. «Употребление искусственных подсластителей может изменить структуру и функцию дуоденальных микробных сообществ». iScience . 26 (12): 108530. Bibcode :2023iSci...26j8530H. doi :10.1016/j.isci.2023.108530. PMC 10730370 . PMID  38125028. {{cite journal}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )
  21. ^ Terao K, Ohmori S, Igarashi K, et al. (Июль 1994). «Электронно-микроскопические исследования экспериментального отравления у мышей, вызванного цилиндроспермопсином, выделенным из сине-зеленой водоросли Umezakia natans». Toxicon . 32 (7): 833–43. doi :10.1016/0041-0101(94)90008-6. PMID  7940590.
  22. ^ ab Froscio SM, Humpage AR, Burcham PC, Falconer IR (август 2003 г.). «Ингибирование синтеза белка, вызванное цилиндроспермопсином, и его диссоциация от острой токсичности в гепатоцитах мышей». Environmental Toxicology . 18 (4): 243–51. Bibcode : 2003EnTox..18..243F. doi : 10.1002/tox.10121. PMID  12900943. S2CID  36369852.
  23. ^ Runnegar MT, Kong SM, Zhong YZ, Ge JL, Lu SC (май 1994). «Роль глутатиона в токсичности нового цианобактериального алкалоида цилиндроспермопсина в культивируемых гепатоцитах крыс». Biochemical and Biophysical Research Communications . 201 (1): 235–41. doi :10.1006/bbrc.1994.1694. PMID  8198579.
  24. ^ Runnegar MT, Kong SM, Zhong YZ, Lu SC (январь 1995). «Ингибирование синтеза восстановленного глутатиона цианобактериальным алкалоидом цилиндроспермопсином в культивируемых гепатоцитах крыс». Биохимическая фармакология . 49 (2): 219–25. doi :10.1016/S0006-2952(94)00466-8. PMID  7840799.
  25. ^ ab Shaw GR, Seawright AA, Moore MR, Lam PK (февраль 2000 г.). «Цилиндроспермопсин, алкалоид цианобактерий: оценка его токсикологической активности». Therapeutic Drug Monitoring . 22 (1): 89–92. doi :10.1097/00007691-200002000-00019. PMID  10688267.
  26. ^ Shen X, Lam PK, Shaw GR, Wickramasinghe W (октябрь 2002 г.). «Исследование генотоксичности цианобактериального токсина, цилиндроспермопсина». Toxicon . 40 (10): 1499–501. doi :10.1016/S0041-0101(02)00151-4. PMID  12368121.
  27. ^ Humpage AR, Fenech M, Thomas P, Falconer IR (декабрь 2000 г.). «Индукция микроядер и потеря хромосом в трансформированных человеческих белых клетках указывают на кластогенное и анеугенное действие цианобактериального токсина цилиндроспермопсина». Mutation Research . 472 (1–2): 155–61. doi :10.1016/S1383-5718(00)00144-3. PMID  11113708.
  28. ^ Banker R, Carmeli S, Werman M, Teltsch B, Porat R, Sukenik A (февраль 2001 г.). «Uracil moiety is required for toxicity of the cyanobacterial hepatotoxin cylindrospermopsin». Журнал токсикологии и охраны окружающей среды, часть A. 62 ( 4): 281–8. Bibcode : 2001JTEHA..62..281B. doi : 10.1080/009841001459432. PMID  11245397. S2CID  32363711.
  29. ^ Михали, Троко Каан; Келлманн, Ральф; Мюнхофф, Джулия; Барроу, Кевин Д.; Нейлан, Бретт А. (2007-12-07). «Характеристика кластера генов, ответственных за биосинтез цилиндроспермопсина». Прикладная и экологическая микробиология . 74 (3). Американское общество микробиологии: 716–722. doi :10.1128/aem.01988-07. ISSN  0099-2240. PMC 2227734. PMID 18065631  . 
  30. ^ Спуф Л., Берг К. А., Рапала Дж. и др. (декабрь 2006 г.). «Первое наблюдение цилиндроспермопсина у Anabaena lapponica, выделенного из бореальной среды (Финляндия)». Environmental Toxicology . 21 (6): 552–60. Bibcode : 2006EnTox..21..552S. doi : 10.1002/tox.20216. PMID  17091499. S2CID  24456267.
  31. ^ Банкир, Р.; Кармели, С.; Хадас, О.; Тельч, Б.; Порат, Р.; Сукеник, А. (1997). «Идентификация цилиндроспермопсина в Aphanizomenon Ovalisporum (cyanophyceae), выделенном из озера Кинерет, Израиль 1». Журнал психологии . 33 (4): 613–616. Бибкод : 1997JPcgy..33..613B. дои : 10.1111/j.0022-3646.1997.00613.x. S2CID  84522324.
  32. ^ Харада К.И., Отани I, Ивамото К. и др. (январь 1994 г.). «Выделение цилиндроспермопсина из цианобактерии Umezakia natans и метод его скрининга». Токсикон . 32 (1): 73–84. дои : 10.1016/0041-0101(94)90023-X. ПМИД  9237339.
  33. ^ Ли, Р.; Кармайкл, WW; Бриттен, С.; Иглшем, GK; Шоу, GR; Лю, Y.; Ватанабе, MM (2001). «Первый отчет о цианотоксинах цилиндроспермопсине и дезоксицилиндроспермопсине из Raphidiopsis Curvata (цианобактерии)». J Phycol . 37 (6): 1121–1126. Bibcode : 2001JPcgy..37.1121L. doi : 10.1046/j.1529-8817.2001.01075.x. S2CID  84743346.
  34. ^ Wood, SA; JP Rasmussen; PT Holland; R. Campbell & ALM Crowe (2007). «Первый отчет о цианотоксине анатоксине-A из Aphanizomenon issatschenkoi (цианобактерии)». Журнал физиологии . 43 (2): 356–365. doi :10.1111/j.1529-8817.2007.00318.x. S2CID  84284928.
  35. ^ Stirling DJ, Quilliam MA (август 2001 г.). «Первый отчет о цианобактериальном токсине цилиндроспермопсине в Новой Зеландии». Toxicon . 39 (8): 1219–22. doi :10.1016/S0041-0101(00)00266-X. PMID  11306133.
  36. ^ Saker ML, Eaglesham GK (1999). «Накопление цилиндроспермопсина из цианобактерии Cylindrospermopsis raciborskii в тканях красноклешневого рака Cherax quadricarinatus». Toxicon . 37 (7): 1065–77. doi :10.1016/S0041-0101(98)00240-2. PMID  10484741.
  37. ^ Force, NSWBGAT (1992). "Заключительный отчет целевой группы по сине-зеленым водорослям Нового Южного Уэльса". Парраматта: Департамент водных ресурсов Нового Южного Уэльса .
  38. ^ Херат, Г. (1995). «Проблема цветения водорослей в австралийских водоемах: экономическая оценка». Обзор маркетинга и сельскохозяйственной экономики . 63 (1): 77–86.
  39. ^ Welker M, Bickel H, Fastner J (ноябрь 2002 г.). "HPLC-PDA detection of cylindrospermopsin — возможности и ограничения". Water Research . 36 (18): 4659–63. Bibcode : 2002WatRe..36.4659W. doi : 10.1016/S0043-1354(02)00194-X. PMID  12418670.
  40. ^ Eaglesham, GK; Norris, RL; Shaw, GR; Smith, MJ; Chiswell, RK; Davis, BC; Neville, GR; Seawright, AA; Moore, MR (1999). «Использование ВЭЖХ-МС/МС для мониторинга цилиндроспермопсина, токсина сине-зеленых водорослей, в целях общественного здравоохранения». Environmental Toxicology . 14 (1): 151–154. doi :10.1002/(SICI)1522-7278(199902)14:1<151::AID-TOX19>3.3.CO;2-4.
  41. ^ Falconer, IR; Hardy, SJ; Humpage, AR; Froscio, SM; Tozer, GJ; Hawkins, PR (1999). "Печеночная и почечная токсичность сине-зеленых водорослей (цианобактерий): цилиндроспермоз рациборского у самцов швейцарских белых мышей". Environmental Toxicology . 14 (1): 143–150. doi :10.1002/(SICI)1522-7278(199902)14:1<143::AID-TOX18>3.0.CO;2-H. S2CID  85792496.