Коэнзим Q представляет собой семейство коферментов , которое повсеместно встречается у животных и многих псевдомонадотов [1] (отсюда и другое название — убихинон ). У людей наиболее распространенной формой является коэнзим Q 10 , также называемый CoQ10 ( / ˌ k oʊ k j uː ˈ t ɛ n / ) или убихинон-10 .
Коэнзим Q 10 представляет собой 1,4-бензохинон , в котором Q относится к химической группе хинона , а 10 относится к числу химических субъединиц изопренила (показаны в скобках на схеме) в его хвосте. В природных убихинонах в хвосте находится от шести до десяти субъединиц.
Это семейство жирорастворимых веществ, напоминающих витамины , присутствует во всех дышащих эукариотических клетках, прежде всего в митохондриях . Он является компонентом цепи переноса электронов и участвует в аэробном клеточном дыхании , которое генерирует энергию в форме АТФ . Таким образом генерируется девяносто пять процентов энергии человеческого тела. [2] [3] Органы с самыми высокими энергетическими потребностями, такие как сердце , печень и почки , имеют самые высокие концентрации CoQ 10 . [4] [5] [6]
Существует три окислительно-восстановительных состояния CoQ: полностью окисленное ( убихинон ) , полухинон ( убисемихинон ) и полностью восстановленное ( убихинол ). Способность этой молекулы действовать как двухэлектронный переносчик (перемещаясь между хинонной и хинольной формой) и одноэлектронный переносчик (перемещаясь между семихиноном и одной из этих других форм) имеет центральное значение для ее роли в цепи переноса электронов. из-за кластеров железа и серы , которые могут принимать только один электрон за раз, а также в качестве антиоксиданта , улавливающего свободные радикалы .
Существует два основных пути дефицита CoQ 10 у человека: снижение биосинтеза и повышенное использование организмом. Биосинтез является основным источником CoQ 10 . Для биосинтеза требуется как минимум 12 генов , и мутации во многих из них вызывают дефицит CoQ. На уровень CoQ 10 также могут влиять другие генетические дефекты (такие как мутации митохондриальной ДНК , ETFDH , APTX , FXN и BRAF , генов, которые не имеют прямого отношения к процессу биосинтеза CoQ 10 ). Некоторые из них, такие как мутации COQ6 , могут привести к серьезным заболеваниям, таким как стероидорезистентный нефротический синдром с нейросенсорной глухотой .
Сообщается о некоторых побочных эффектах, в основном желудочно-кишечных, при очень высоких дозах. Метод оценки риска наблюдаемого безопасного уровня (OSL) показал, что доказательства безопасности являются убедительными при приеме до 1200 мг/день, и этот уровень идентифицируется как OSL. [7]
Хотя CoQ 10 можно измерить в плазме крови , эти измерения отражают потребление пищи, а не состояние тканей. В настоящее время большинство клинических центров измеряют уровни CoQ 10 в культивируемых фибробластах кожи , биоптатах мышц и мононуклеарных клетках крови. [8] Культуральные фибробласты также можно использовать для оценки скорости эндогенного биосинтеза CoQ 10 путем измерения поглощения 14 C - меченого п -гидроксибензоата . [9]
Хотя статины могут снижать уровень коэнзима Q10 в крови, неясно, снижают ли они уровень коэнзима Q10 в мышцах. [10] Данные не подтверждают, что добавки улучшают побочные эффекты статинов. [10] Однако более поздний метаанализ, проведенный в Китае, одном из крупнейших в мире производителей этой добавки, пришел к выводу, что «добавки CoQ10 улучшают SAMS (мышечные симптомы, связанные со статинами), подразумевая, что добавки CoQ10 могут быть дополнительным подходом к улучшению статин-индуцированная миопатия». [11]
CoQ 10 не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения каких-либо заболеваний. [12] [13] Однако он продается в качестве пищевой добавки под названием UbiQ 300 и UbiQ 100, не подпадает под действие тех же правил, что и лекарственные препараты , и является ингредиентом некоторых косметических средств. [14] [15] Производство CoQ 10 не регулируется, а разные партии и бренды могут значительно различаться: [12] лабораторный анализ добавок CoQ 10 , продаваемых в США, проведенный ConsumerLab.com в 2004 году, показал, что некоторые из них не содержат количество, указанное на этикетке продукта. Количества варьировались от «CoQ 10 не обнаруживается » до 75% заявленной дозы и до 75% превышения. [16] [17]
Как правило, CoQ 10 хорошо переносится. Наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы ( тошнота , рвота , подавление аппетита и боли в животе ), сыпь и головные боли . [18]
Хотя не существует установленной идеальной дозировки CoQ 10 , типичная суточная доза составляет 100–200 миллиграммов. В разных рецептурах заявлено разное количество CoQ 10 и других ингредиентов.
Кокрейновский обзор 2014 года обнаружил недостаточно доказательств, чтобы сделать вывод о его использовании для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. [19] Кокрейновский обзор 2016 года пришел к выводу, что CoQ 10 не влияет на артериальное давление . [20] Кокрейновский обзор 2021 года не обнаружил «никаких убедительных доказательств в поддержку или опровержение» использования CoQ 10 для лечения сердечной недостаточности . [21]
По данным метаанализа 2017 года людей с сердечной недостаточностью, прием 30–100 мг CoQ 10 в день привел к снижению смертности на 31%. Физическая способность также увеличилась. Не было обнаружено существенных различий в конечных точках фракции выброса левых отделов сердца и классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). [22]
В метаанализе пожилых людей в 2023 году убихинон сравнивали с убихинолом. Результаты демонстрируют благоприятный сердечно-сосудистый эффект убихинона. Для убихинола это не удалось подтвердить. [23]
Рекомендации Канадского общества головной боли по профилактике мигрени рекомендуют , основываясь на доказательствах низкого качества, предлагать 300 мг CoQ 10 в качестве выбора для профилактики. [24]
Хотя CoQ 10 использовался для лечения предполагаемых побочных эффектов статинов , связанных с мышцами, метаанализ рандомизированных контролируемых исследований 2015 года показал, что CoQ 10 не оказывает влияния на статиновую миопатию . [25] Метаанализ 2018 года пришел к выводу, что существуют предварительные доказательства того, что пероральный CoQ 10 снижает мышечные симптомы, связанные со статинами, включая мышечные боли, мышечную слабость, мышечные судороги и мышечную усталость. [11]
По состоянию на 2014 год [обновлять]крупных клинических испытаний CoQ 10 при лечении рака не проводилось. [12] Национальный институт рака США выявил проблемы с несколькими небольшими исследованиями, которые были проведены, заявив, что «то, как проводились исследования, и объем сообщаемой информации не позволяли понять, была ли польза вызвана CoQ 10 или что-то другое". [12] Американское онкологическое общество пришло к выводу: «CoQ 10 может снизить эффективность химио- и лучевой терапии, поэтому большинство онкологи рекомендуют избегать его во время лечения рака». [26]
Обзорное исследование 1995 года показало, что использование CoQ 10 при лечении заболеваний пародонта не имеет клинической пользы . [27]
Обзор воздействия добавок CoQ 10 на людей с ХБП был предложен в 2019 году [28].
Коэнзим Q10 также используется в качестве активного ингредиента в космецевтике и в качестве неактивного ингредиента в солнцезащитных кремах. При местном применении в продуктах по уходу за кожей он демонстрирует некоторую способность снижать окислительный стресс в коже, [29] задерживать признаки внутреннего старения кожи, обращать вспять признаки внешнего старения кожи, [30] [31] способствовать исчезновению диспигментации , [32] [ 33] повышают стабильность некоторых солнцезащитных активных веществ, [34] увеличивают SPF солнцезащитных кремов, [35] и обеспечивают некоторую защиту от инфракрасного излучения для солнцезащитных кремов. [36] [37] Многие исследования о пользе убихинона для кожи показывают, что он работает синергетически с другими антиоксидантами местного действия, улучшая состояние кожи и косметические составы.
CoQ 10 также использовался при экстракорпоральном оплодотворении и криоконсервации ооцитов в качестве предварительной обработки для улучшения реакции яичников и качества эмбрионов у женщин со сниженным овариальным резервом. [38]
Коэнзим Q 10 потенциально может ингибировать действие теофиллина , а также антикоагулянта варфарина ; коэнзим Q 10 может влиять на действие варфарина, взаимодействуя с ферментами цитохрома p450 , тем самым снижая МНО , показатель свертываемости крови. [39] Структура коэнзима Q 10 очень похожа на структуру витамина К , который конкурирует с антикоагулянтным действием варфарина и противодействует ему. Коэнзим Q 10 следует избегать у пациентов, которые в настоящее время принимают варфарин, из-за повышенного риска образования тромбов. [18]
Окисленная структура CoQ 10 показана ниже. Различные виды коэнзима Q можно отличить по количеству изопреноидных субъединиц в их боковых цепях . Наиболее распространенным коферментом Q в митохондриях человека является CoQ 10 . Q относится к хиноновой головке, а 10 относится к количеству изопреновых повторов в хвосте. Молекула ниже имеет три изопреноидных единицы и будет называться Q 3 .
В чистом виде это липофильный порошок оранжевого цвета, не имеющий вкуса и запаха. [40] : 230
Биосинтез происходит в большинстве тканей человека. Есть три основных шага:
Первые две реакции происходят в митохондриях , эндоплазматическом ретикулуме и пероксисомах , что указывает на множественные места синтеза в клетках животных. [41]
Важным ферментом на этом пути является ГМГ-КоА-редуктаза , которая обычно является мишенью для вмешательства при сердечно-сосудистых осложнениях. Семейство препаратов, снижающих уровень холестерина, «статинов» ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу. Одним из возможных побочных эффектов статинов является снижение выработки CoQ 10 , что может быть связано с развитием миопатии и рабдомиолиза . Однако роль статинов в дефиците коэнзима Q противоречива. Хотя статины снижают уровень CoQ в крови, исследования влияния CoQ на мышцы еще впереди. Добавки CoQ также не уменьшают побочные эффекты статинов. [8] [10]
Вовлеченные гены включают PDSS1 , PDSS2 , COQ2 и ADCK3 ( COQ8 , CABC1 ). [42]
Организмы, отличные от человека, производят структуры бензохинона и изопрена из несколько других исходных химических веществ. Например, бактерия E. coli производит первый из хоризмата , а второй – из немевалонатного источника . Однако обычные дрожжи S. cerevisiae получают первый из хоризмата или тирозина, а второй - из мевалоната . Большинство организмов имеют общий промежуточный продукт 4-гидроксибензоат, но снова используют разные этапы для достижения структуры «Q». [43]
CoQ 10 представляет собой кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Всасывание происходит по тому же процессу, что и липиды; механизм поглощения аналогичен механизму поглощения витамина Е , другого жирорастворимого питательного вещества. Этот процесс в организме человека включает секрецию в тонкий кишечник ферментов поджелудочной железы и желчи , что способствует эмульгированию и образованию мицелл , необходимых для всасывания липофильных веществ. [44] Прием пищи (и присутствие липидов) стимулирует выведение желчных кислот из организма с желчью и значительно увеличивает абсорбцию CoQ 10 . Экзогенный CoQ 10 всасывается из тонкого кишечника и лучше всего усваивается, если принимать его во время еды. Концентрация CoQ 10 в сыворотке в условиях сытости выше, чем в условиях натощак. [45] [46]
Данные о метаболизме CoQ 10 у животных и человека ограничены. [47] Исследование с 14 C -меченным CoQ 10 на крысах показало, что большая часть радиоактивности находится в печени через два часа после перорального введения, когда наблюдался пик радиоактивности в плазме, но CoQ 9 (всего с 9 изопрениловыми единицами) является преобладающей формой коэнзим Q у крыс. [48] Похоже, что CoQ 10 метаболизируется во всех тканях, а основным путем его выведения является выведение с желчью и калом . После прекращения приема добавок CoQ 10 его уровни возвращаются к норме в течение нескольких дней, независимо от типа используемого препарата. [49]
Были опубликованы некоторые отчеты по фармакокинетике CoQ 10 . Пик в плазме может наблюдаться через 2–6 часов после перорального приема, в основном в зависимости от дизайна исследования. В некоторых исследованиях второй пик в плазме также наблюдался примерно через 24 часа после введения, что, вероятно, связано как с энтерогепатической рециркуляцией, так и с перераспределением из печени в кровообращение. [44] Томоно и др . использовали меченный дейтерием кристаллический CoQ10 для исследования фармакокинетики у людей и определили период полувыведения, равный 33 часам. [50]
Важность того, как составлены лекарственные средства для обеспечения биодоступности, хорошо известна. Чтобы найти принцип повышения биодоступности CoQ 10 после перорального приема, было использовано несколько новых подходов; были разработаны и протестированы на животных и людях различные составы и формы. [47]
Наночастицы исследовались в качестве системы доставки различных лекарств, например, для улучшения пероральной биодоступности лекарств с плохими характеристиками всасывания. [51] Однако в отношении CoQ 10 это не принесло успеха , хотя отчеты сильно различались. [52] [53] Использование водной суспензии мелкоизмельченного CoQ 10 в чистой воде также дает лишь незначительный эффект. [49]
Успешным подходом является использование эмульсионной системы для облегчения абсорбции из желудочно-кишечного тракта и улучшения биодоступности. Эмульсии соевого масла (липидные микросферы) можно было очень эффективно стабилизировать лецитином, и их использовали при приготовлении мягких желатиновых капсул. В одной из первых таких попыток Озава и др. провели фармакокинетическое исследование на биглях , в котором исследовали эмульсию CoQ 10 в соевом масле; Уровень CoQ 10 в плазме примерно в два раза превышал уровень препарата контрольной таблетки во время введения липидной микросферы. [49] Хотя Kommuru et al. наблюдали почти незначительное улучшение биодоступности . с мягкими гелевыми капсулами на масляной основе в более позднем исследовании на собаках [54] значительное увеличение биодоступности CoQ 10 было подтверждено для нескольких составов на масляной основе в большинстве других исследований. [55]
Облегчение абсорбции лекарства за счет увеличения его растворимости в воде является распространенной фармацевтической стратегией, которая также доказала свою эффективность в отношении CoQ 10 . Для достижения этой цели были разработаны различные подходы, многие из которых дают значительно лучшие результаты по сравнению с мягкими капсулами на масляной основе, несмотря на многочисленные попытки оптимизировать их состав. [47] Примерами таких подходов являются использование водной дисперсии твердого CoQ 10 с полимером тилоксаполом , [56] составы на основе различных солюбилизирующих агентов, таких как гидрированный лецитин , [57] и комплексообразование с циклодекстринами ; среди последних было обнаружено, что комплекс с β-циклодекстрином имеет значительно повышенную биодоступность [58] [59] и также используется в фармацевтической и пищевой промышленности для обогащения CoQ 10 . [47]
В 1950 году Г.Н. Фестенштейн первым выделил небольшое количество CoQ 10 из слизистой оболочки кишечника лошади в Ливерпуле , Англия. В последующих исследованиях соединение было кратко названо веществом SA , его считали хиноном и отмечали, что его можно обнаружить во многих тканях ряда животных. [60]
В 1957 году Фредерик Л. Крейн и его коллеги из Института ферментов Университета Висконсина в Мэдисоне выделили то же соединение из митохондриальных мембран говяжьего сердца и отметили, что оно переносит электроны внутри митохондрий. Для краткости его назвали Q-275, так как это был хинон . [61] [60] Вскоре они заметили, что Q-275 и вещество SA, изученное в Англии, могут быть одним и тем же соединением. Это было подтверждено позже в том же году, и Q-275/вещество SA было переименовано в убихинон , поскольку это был повсеместный хинон, который можно было найти во всех тканях животных. [60] [40]
В 1958 году его полная химическая структура была описана Д. Е. Вольфом и его коллегами, работавшими под руководством Карла Фолкерса в компании Merck в Рэуэе . [62] [60] [40] Позже в том же году Д.Э. Грин и его коллеги, принадлежащие к исследовательской группе из Висконсина, предположили, что убихинон следует называть либо митохиноном , либо коэнзимом Q из-за его участия в митохондриальной цепи переноса электронов . [60] [40]
В 1966 году А. Меллорс и А. Л. Таппель из Калифорнийского университета первыми показали, что восстановленный CoQ 6 является эффективным антиоксидантом в клетках. [63] [40]
В 1960-х годах Питер Д. Митчелл расширил понимание функции митохондрий с помощью своей теории электрохимического градиента , которая включает в себя CoQ 10 , а в конце 1970-х годов исследования Ларса Эрнстера расширили понимание важности CoQ 10 как антиоксиданта. В 1980-е годы наблюдался резкий рост числа клинических испытаний CoQ 10 . [40]
Подробные обзоры о распространении CoQ 10 и его потреблении с пищей были опубликованы в 2010 году. [64] Помимо эндогенного синтеза в организме, CoQ 10 также поступает в организм с различными продуктами питания. Однако, несмотря на большой интерес научного сообщества к этому соединению, было проведено очень ограниченное количество исследований по определению содержания CoQ 10 в пищевых компонентах. Первые сообщения по этому аспекту были опубликованы в 1959 году, но чувствительность и селективность аналитических методов того времени не позволяли проводить надежный анализ, особенно продуктов с низкими концентрациями. [64] С тех пор достижения в области аналитической химии позволили более надежно определять концентрацию CoQ 10 в различных продуктах питания:
Растительные масла являются богатейшими источниками диетического CoQ 10 ; Мясо и рыба также весьма богаты CoQ 10 , более 50 мг/кг содержится в говяжьем , свином и курином сердце и печени . Молочные продукты являются гораздо более бедным источником CoQ 10 , чем ткани животных. Среди овощей петрушка и перилла являются самыми богатыми источниками CoQ 10 , но в литературе можно обнаружить существенные различия в уровнях CoQ 10 . Брокколи , виноград и цветная капуста являются скромными источниками CoQ 10 . Большинство фруктов и ягод представляют собой плохой или очень плохой источник CoQ 10 , за исключением авокадо , в котором содержание CoQ 10 относительно высокое . [64]
В развитых странах предполагаемая суточная доза CoQ 10 составляет 3–6 мг в день, преимущественно из мяса. [64]
По оценкам, среднесуточное потребление CoQ ( Q9 + Q10 ) у южнокорейцев составляет 11,6 мг/день, главным образом, из кимчи . [65]
Приготовление путем жарки снижает содержание CoQ 10 на 14–32%. [66]