stringtranslate.com

Коэнзим Q – цитохром с редуктаза

Кофермент Q: цитохром c - оксидоредуктаза , иногда называемый комплексом цитохрома bc 1 , а в других случаях комплексом III , является третьим комплексом в цепи переноса электронов ( EC 1.10.2.2), играющим решающую роль в биохимической генерации АТФ ( окислительное фосфорилирование ). Комплекс III представляет собой мультисубъединичный трансмембранный белок, кодируемый как митохондриальным ( цитохром b ), так и ядерным геномом (все остальные субъединицы). Комплекс III присутствует в митохондриях всех животных и всех аэробных эукариот, а также во внутренних мембранах большинства бактерий . Мутации в комплексе III вызывают непереносимость физических нагрузок , а также мультисистемные расстройства. Комплекс bc1 содержит 11 субъединиц, 3 дыхательные субъединицы (цитохром B, цитохром C1, белок Риске), 2 основных белка и 6 низкомолекулярных белков .

Убихинол — цитохром-с-редуктаза катализирует химическую реакцию

QH 2 + 2 феррицитохром c Q + 2 ферроцитохром c + 2 H +

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются хинол (QH 2 ) и ферри- (Fe 3+ ) цитохром c , тогда как его тремя продуктами являются хинон (Q), ферро- (Fe 2+ ) цитохром c и H + .

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности, тех, которые действуют на дифенолы и родственные им вещества как донор с цитохромом как акцептором. Этот фермент участвует в окислительном фосфорилировании . Он имеет четыре кофактора : цитохром c 1 , цитохром b-562, цитохром b-566 и 2-железо ферредоксин типа Риске .

Номенклатура

Систематическое название этого класса ферментов — убихинол:феррицитохром-с оксидоредуктаза . Другие названия, которые обычно используются, включают:

Структура

Структура комплекса III (кликните для увеличения)

По сравнению с другими основными субъединицами протонного насоса цепи переноса электронов , число обнаруженных субъединиц может быть небольшим, всего лишь тремя полипептидными цепями. Это число увеличивается, и у высших животных обнаружено одиннадцать субъединиц. [2] Три субъединицы имеют простетические группы . Субъединица цитохрома b имеет два гема типа b ( b L и b H ), субъединица цитохрома c имеет один гем типа c ( c 1 ), а субъединица белка железа и серы Риске (ISP) имеет кластер из двух атомов железа и двух атомов серы (2Fe•2S).

Структуры комплекса III: PDB : 1KYO ​, PDB : 1L0L

Состав комплекса

У позвоночных комплекс bc 1 , или комплекс III, содержит 11 субъединиц: 3 респираторные субъединицы, 2 основных белка и 6 низкомолекулярных белков. [3] [4] Протеобактериальные комплексы могут содержать всего три субъединицы. [5]

Таблица субъединичного состава комплекса III

Реакция

схематическое изображение комплексных реакций III

Он катализирует восстановление цитохрома с путем окисления кофермента Q ( CoQ) и сопутствующую перекачку 4 протонов из митохондриального матрикса в межмембранное пространство:

QH 2 + 2 цитохром c (Fe III ) + 2 H+
в→ Q + 2 цитохром c (Fe II ) + 4 H+
выход

В процессе, называемом циклом Q , [6] [7] два протона потребляются из матрицы (М), четыре протона высвобождаются в межмембранное пространство (ИМ) и два электрона передаются цитохрому c .

Механизм реакции

Q-цикл

Механизм реакции для комплекса III (цитохром bc1, кофермент Q: цитохром C оксидоредуктаза) известен как цикл убихинона («Q»). В этом цикле четыре протона высвобождаются в положительную сторону «P» (межмембранное пространство), но только два протона захватываются с отрицательной стороны «N» (матрица). В результате на мембране образуется градиент протонов . В общей реакции два убихинола окисляются до убихинонов , а один убихинон восстанавливается до убихинола . В полном механизме два электрона переносятся от убихинола к убихинону через два промежуточных продукта цитохрома c.

Общий :

Реакция протекает по следующим стадиям:

Раунд 1 :

  1. Цитохром b связывает убихинол и убихинон.
  2. Центр 2Fe/2S и гем B L каждый оттягивают по одному электрону от связанного убихинола, высвобождая два протона в межмембранное пространство.
  3. Один электрон переносится на цитохром c 1 из центра 2Fe/2S, в то время как другой переносится с гема B L на гем B H.
  4. Цитохром c 1 передает свой электрон цитохрому c (не путать с цитохромом c1), а гем B H передает свой электрон соседнему убихинону, что приводит к образованию убисемихинона.
  5. Цитохром с диффундирует. Первый убихинол (теперь окисленный до убихинона) высвобождается, в то время как семихинон остается связанным.

Раунд 2 :

  1. Второй убихинол связывается цитохромом b.
  2. Центр 2Fe/2S и гем B L каждый оттягивают по одному электрону от связанного убихинола, высвобождая два протона в межмембранное пространство.
  3. Один электрон переносится на цитохром c 1 из центра 2Fe/2S, в то время как другой переносится с гема B L на гем B H.
  4. Затем цитохром c 1 передает свой электрон цитохрому c , в то время как близлежащий семихинон, полученный в результате цикла 1, забирает второй электрон из гема B H вместе с двумя протонами из матрицы.
  5. Высвобождается второй убихинол (теперь окисленный до убихинона) вместе с вновь образованным убихинолом. [8]

Ингибиторы комплекса III

Существует три различные группы ингибиторов Комплекса III.

Некоторые из них были коммерциализированы как фунгициды ( производные стробилурина , наиболее известным из которых является азоксистробин ; ингибиторы QoI ) и как противомалярийные средства ( атовакуон ).

Также пропилгекседрин ингибирует цитохром с-редуктазу. [9]

Свободные радикалы кислорода

Небольшая часть электронов покидает электронно-транспортную цепь до достижения комплекса IV . Преждевременная утечка электронов в кислород приводит к образованию супероксида . Значимость этой в противном случае незначительной побочной реакции заключается в том, что супероксид и другие активные формы кислорода являются высокотоксичными и, как полагают, играют роль в нескольких патологиях, а также в старении ( теория старения свободных радикалов ). [10] Утечка электронов происходит в основном в сайте Q o и стимулируется антимицином A. Антимицин A блокирует b -гемы в восстановленном состоянии, предотвращая их повторное окисление в сайте Q i , что, в свою очередь, вызывает повышение стационарных концентраций семихинона Q o , причем последний вид реагирует с кислородом с образованием супероксида . Считается, что эффект высокого мембранного потенциала имеет аналогичный эффект. [11] Супероксид, образующийся в сайте Q o, может высвобождаться как в митохондриальный матрикс [12] [13] , так и в межмембранное пространство, откуда он затем может достичь цитозоля. [12] [14] Это можно объяснить тем фактом, что Комплекс III может производить супероксид в виде проницаемого для мембран HOO • , а не в виде непроницаемого для мембран O−.
2. [13]

Названия человеческих генов

Мутации в генах комплекса III при заболеваниях человека

Мутации в генах, связанных с комплексом III, обычно проявляются в виде непереносимости физических нагрузок. [16] [17] Сообщалось, что другие мутации вызывают септооптическую дисплазию [18] и мультисистемные расстройства. [19] Однако мутации в BCS1L , гене, отвечающем за правильное созревание комплекса III, могут привести к синдрому Бьёрнстада и синдрому GRACILE , которые у новорожденных являются летальными состояниями, имеющими мультисистемные и неврологические проявления, типичные для тяжелых митохондриальных расстройств. Патогенность нескольких мутаций была подтверждена в модельных системах, таких как дрожжи. [20]

В настоящее время неизвестно , в какой степени эти различные патологии обусловлены биоэнергетическим дефицитом или избыточной выработкой супероксида .

Смотрите также

Дополнительные изображения

Ссылки

  1. ^ PDB : 1ntz ​; Gao X, Wen X, Esser L, Quinn B, Yu L, Yu CA, Xia D (август 2003 г.). «Структурная основа восстановления хинона в комплексе bc1: сравнительный анализ кристаллических структур митохондриального цитохрома bc1 со связанным субстратом и ингибиторами на сайте Qi». Биохимия . 42 (30): 9067–80. doi :10.1021/bi0341814. PMID  12885240.
  2. ^ Iwata S, Lee JW, Okada K, Lee JK, Iwata M, Rasmussen B, Link TA, Ramaswamy S, Jap BK (июль 1998). "Полная структура 11-субъединичного комплекса митохондриального цитохрома bc1 быка". Science . 281 (5373): 64–71. Bibcode :1998Sci...281...64I. doi :10.1126/science.281.5373.64. PMID  9651245.
  3. ^ Zhang Z, Huang L, Shulmeister VM, Chi YI, Kim KK, Hung LW и др. (1998). «Перенос электронов путем перемещения домена в цитохроме bc1». Nature . 392 (6677): 677–84. Bibcode :1998Natur.392..677Z. doi :10.1038/33612. PMID  9565029. S2CID  4380033.
  4. ^ Хао GF, Ван F, Ли H, Чжу XL, Ян WC, Хуан LS и др. (2012). «Вычислительное открытие пикомолярных ингибиторов сайта Q(o) комплекса цитохрома bc1». J Am Chem Soc . 134 (27): 11168–76. doi :10.1021/ja3001908. PMID  22690928.
  5. ^ Yang XH, Trumpower BL (1986). «Очистка трехсубъединичного комплекса убихинол-цитохром c оксидоредуктазы из Paracoccus denitrificans». J Biol Chem . 261 (26): 12282–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)67236-9 . PMID  3017970.
  6. ^ Kramer DM , Roberts AG, Muller F, Cape J, Bowman MK (2004). "Реакции обхода Q-цикла на участке Qo цитохрома bc1 (и родственных) комплексов". Хиноны и хинонные ферменты, часть B. Методы в энзимологии. Т. 382. С. 21–45. doi :10.1016/S0076-6879(04)82002-0. ISBN 978-0-12-182786-1. PMID  15047094.
  7. ^ Crofts AR (2004). «Комплекс цитохрома bc1: функция в контексте структуры». Annu. Rev. Physiol . 66 : 689–733. doi :10.1146/annurev.physiol.66.032102.150251. PMID  14977419.
  8. ^ Фергюсон С.Дж., Николлс Д., Фергюсон С. (2002). Биоэнергетика (3-е изд.). Сан-Диего: Академик. стр. 114–117. ISBN 978-0-12-518121-1.
  9. ^ Холмс, Дж. Х.; Сапейка, Н.; Зваренштайн, Х. (1975). «Ингибирующее действие препаратов против ожирения на НАДН-дегидрогеназу гомогенатов сердца мышей». Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology . 11 (4): 645–6. PMID  241101.
  10. ^ Muller, FL; Lustgarten, MS; Jang, Y.; Richardson, A. & Van Remmen, H. (2007). «Тенденции в теориях окислительного старения». Free Radic. Biol. Med . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  11. ^ Скулачев ВП (май 1996). «Роль несопряженных и не сопряженных окислений в поддержании безопасно низких уровней кислорода и его одноэлектронных восстановителей». Q. Rev. Biophys . 29 (2): 169–202. doi :10.1017/s0033583500005795. PMID  8870073. S2CID  40859585.
  12. ^ ab Muller F (2000). «Природа и механизм производства супероксида цепью переноса электронов: его значение для старения». AGE . 23 (4): 227–253. doi :10.1007/s11357-000-0022-9. PMC 3455268 . PMID  23604868. 
  13. ^ ab Muller FL, Liu Y, Van Remmen H (ноябрь 2004 г.). «Комплекс III высвобождает супероксид по обе стороны внутренней митохондриальной мембраны». J. Biol. Chem . 279 (47): 49064–73. doi : 10.1074/jbc.M407715200 . PMID  15317809.
  14. ^ Han D, Williams E, Cadenas E (январь 2001 г.). «Генерация супероксид-аниона, зависящая от митохондриальной дыхательной цепи, и его высвобождение в межмембранное пространство». Biochem. J . 353 (Pt 2): 411–6. doi :10.1042/0264-6021:3530411. PMC 1221585 . PMID  11139407. 
  15. ^ Боттани, Э; Черутти, Р; Харбор, Мэн; Равалья, С; Доган, ЮАР; Джордано, К; Фернли, IM; Д'Амати, Дж; Вискоми, К; Фернандес-Визарра, Э; Зевиани, М (6 июля 2017 г.). «TTC19 играет управляющую роль в обмене UQCRFS1 в биогенезе митохондриального дыхательного комплекса III». Молекулярная клетка . 67 (1): 96–105.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2017.06.001 . ПМИД  28673544.
  16. ^ DiMauro S (ноябрь 2006 г.). «Митохондриальные миопатии» (PDF) . Curr Opin Rheumatol . 18 (6): 636–41. doi :10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2. PMID  17053512. S2CID  29140366.
  17. ^ DiMauro S (июнь 2007 г.). «Митохондриальная ДНК-медицина». Biosci. Rep . 27 (1–3): 5–9. doi :10.1007/s10540-007-9032-5. PMID  17484047. S2CID  5849380.
  18. ^ Шуэльке М, Круде Х, Финк Б, Маятепек Э, Янссен А, Шмельц М, Трефз Ф, Трийбелс Ф, Смейтинк Дж (март 2002 г.). «Септооптическая дисплазия, связанная с новой мутацией митохондриального цитохрома b». Энн. Нейрол . 51 (3): 388–92. дои : 10.1002/ana.10151. PMID  11891837. S2CID  12425236.
  19. ^ Wibrand F, Ravn K, Schwartz M, Rosenberg T, Horn N, Vissing J (октябрь 2001 г.). «Мультисистемное расстройство, связанное с миссенс-мутацией в гене митохондриального цитохрома b». Ann. Neurol . 50 (4): 540–3. doi :10.1002/ana.1224. PMID  11601507. S2CID  8944744.
  20. ^ Fisher N, Castleden CK, Bourges I, Brasseur G, Dujardin G, Meunier B (март 2004 г.). «Мутации цитохрома b, связанные с болезнями человека, изученные на дрожжах». J. Biol. Chem . 279 (13): 12951–8. doi : 10.1074/jbc.M313866200 . PMID  14718526.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки