Экзотоксин — это токсин , выделяемый бактериями . [1] Экзотоксин может нанести вред хозяину, разрушая клетки или нарушая нормальный клеточный метаболизм . Они очень эффективны и могут нанести серьезный вред хозяину. Экзотоксины могут секретироваться или, подобно эндотоксинам , высвобождаться во время лизиса клетки. Грамотрицательные патогены могут секретировать везикулы внешней мембраны, содержащие липополисахаридный эндотоксин и некоторые белки вирулентности в ограничивающей мембране вместе с некоторыми другими токсинами в качестве внутривезикулярного содержимого, тем самым добавляя ранее непредвиденное измерение к хорошо известному эукариотическому процессу перемещения мембранных везикул , который довольно активен на границе хозяина и патогена .
Они могут оказывать свое действие локально или вызывать системные эффекты. Известные экзотоксины включают: ботулинический токсин, вырабатываемый Clostridium botulinum ; токсин Corynebacterium diphtheriae , вырабатываемый при угрожающих жизни симптомах дифтерии ; тетаноспазмин, вырабатываемый Clostridium tetani . Токсические свойства большинства экзотоксинов можно инактивировать путем тепловой или химической обработки для получения токсоида . Они сохраняют свою антигенную специфичность и могут использоваться для производства антитоксинов , а в случае дифтерийных и столбнячных токсоидов используются в качестве вакцин.
Экзотоксины восприимчивы к антителам, вырабатываемым иммунной системой , но некоторые экзотоксины настолько токсичны, что могут быть фатальными для хозяина, прежде чем иммунная система успеет выстроить против них защиту. В таких случаях иногда можно вводить антитоксин, антисыворотку, содержащую антитела, для обеспечения пассивного иммунитета .
Многие экзотоксины были классифицированы. [2] [3] Эта классификация, хотя и довольно исчерпывающая, не является единственной используемой системой. Другие системы классификации или идентификации токсинов включают:
Один и тот же экзотоксин может иметь разные названия в зависимости от области исследования.
Токсины типа I связываются с рецептором на поверхности клетки и стимулируют внутриклеточные сигнальные пути. Ниже описаны два примера.
Суперантигены вырабатываются несколькими бактериями. Наиболее охарактеризованными суперантигенами являются те, которые вырабатываются штаммами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, вызывающими синдром токсического шока . Суперантигены связывают белок MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках с рецептором Т-клеток на поверхности Т-клеток с определенной цепью Vβ. В результате активируется до 50% всех Т-клеток, что приводит к массивной секреции провоспалительных цитокинов , которые вызывают симптомы токсического шока.
Некоторые штаммы E. coli продуцируют термостабильные энтеротоксины (ST), которые представляют собой небольшие пептиды, способные выдерживать термическую обработку при 100 °C. Различные ST распознают различные рецепторы на поверхности клеток и тем самым влияют на различные внутриклеточные сигнальные пути. Например, энтеротоксины STa связывают и активируют связанную с мембраной гуанилатциклазу, что приводит к внутриклеточному накоплению циклического ГМФ и последующим эффектам на нескольких сигнальных путях. Эти события приводят к потере электролитов и воды из клеток кишечника.
Мембраноразрушающие токсины проявляют гемолизиновую или цитолизиновую активность in vitro . Однако индукция лизиса клеток может не быть основной функцией токсинов во время инфекции. При низких концентрациях токсина могут наблюдаться более тонкие эффекты, такие как модуляция передачи сигнала клетки-хозяина при отсутствии лизиса клеток. Мембраноразрушающие токсины можно разделить на две категории: каналообразующие токсины и токсины, которые функционируют как ферменты, действующие на мембрану.
Большинство каналообразующих токсинов , которые образуют поры в мембране клетки-мишени, можно разделить на два семейства: холестеринзависимые токсины и RTX-токсины.
Образование пор холестеринзависимыми цитолизинами (CDC) требует присутствия холестерина в клетке-мишени. Размер пор, образуемых представителями этого семейства, чрезвычайно велик: 25-30 нм в диаметре. Все CDC секретируются системой секреции II типа ; [4] исключением является пневмолизин , который выделяется из цитоплазмы Streptococcus pneumoniae при лизисе бактерий.
ЦКЗ Streptococcus pneumoniae пневмолизин, Клостридиум перфринголизин перфринголизин О и Листериолизин О Listeria monocytogenes вызывают специфические модификации гистонов в ядре клетки- хозяина , что приводит к снижению экспрессии нескольких генов, кодирующих белки, участвующие в воспалительной реакции . [5] Модификация гистонов не связана с порообразующей активностью ЦКЗ.
Токсины RTX можно идентифицировать по наличию специфической тандемно повторяющейся последовательности из девяти аминокислотных остатков в белке. Прототипным членом семейства токсинов RTX является гемолизин A (HlyA) E. coli . [ требуется цитирование ] RTX также обнаружен в Legionella pneumophila . [6]
Одним из примеров является α-токсин C. perfringens , вызывающий газовую гангрену ; α-токсин обладает фосфолипазной активностью.
Экзотоксины типа III можно классифицировать по способу проникновения в клетку или по механизму действия внутри нее.
Внутриклеточные токсины должны иметь возможность проникнуть в цитоплазму клетки-мишени, чтобы оказать свое действие.
Попав в клетку, многие экзотоксины воздействуют на эукариотические рибосомы (особенно 60S ) как ингибиторы синтеза белка . (Структура рибосомы является одним из важнейших различий между эукариотами и прокариотами, и, в некотором смысле, эти экзотоксины являются бактериальным эквивалентом антибиотиков, таких как клиндамицин .)
Другие внутриклеточные токсины не оказывают прямого ингибирующего действия на синтез белка.
Эти «токсины» способствуют дальнейшему распространению бактерий и, как следствие, более глубоким инфекциям тканей. Примерами являются гиалуронидаза и коллагеназа . Однако эти молекулы являются ферментами, которые выделяются различными организмами и обычно не считаются токсинами. Их часто называют факторами вирулентности , поскольку они позволяют организмам проникать глубже в ткани хозяина. [7]
Экзотоксины использовались для производства вакцин. Этот процесс включает в себя инактивацию токсина, создание анатоксина , который не вызывает заболеваний, связанных с токсином, и хорошо переносится. [8] Широко используемой вакциной-анатоксином является вакцина АКДС , которая обычно вводится в нескольких дозах в течение всего детства с адъювантами и усилителями для долгосрочного иммунитета. [8] Вакцина АКДС защищает от коклюша , столбняка и дифтерии , вызываемых продуцирующими экзотоксин Bordetella pertussis , Clostridium tetani и Corynebacterium diphtheriae соответственно. [9] Вакцинация анатоксинами вырабатывает антитела против экзотоксинов, формируя иммунологическую память в качестве защиты от последующих инфекций. [8] [10] Вакцинация АКДС может вызывать неблагоприятные побочные эффекты, такие как отек, покраснение и лихорадка, и противопоказана некоторым группам населения. [8] Эффективные графики вакцинации снизили показатели смертности, связанной с коклюшем, столбняком и дифтерией, однако формальные контролируемые испытания для проверки эффективности вакцины не проводились. [8] Кроме того, коклюш сохраняется эндемически [9] и является одной из наиболее распространенных причин смертей, которые можно предотвратить с помощью вакцины. [10]
Поскольку экзотоксины очень эффективны, были разработаны методы их применения для лечения рака. Раковые клетки можно устранить, не разрушая нормальные клетки, как при химиотерапии или облучении, путем присоединения антитела или рецепторного лиганда к экзотоксину, создавая рекомбинантный токсин , нацеленный на определенные клетки. [11] Раковая клетка погибает после того, как токсин интернализуется; [11] например, экзотоксин Pseudomonas нарушает синтез белка после поглощения клеткой. [12] Несколько версий рекомбинантного экзотоксина A, секретируемого Pseudomonas aeruginosa , прошли клинические испытания против роста опухоли, но еще не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [12] Рекомбинантный дифтерийный экзотоксин был одобрен FDA для лечения кожной Т-клеточной лимфомы , рака иммунной системы. [12] Продолжаются дальнейшие испытания для повышения клинической эффективности лечения с использованием рекомбинантных экзотоксинов. [11]
Медиа, связанные с Экзотоксином на Wikimedia Commons