stringtranslate.com

Цикл мочевины

Цикл мочевины (также известный как орнитиновый цикл ) — это цикл биохимических реакций, в ходе которых из аммиака (NH3 ) образуется мочевина (NH2 ) 2CO . Животные, использующие этот цикл, в основном амфибии и млекопитающие, называются уреотелическими .

Цикл мочевины преобразует высокотоксичный аммиак в мочевину для выведения. [1] Этот цикл был первым метаболическим циклом, открытым Гансом Кребсом и Куртом Хенселяйтом в 1932 году, [2] [3] [4] за пять лет до открытия цикла трикарбоновых кислот . Цикл мочевины был более подробно описан позднее Ратнером и Коэном. Цикл мочевины происходит в основном в печени и , в меньшей степени, в почках .

Функция

Катаболизм аминокислот приводит к отходам аммиака. Всем животным нужен способ выводить этот продукт. Большинство водных организмов , или аммонотелических организмов, выделяют аммиак, не преобразуя его. [1] Организмы, которые не могут легко и безопасно удалять азот в виде аммиака, преобразуют его в менее токсичное вещество, такое как мочевина , через цикл мочевины, который происходит в основном в печени. Мочевина, вырабатываемая печенью, затем высвобождается в кровоток , откуда она попадает в почки и в конечном итоге выводится с мочой . Цикл мочевины необходим для этих организмов, потому что если азот или аммиак не выводятся из организма, это может быть очень вредно. [5] У видов, включая птиц и большинство насекомых , аммиак превращается в мочевую кислоту или ее уратную соль, которая выделяется в твердой форме . Кроме того, цикл мочевины потребляет кислотный отход углекислого газа, соединяя его с основным аммиаком, помогая поддерживать нейтральный pH.

Реакции

В ходе всего процесса преобразуются две аминогруппы, одна из NH+
4и один из аспартата , и атом углерода из HCO−
3, в относительно нетоксичный продукт выделения мочевину . [6] Это происходит за счет четырех "высокоэнергетических" фосфатных связей (3 АТФ гидролизуются до 2 АДФ и одного АМФ ). Превращение аммиака в мочевину происходит в пять основных этапов. Первый необходим для того, чтобы аммиак вошел в цикл, а следующие четыре являются частью самого цикла. Чтобы войти в цикл, аммиак превращается в карбамоилфосфат . Цикл мочевины состоит из четырех ферментативных реакций: одной митохондриальной и трех цитозольных . [1] [7] Это использует 6 ферментов. [6] [7] [8]

Реакции цикла мочевины

1 L - орнитин
2 карбамоилфосфат
3 L - цитруллин
4 аргининосукцинат
5 фумарат
6 L - аргинин
7 мочевина
L -Asp L - аспартат
CPS-1 карбамоилфосфатсинтетаза I
OTC Орнитинтранскарбамоилаза
ASS аргининосукцинатсинтетаза
ASL аргининосукцинатлиаза
ARG1 аргиназа 1

Первая реакция: вступление в цикл мочевины

Перед началом цикла мочевины аммиак преобразуется в карбамоилфосфат. Реакция катализируется карбамоилфосфатсинтетазой I и требует использования двух молекул АТФ . [1] Затем карбамоилфосфат вступает в цикл мочевины.

Этапы цикла мочевины

  1. Карбамоилфосфат преобразуется в цитруллин . При катализе орнитинтранскарбамилазой карбамоилфосфатная группа отдается орнитину и высвобождает фосфатную группу. [1]
  2. Реакция конденсации происходит между аминогруппой аспартата и карбонильной группой цитруллина с образованием аргининосукцината . Эта реакция зависит от АТФ и катализируется аргининосукцинатсинтетазой . [1]
  3. Аргининосукцинат расщепляется аргининосукциназой с образованием аргинина и фумарата . [1]
  4. Аргинин расщепляется аргиназой, образуя мочевину и орнитин. Затем орнитин транспортируется обратно в митохондрии, чтобы снова начать цикл мочевины. [1] [7]

Общее уравнение реакции

В первой реакции NH+
4+ ХСО−
3эквивалентно NH 3 + CO 2 + H 2 O.​

Таким образом, общее уравнение цикла мочевины имеет вид:

Поскольку фумарат получается путем удаления NH 3 из аспартата (посредством реакций 3 и 4), а PP i + H 2 O → 2 P i , уравнение можно упростить следующим образом:

Обратите внимание, что реакции, связанные с циклом мочевины, также вызывают образование 2 NADH , поэтому общая реакция выделяет немного больше энергии, чем потребляет. NADH производится двумя способами:

Мы можем обобщить это, объединив реакции:

Два произведенных NADH могут обеспечить энергию для образования 5 АТФ (цитозольный NADH обеспечивает 2,5 АТФ с малат-аспартатным челноком в клетках печени человека), чистое производство двух высокоэнергетических фосфатных связей для цикла мочевины. Однако, если глюконеогенез происходит в цитозоле, последний восстановительный эквивалент используется для управления обратным шагом GAPDH вместо генерации АТФ.

Судьба оксалоацетата заключается либо в образовании аспартата путем трансаминирования, либо в превращении в фосфоенолпируват , который является субстратом для глюконеогенеза .

Продукты цикла мочевины

Как указано выше, многие позвоночные используют цикл мочевины для создания мочевины из аммония, чтобы аммоний не наносил вред организму. Хотя это полезно, есть и другие эффекты цикла мочевины. Например: потребление двух АТФ, производство мочевины, генерация H + , объединение HCO−3и Нью-Гэмпшир+4в формы, в которых он может быть регенерирован, и, наконец, потребление NH+4. [9]

Регулирование

Н-Ацетилглутаминовая кислота

Синтез карбамоилфосфата и цикл мочевины зависят от присутствия N -ацетилглутаминовой кислоты (NAcGlu), которая аллостерически активирует CPS1 . NAcGlu является облигатным активатором карбамоилфосфатсинтетазы. [10] Синтез NAcGlu N -ацетилглутаматсинтазой (NAGS) стимулируется как Arg, аллостерическим стимулятором NAGS, так и Glu, продуктом реакций трансаминирования и одним из субстратов NAGS, оба из которых повышаются при повышении уровня свободных аминокислот . Таким образом, Glu не только является субстратом для NAGS, но и служит активатором цикла мочевины.

Концентрации субстрата

Остальные ферменты цикла контролируются концентрациями их субстратов. Таким образом, наследственные дефициты ферментов цикла, отличных от ARG1, не приводят к значительному снижению выработки мочевины (если какой-либо фермент цикла полностью отсутствует, смерть наступает вскоре после рождения). Вместо этого субстрат дефицитного фермента накапливается, увеличивая скорость дефицитной реакции до нормы.

Однако аномальное накопление субстрата не обходится без издержек. Концентрации субстрата повышаются по всему циклу до NH+
4, что приводит к гипераммониемии (повышенный [ NH+
4] П ).

Хотя первопричина NH+
4токсичность не полностью изучена, высокая [ NH+
4] создает огромную нагрузку на NH+
4-система очистки, особенно в мозге (симптомы дефицита ферментов цикла мочевины включают умственную отсталость и летаргию ). Эта система очистки включает GLUD1 и GLUL , которые уменьшают пулы 2-оксоглутарата (2OG) и Glu. Мозг наиболее чувствителен к истощению этих пулов. Истощение 2OG снижает скорость TCAC , тогда как Glu является как нейротрансмиттером , так и предшественником GABA , другого нейротрансмиттера. [1] (стр.734)

Связь с циклом лимонной кислоты

Цикл мочевины и цикл лимонной кислоты являются независимыми циклами, но связаны между собой. Один из атомов азота в цикле мочевины получается из трансаминирования оксалоацетата в аспартат. [11] Фумарат, который производится на третьем этапе, также является промежуточным продуктом в цикле лимонной кислоты и возвращается в этот цикл. [11]

Нарушения цикла мочевины

Нарушения цикла мочевины встречаются редко и затрагивают примерно одного из 35 000 человек в Соединенных Штатах . [12] Могут возникнуть генетические дефекты ферментов, участвующих в цикле, которые обычно проявляются в течение нескольких дней после рождения. [5] Недавно родившийся ребенок, как правило, испытывает различные приступы рвоты и периоды летаргии . [5] В конечном итоге, младенец может впасть в кому и развить повреждение мозга . [5] Новорожденные с UCD подвергаются гораздо более высокому риску осложнений или смерти из-за несвоевременных скрининговых тестов и неправильно диагностированных случаев. Наиболее распространенной неправильной диагностикой является неонатальный сепсис . Признаки UCD могут присутствовать в течение первых 2–3 дней жизни, но существующий метод получения подтверждения по результатам тестов может занять слишком много времени. [13] Это может потенциально вызвать осложнения, такие как кома или смерть. [13]

Нарушения цикла мочевины также могут быть диагностированы у взрослых, и симптомы могут включать эпизоды делирия , летаргию и симптомы, похожие на симптомы инсульта . [ 14] В дополнение к этим симптомам, если цикл мочевины начинает давать сбои в печени , у пациента может развиться цирроз . [15] Это также может привести к саркопении (потере мышечной массы). [15] Мутации приводят к дефициту различных ферментов и транспортеров, участвующих в цикле мочевины, и вызывают нарушения цикла мочевины. [1] Если люди с дефектом любого из шести ферментов, используемых в цикле, потребляют аминокислоты сверх того, что необходимо для минимальных суточных потребностей, то вырабатываемый аммиак не сможет преобразоваться в мочевину. У этих людей может наблюдаться гипераммониемия или накопление промежуточного звена цикла.

Индивидуальные расстройства

Все дефекты цикла мочевины, за исключением дефицита ОТЦ, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит ОТЦ наследуется как Х-сцепленное рецессивное расстройство, хотя у некоторых женщин могут проявляться симптомы. Большинство нарушений цикла мочевины связаны с гипераммониемией , однако аргининемия и некоторые формы аргининоянтарной ацидурии не сопровождаются повышенным уровнем аммиака.

Дополнительные изображения

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Кокс, Майкл (2013-01-01). Lehninger Principles of Biochemistry . Freeman. ISBN 9781429234146. OCLC  901647690.
  2. ^ Кребс, Ганс Адольф ; Хенселейт, Курт (1932). «Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper». Клинический вохеншрифт . 11 (18): 757–759. дои : 10.1007/bf01757657.
  3. ^ Кребс, Ганс Адольф ; Хенселейт, Курт (1932). «Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper. II». Клинический вохеншрифт . 11 (27): 1137–1139. дои : 10.1007/BF01758220.
  4. ^ Кребс, Ганс Адольф ; Хенселейт, Курт (1932). «Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper». Zeitschrift für физиологической химии Хоппе-Зейлера . 210 (1–2): 33–66. дои : 10.1515/bchm2.1932.210.1-2.33.
  5. ^ abcd Тимочко, Джон Л.; Берг, Джереми М.; Страйер, Луберт (2013). БИОХИМИЯ. Краткий курс . WH Freeman and Company, Нью-Йорк. стр. 529. ISBN 978-1-4292-8360-1.
  6. ^ ab Mew, Nicholas Ah; Pappa, Maria Belen; Gropman, Andrea L. (2015-01-01), Rosenberg, Roger N.; Pascual, Juan M. (ред.), "Глава 57 - Нарушения цикла мочевины", Молекулярная и генетическая основа неврологических и психиатрических заболеваний Розенберга (пятое издание) , Бостон: Academic Press, стр. 633–647, doi :10.1016/b978-0-12-410529-4.00057-7, ISBN 978-0-12-410529-4, получено 2020-11-10
  7. ^ abc Walker, Valerie (2014-01-01), Makowski, Gregory S. (ред.), "Глава третья - Метаболизм аммиака и гипераммониемические расстройства", Advances in Clinical Chemistry , 67 , Elsevier: 73–150, doi :10.1016/bs.acc.2014.09.002, PMID  25735860 , получено 2020-11-10
  8. ^ ab Pearl, Phillip L. (2017-01-01), Swaiman, Kenneth F.; Ashwal, Stephen; Ferriero, Donna M. ; Schor, Nina F. (ред.), "76 - Inherited Metabolic Epilepsies", Swaiman's Pediatric Neurology (шестое издание) , Elsevier, стр. 594–599, doi :10.1016/b978-0-323-37101-8.00076-x, ISBN 978-0-323-37101-8, получено 2020-11-10
  9. ^ Аткинсон, Дэниел (20 сентября 1991 г.). «Функциональные роли мочевины у позвоночных». Физиологическая зоология . 65 (2) (2-е изд.). Лос-Анджелес: Издательство Чикагского университета: 243–267. doi :10.1086/physzool.65.2.30158252. JSTOR  30158252. S2CID  87121092.
  10. ^ Kaplan Medical USMLE Шаг 1. Лекционные заметки по биохимии и медицинской генетике 2010 г., стр. 261
  11. ^ ab Shambaugh, GE (1977-12-01). "Биосинтез мочевины I. Цикл мочевины и связь с циклом лимонной кислоты". Американский журнал клинического питания . 30 (12): 2083–2087. doi : 10.1093/ajcn/30.12.2083 . ISSN  0002-9165. PMID  337792.
  12. ^ Суммар, Маршалл Л.; Келькер, Стефан; Фриденберг, Дебра; Ле Монс, Синтия; Хаберле, Йоханнес; Ли, Хе-Сын; Кирмсе, Брайан (2013). «Распространенность нарушений цикла мочевины». Молекулярная генетика и метаболизм . 110 (1–2): 179–180. doi :10.1016/j.ymgme.2013.07.008. ISSN  1096-7192. PMC 4364413. PMID 23972786  . 
  13. ^ ab Merritt, JL; Brody, LL; Pino, G.; Rinaldo, P. (2018). «Скрининг новорожденных на проксимальные нарушения цикла мочевины: современные данные, подтверждающие рекомендации по скринингу новорожденных». Молекулярная генетика и метаболизм . 124 (2): 109–113. doi :10.1016/j.ymgme.2018.04.006. PMID  29703588. S2CID  13858458.
  14. ^ Джадд, Сандра (2010). Справочник по генетическим заболеваниям . Omnigraphics. стр. 225. ISBN 978-0-7808-1076-1.
  15. ^ ab Qiu, Jia (9 июля 2013 г.). «Гипераммониемия при циррозе индуцирует транскрипционную регуляцию миостатина с помощью механизма, опосредованного NF-κB». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (45). Национальная академия наук: 18162–18167. Bibcode : 2013PNAS..11018162Q. doi : 10.1073/pnas.1317049110 . JSTOR  23754730. PMC 3831479. PMID  24145431 . 
  16. ^ Смит, Л. Д.; Гарг, У. (01.01.2017), Гарг, Уттам; Смит, Лори Д. (ред.), «Глава 5: Цикл мочевины и другие нарушения гипераммониемии», Биомаркеры врожденных ошибок метаболизма , Сан-Диего: Elsevier, стр. 103–123, doi :10.1016/b978-0-12-802896-4.00004-3, ISBN 978-0-12-802896-4, получено 2020-11-10

Внешние ссылки