stringtranslate.com

Цикутоксин

Цикутоксин — это встречающееся в природе ядовитое химическое соединение, вырабатываемое несколькими растениями семейства зонтичных, включая цикуту ( вид Cicuta ) и латтеку ( Oenanthe crocata ). [1] Соединение содержит полиеновые , полииновые и спиртовые функциональные группы и является структурным изомером энантотоксина , также обнаруженного в латтеку. Оба они относятся к химическому классу C17 - полиацетиленов . [ 2 ]

Он вызывает смерть от паралича дыхания в результате нарушения работы центральной нервной системы . [2] Это мощный неконкурентный антагонист рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) . У людей цикутоксин быстро вызывает симптомы тошноты , рвоты и боли в животе , как правило, в течение 60 минут после приема внутрь. Это может привести к тремору , судорогам и смерти. [1] LD50 (мышь; внутрибрюшинно ) ~9 мг/кг [3]

История

Книга Иоганна Якоба Вепфера Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata была опубликована в 1679 году; [4] она содержит самый ранний опубликованный отчет о токсичности, связанной с растениями Cicuta . [5] Название цикутоксин было придумано Бёмом в 1876 году для токсичного соединения, выделяемого растением Cicuta virosa , [6] и он также выделил и назвал изомерный токсин оэнантотоксин из Oenanthe crocata . [5] Обзор, опубликованный в 1911 году, рассмотрел 27 случаев отравления цикутоксином, 21 из которых закончился смертью [7] — хотя некоторые из этих случаев включали преднамеренное отравление. [8] Этот обзор включал случай, когда семья из пяти человек использовала экстракты цикуты в качестве местного лечения зуда , что привело к смерти двух детей, отчет, который предполагает, что цикутоксин может всасываться через кожу. [7] [5] В обзоре 1962 года было рассмотрено 78 случаев, 33 из которых закончились смертью, [1] и случаи отравления цикутоксином продолжают происходить: [9]

Все растения рода Cicuta содержат цикутоксин. Эти растения встречаются в болотистых, влажных местах обитания в Северной Америке и некоторых частях Европы. Растения Cicuta часто ошибочно принимают за съедобные корни, такие как пастернак, дикая морковь или дикий женьшень. [10] Все части растений Cicuta ядовиты, хотя корень является наиболее токсичной частью растения [1] , а уровень токсинов самый высокий весной [8] - употребление в пищу 2-3 см части корня может быть смертельным для взрослых. [10] [13] В одном из зарегистрированных случаев 17 мальчиков проглотили части растения, и только те, кто съел корень, испытали судороги, в то время как те, кто съел только листья и цветы, просто почувствовали себя плохо. Токсичность растений зависит от различных факторов, таких как сезонные колебания, температура, географическое положение и состояние почвы. Корни остаются токсичными даже после высыхания. [8]

Растения, содержащие цикутоксин

Cicuta virosa , болиголов Маккензи

Цикутоксин обнаружен в пяти видах болиголова водяного, все из которых принадлежат к семейству Apiaceae . К ним относятся все четыре вида рода Cicuta [14] и один вид из рода Oenanthe : болиголов луковичной, C. bulbifera ; болиголов Дугласа, C. douglasii ; болиголов пятнистый или болиголов пятнистый, C. maculata ; болиголов Маккензи, C. virosa ; [15] и цикутоксин обыкновенный, O. crocata . [1] Цикутоксин обнаружен во всех частях этих растений, наряду с несколькими другими полиацетиленами C17. Например, C. virosa вырабатывает изоцикутоксин, геометрический изомер цикутоксина, в то время как O. crocata содержит токсин оэнантотоксин , структурный изомер цикутоксина. Растения цикуты также производят несколько конгенеров цикутоксина, таких как вирол А и вирол С. [2]

Химия

Основываясь на работе Бёма, [6] Якобсен сообщил о первом выделении чистого цикутоксина в виде желтоватого масла в 1915 году. [ 16] [17] Однако его химическая структура не была определена до 1953 года, когда было показано, что он имеет молекулярную формулу C17H22O2 и является алифатическим , высоконенасыщенным спиртом с двумя тройными связями, сопряженными с тремя двойными связями , и двумя гидроксильными группами. [18] Первый синтез цикутоксина был сообщен в 1955 году. [ 19] Хотя общий выход составил всего 4%, а продукт представлял собой рацемическую смесь , синтез был описан как «значительное достижение», учитывая, что он был достигнут «без использования преимуществ современных реакций сочетания». [2] В 1999 году было сообщено, что абсолютная конфигурация встречающейся в природе формы цикутоксина представляет собой ( R )-(−)-цикутоксин, систематически названный как (8E , 10E , 12E , 14R)-гептадека-8,10,12-триен-4,6-диин-1,14-диол. [20] За пределами растения цикутоксин распадается под воздействием воздуха, света или тепла, что затрудняет его обработку. [17]

Цикутоксин имеет длинную углеродную структуру и несколько гидрофильных заместителей, что придает ему гидрофобные характеристики. Гидрофобные и/или небольшие молекулы могут всасываться через кожу. Исследования показали, что цикутоксин проходит через кожу лягушек [21] , а опыт семьи, которая использовала растение Cicuta в качестве местного противозудного средства [7], убедительно свидетельствует о том, что это соединение способно проходить через кожу человека. [5]

Лабораторный синтез

Первый полный синтез рацемического цикутоксина был опубликован в 1955 году, и сообщалось, что этот рацемат был примерно в два раза активнее, чем встречающийся в природе энантиомер . [19] Полный синтез природного продукта , ( R )-(–)-цикутоксина, в четыре линейных этапа был сообщен в 1999 году из трех ключевых фрагментов: ( R )-(–)-1-гексин-3-ол (8), 1,4-дииод-1,3-бутадиен (9) и защищенный THP 4,6-гептадиин-1-ол (6). [2] ( R )-(–)-1-гексин-3-ол (8) является известным соединением и был получен путем восстановления Кори-Бакши-Шибата 1-гексин-3-она. 1,4-дииод-1,3-бутадиен (9) также является известным соединением и легко доступен путем димеризации ацетилена, сопровождаемой добавлением йода в присутствии катализатора платины (IV) и йодида натрия. Последний ключевой фрагмент, защищенный THP 4,6-гептадиин-1-ол (6) является известным соединением.

Первый шаг — это реакция Соногаширы соединения 8 и 9. Этот шаг дал диенол (10) с выходом 63 процента. Второй шаг — реакция связывания, катализируемая палладием . Связывание соединения 6 и 10 приводит к 17-углеродному каркасу (11) с выходом 74 процента. Соединение 11 уже имеет стереоцентр на месте и требует только нескольких структурных изменений: третий и четвертый шаги. Третий шаг — это восстановление тройной связи C5 в соединении 11, это было достигнуто с помощью соединения, называемого Red-Al . Последний шаг — удаление защитной группы THP. Когда THP удаляется и водород связывается с кислородом, то образуется ( R )-(–)-цикутоксин. Эти четыре шага представляют собой полный синтез цикутоксина и дают общий выход 18 процентов. [2]

Биохимия

Известно, что цикутоксин взаимодействует с рецептором ГАМК А , а также было показано, что он блокирует калиевый канал в Т-лимфоцитах . Похожий эффект, при котором блокируются калиевые каналы в нейронах, может объяснять токсическое воздействие на нервную систему. [22] Взаимодействия объясняются в разделе Механизм действия.

Механизм действия

Точный механизм действия цикутоксина неизвестен, хотя хорошо известно, что это сильный токсин. Механизм неизвестен из-за химической нестабильности цикутоксина, [23] но были исследования, которые предоставили некоторые доказательства механизма действия.

Цикутоксин является неконкурентным антагонистом гамма-аминомасляной кислоты ( ГАМК ) в центральной нервной системе (ЦНС). ГАМК обычно связывается с бета-доменом рецептора ГАМК А и активирует рецептор, который вызывает поток хлорида через мембрану. Цикутоксин связывается с тем же местом, что и ГАМК, из-за этого рецептор не активируется ГАМК. Пора рецептора не открывается, и хлорид не может течь через мембрану. Связывание цикутоксина с бета-доменом также блокирует хлоридный канал. Оба эффекта цикутоксина на ГАМК А -рецептор вызывают постоянную деполяризацию . Это вызывает гиперактивность в клетках, что приводит к судорогам . [24]

Также были некоторые исследования, которые предполагают, что цикутоксин увеличивает продолжительность нейронной реполяризации в зависимости от дозы. Токсин может увеличить продолжительность реполяризации до шести раз при 100 мкмоль/л. Длительные потенциалы действия могут вызывать более высокую возбуждающую активность. [24]

Было показано, что цикутоксин также блокирует калиевые каналы в Т-лимфоцитах . [25] Токсин подавляет пролиферацию лимфоцитов. Это сделало его веществом, представляющим интерес для исследований в области медицины против лейкемии .

Метаболизм

Неизвестно, как организм избавляется от цикутоксина. Есть доказательства того, что он имеет длительный период полураспада в организме [ требуется ссылка ] , из-за пациента, который был доставлен в больницу после того, как съел корень растения Cicuta . Мужчина находился в больнице в течение двух дней и все еще имел нечеткое чувство в голове через два дня после выписки из больницы. [21] Также есть случай с овцой (обсуждаемый в разделе «Влияние на животных»), когда овца полностью выздоровела через семь дней. [24]

Отравление

Симптомы

Первые признаки отравления цикутоксином проявляются через 15–60 минут после приема и включают: рвоту , судороги , расширенные зрачки, слюнотечение , повышенное потоотделение. Может вызвать кому . Другие описанные симптомы: цианоз , амнезия , отсутствие мышечных рефлексов, метаболический ацидоз и сердечно-сосудистые изменения, которые могут вызвать проблемы с сердцем и центральной нервной системой, которые проявляются в виде судорог и либо чрезмерной, либо недостаточной активности сердца. [22] [23] [25] Из-за чрезмерной активности нервной системы возникает дыхательная недостаточность , которая может вызвать удушье и является причиной большинства смертей. Также может возникнуть обезвоживание из-за потери воды из-за рвоты. При отсутствии лечения также могут отказать почки, что приведет к смерти. [18]

Уход

Неблагоприятные эффекты от отравления цикутоксином имеют желудочно-кишечную или сердечную природу. Поскольку антидот неизвестен, доступны только симптоматические методы лечения, хотя поддерживающее лечение существенно повышает показатели выживаемости. [18] Используемые методы лечения включают прием активированного угля в течение 30 минут после приема внутрь для снижения всасывания яда, поддержание открытых дыхательных путей для предотвращения удушья, регидратацию для устранения обезвоживания, вызванного рвотой, и прием бензодиазепинов , которые усиливают действие ГАМК на рецептор ГАМК А [26] [27] или барбитуратов для снижения судорог. [1]

Воздействие на животных

LD 50 цикутоксина для мышей составляет 2,8 мг/кг (10,8 мкмоль/кг). Для сравнения, LD 50 вирола А составляет 28,0 мг/кг (109 мкмоль/кг), а изоцикутоксина — 38,5 мг/кг (149 мкмоль/кг). [ 20]

Крупный рогатый скот обычно потребляет части растений цикуты весной, во время выпаса на новых побегах вокруг канав и рек, где растут эти растения. Животные демонстрируют такие же эффекты отравления цикутоксином, как и люди, но без рвоты (которая может привести к повышенной летальности) — зарегистрированные симптомы включают слюнотечение, судороги, частое мочеиспускание и дефекацию , а также дегенерацию скелетных и сердечных мышц. Приступы обычно короткие, менее минуты на приступ, и происходят с интервалом от 15 до 30 минут в течение примерно двух часов. Овцы восстанавливаются медленнее после употребления в пищу клубней , содержащих цикутоксин , и для полного восстановления им требуется до семи дней. [24]

Исследования на овцах показали, что скелетная и сердечная миодегенерация (повреждение мышечной ткани) происходит только после введения дозы, достаточной для того, чтобы вызвать симптомы интоксикации. Анализ крови животного показал повышенные сывороточные ферменты, которые указывают на повреждение мышц ( значения ЛДГ , АСТ и КК ). При вскрытии сердце овцы имело многоочаговые бледные области и бледность длинных пальцевых разгибательных мышц; напротив, овца, которой дали летальную дозу клубней, содержащих цикутоксин, имела только микроскопические поражения . Количество и продолжительность припадков имели прямое влияние на скелетную и сердечную миодегенерацию и количество изменений в сыворотке. [24]

Овцы, которым давали смертельную дозу в 2,5 раза больше, а также лекарства для лечения симптомов отравления цикутоксином, выздоравливали, что свидетельствует о том, что симптоматическое лечение может спасти жизнь. Вводимые лекарства включали пентобарбитал натрия ( 20–77 мг/кг внутривенно ) при первом припадке для контроля активности припадков, атропин (75–150 мг) для снижения слюноотделения во время анестезии и раствор лактата Рингера до выздоровления овец. [24]

Медицинское применение

Было показано, что цикутоксин обладает противолейкозными свойствами [ 17] , поскольку он подавляет пролиферацию лимфоцитов . [ 25] Он также был исследован на противоопухолевую активность, где было показано, что метанольный экстракт C. maculata продемонстрировал значительную цитотоксичность в анализе структуры клеток 9 КБ (человеческая носоглоточная карцинома ). [17]

Ссылки

  1. ^ abcdef Шеп, Лео Дж.; Слотер, Робин Дж.; Беккет, Гордон; Бисли, Д. Майкл Г. (2009). «Отравление, вызванное водяным болиголовом». Клиническая токсикология . 47 (4): 270–278. doi :10.1080/15563650902904332. PMID  19514873. S2CID  21855822.
  2. ^ abcdef Gung, Benjamin W.; Omollo, Ann O. (2009). «Краткий синтез R-(–)-цикутоксина, природного 17-углеродного полиенина». European Journal of Organic Chemistry . 2009 (8): 1136–1138. doi :10.1002/ejoc.200801172. PMC 3835075. PMID  24273444. 
  3. ^ Винк, Майкл; Ван Вик, Бен-Эрик (2008). Ядовитые растения мира, изменяющие сознание . Портленд: Timber Press . стр. 87. ISBN 9780881929522.
  4. ^ Вепфер, Иоганн Якоб (1679). Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata (на латыни).
  5. ^ abcd Barceloux, Donald G. (2008). «Водяной болиголов и водяной дрока». Медицинская токсикология природных веществ: продукты питания, грибы, лекарственные травы, растения и ядовитые животные . John Wiley & Sons . стр. 821–825. ISBN 9780471727613.
  6. ^ Аб Бём, Р. (1876). «Ueber den Giftigen Bestandtheil des Wasserschierlings ( Cicuta virosa ) und seine Wirkungen; ein Beitrag zur Kenntniss der Krampfgifte» [О ядовитом компоненте болиголова водяного (Cicuta virosa) и его эффектах; Вклад в знание спазмов». Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie (на немецком языке). 5 (4–5): 279–310. дои : 10.1007/BF01976919. S2CID  335727.
  7. ^ abc Egdahl, An Fin (1911). «Случай отравления, вызванный употреблением в пищу ядовитого болиголова (Cicuta Maculata) с обзором зарегистрированных случаев». Архивы внутренней медицины . VII (3): 348–356. doi :10.1001/archinte.1911.00060030061002.
  8. ^ abc van Heijst, ANP; Пикаар, ЮАР; ван Кестерен, Р.Г.; Дуз, JMC (1983). «Een vergiftiging Door de Waterscheerling (Cicuta virosa)» [Отравление водяным болиголовом ( Cicuta virosa )] (PDF) . Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (на голландском языке). 127 (53): 2411–2413. ПМИД  6664385.
  9. ^ "Цикутоксин". Банк данных по опасным веществам , Национальная медицинская библиотека . Национальные институты здравоохранения США . 20 декабря 2006 г. Получено 21 июля 2018 г.
  10. ^ abcd Суини, К.; Геншаймер, К.Ф.; Ноултон-Филд, Дж.; Смит, Р.А. (8 апреля 1994 г.). «Отравление водяным болиголовом — Мэн, 1992 г.» (PDF) . MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 43 (13). Центры по контролю и профилактике заболеваний : 229–231. PMID  8145712.
  11. ^ Голдфранк, Льюис Р., ред. (2002). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка (7-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical . стр. 1168. ISBN 9780071360012.
  12. ^ Хит, КБ (2001). «Смертельный случай очевидного отравления водяным болиголовом». Ветеринарная и человеческая токсикология . 43 (1): 35–36. PMID  11205076.
  13. ^ Кингсбери, Дж. М. (1964). Ядовитые растения Соединенных Штатов и Канады . Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси: Prentice Hall . стр. 372. ISBN 978-0-13-685016-8.
  14. ^ Quattrocchi, Umberto (2016). "Cicuta L. Apiaceae (Umbelliferae)". CRC World Dictionary of Medicinal and Poisonous Plants: Common Names, Scientific Names, Eponyms, Synonyms, and Etymology . CRC Press . С. 948–949. ISBN 9781482250640.
  15. ^ Маллиган, Джеральд А. (1980). «Род Cicuta в Северной Америке». Канадский журнал ботаники . 58 (16): 1755–1767. дои : 10.1139/b80-204.
  16. ^ Якобсон, Калифорния (1915). «Цикутоксин: ядовитый принцип в водяном болиголове (Cicuta)». Журнал Американского химического общества . 37 (4): 916–934. doi :10.1021/ja02169a021.
  17. ^ abcd Коношима, Такао; Ли, Куо-Сюн (1986). «Противоопухолевые агенты, 85. Цикутоксин, противолейкемический принцип из Cicuta Maculata , и цитотоксичность родственных производных». Журнал натуральных продуктов . 49 (6): 1117–1121. doi :10.1021/np50048a028. PMID  3572419.
  18. ^ abc Anet, EFLJ; Lythgoe, B.; Silk, MH; Trippett, S. (1953). «Оэнантотоксин и цикутоксин. Выделение и структуры». Журнал химического общества : 309–322. doi :10.1039/JR9530000309.
  19. ^ ab Hill, BE; Lythgoe, B.; Mirvish, S.; Trippett, S. (1955). «Оэнантотоксин и цикутоксин. Часть II. Синтез (±)-цикутоксина и энантетола». Журнал химического общества . 1955 : 1770–1775. doi :10.1039/JR9550001770.
  20. ^ аб Охта, Томихиса; Увай, Кодзи; Кикучи, Рикако; Нозоэ, Сигео; Осима, Ёситеру; Сасаки, Кенроу; Ёсидзаки, Фумихико (1999). «Абсолютная стереохимия цикутоксина и родственных ему токсичных полиацетиленовых спиртов из Cicuta virosa ». Тетраэдр . 55 (41): 12087–12098. дои : 10.1016/S0040-4020(99)00706-1.
  21. ^ ab Ландерс, Деннис; Сеппи, Курт; Блауэр, Уэйн (1985). «Припадки и смерть во время сплава по реке Уайт: отчет об отравлении болиголовом». Western Journal of Medicine . 142 (5): 637–640. PMC 1306130. PMID  4013278 . 
  22. ^ ab Casarett, Louis J.; Klaassen, Curtis D.; Doull, John (2001). Токсикология Casarett и Doull: Основы науки о ядах (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical . стр. 971. ISBN 9780071347211.
  23. ^ аб Увай, Кодзи; Охаси, Кацуё; Такая, Ёсиаки; Ота, Томихиса; Тадано, Такеши; Кисара, Кенсуке; Сибусава, Коичи; Сакакибара, Рёдзи; Осима, Ёситеру (2000). «Изучение структурной основы нейротоксичности C 17 -полиацетиленов, выделенных из болиголова водяного». Журнал медицинской химии . 43 (23): 4508–4515. дои : 10.1021/jm000185k. ПМИД  11087575.
  24. ^ abcdef Panter, Kip E.; Baker, Dale C.; Kechele, Phil O. (1996). "Токсикозы водяного болиголова ( Cicuta Douglasii ) у овец: патологическое описание и профилактика поражений и смерти". Журнал ветеринарных диагностических исследований . 8 (4): 474–480. doi :10.1177/104063879600800413. PMID  8953535.
  25. ^ abc Штраус, Ульф; Виттсток, Уте; Шуберт, Рудольф; Тойшер, Эберхард; Юнг, Стефан; Микс, Эйльхард (1996). «Цикутоксин из Cicuta virosa — новый и мощный блокатор калиевых каналов в Т-лимфоцитах». Biochemical and Biophysical Research Communications . 219 (2): 332–336. doi :10.1006/bbrc.1996.0233. PMID  8604987.
  26. ^ Олсен, Ричард В.; Бетц, Генрих (2005). «ГАМК и глицин». В Siegel, Джордж Дж.; Альберс, Р. Уэйн; Брэди, Скотт Т.; Прайс, Дональд Л. (ред.). Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (7-е изд.). Elsevier . стр. 291–302. ISBN 9780080472072.
  27. ^ Рудольф, Уве; Мёлер, Ханнс (2006). «Подходы к терапии на основе ГАМК: функции подтипа рецепторов ГАМК А ». Current Opinion in Pharmacology . 6 (1): 18–23. doi :10.1016/j.coph.2005.10.003. PMID  16376150.

Дополнительные ссылки