Синдром Чедиака-Хигаси [1] ( CHS ) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутации лизосомального белка-регулятора транспорта [2] , что приводит к снижению фагоцитоза . Снижение фагоцитоза приводит к рецидивирующим гноеродным инфекциям, альбинизму и периферической нейропатии .
При синдроме Чедиака-Хигаси ген регулятора лизосомального транспорта ( LYST ) мутирует, что приводит к нарушению синтеза белка, а также функции хранения и секреторной функции лизосомальных гранул в лейкоцитах . [3] Это приводит к нарушению функции лейкоцитов с увеличением пузырьков . Этот синдром также приводит к нейтропении и бактерицидной дисфункции фагоцитов вследствие нарушения хемотаксиса . [4] Дефицит серотонина и аденозинфосфатсодержащих гранул в тромбоцитах вызывает нарушение агрегации тромбоцитов, что приводит к увеличению времени кровотечения. Таким образом, пациенты восприимчивы к инфекциям и часто имеют глазо-кожный альбинизм и дефекты коагуляции. [3] У пациентов часто развивается агрессивный пародонтит с ранним началом, связанный с прогрессирующей потерей альвеолярной кости и подвижностью зубов из-за нейтропении и дефектной функции нейтрофилов. Рецидивирующие язвы в полости рта также являются одним из частых проявлений в полости рта у пациентов с этим заболеванием. [5] Практикующим стоматологам, которые замечают у детей-пациентов рецидивирующий необъяснимый гингивит и пародонтит , а также гипопигментацию волос, кожи и глаз, следует рассмотреть возможность направления к практикующим врачам для обследования на предмет возможного диагноза синдрома Чедиака-Хигаси. [5]
Люди с CHS имеют светлую кожу и серебристые волосы ( альбинизм ) и часто жалуются на чувствительность к солнечному свету и светобоязнь . Другие признаки и симптомы значительно различаются, но часто встречаются частые инфекции и невропатия. Инфекции поражают слизистые оболочки , кожу и дыхательные пути. Заболевшие дети восприимчивы к заражению грамположительными и грамотрицательными бактериями и грибами, причем наиболее распространенной причиной инфекции является золотистый стафилококк . Инфекции у пациентов с CHS имеют тенденцию быть очень серьезными и даже опасными для жизни. Нейропатия часто начинается в подростковом возрасте и становится самой серьезной проблемой. Лишь немногие пациенты с этим заболеванием доживают до взрослого возраста. [ нужна цитата ]
Большинство детей с синдромом Чедиака-Хигаси в конечном итоге достигают стадии, известной как «ускоренная фаза» или «лимфомоподобный синдром», при которой дефектные лейкоциты бесконтрольно делятся и проникают во многие органы тела. Ускоренная фаза связана с лихорадкой, эпизодами аномального кровотечения, тяжелыми инфекциями и органной недостаточностью. Эти медицинские проблемы обычно опасны для жизни в детстве. [ нужна цитата ]
Было обнаружено, что мутации в гене CHS1 (также называемом LYST ), расположенном на хромосоме 1q42-q43, связаны с синдромом Чедиака-Хигаси. Этот ген дает инструкции по созданию белка, известного как регулятор лизосомального транспорта. Исследователи полагают, что этот белок играет роль в транспортировке (перевозке) материалов в лизосомы. Лизосомы действуют как центры переработки внутри клеток. Они используют пищеварительные ферменты для расщепления токсичных веществ, переваривания бактерий, проникающих в клетку, и переработки изношенных клеточных компонентов. Хотя белок-регулятор лизосомального транспорта участвует в нормальной функции лизосом, его точная роль неизвестна. [6]
В меланоцитарных клетках экспрессия гена LYST может регулироваться с помощью MITF . [7] Известно, что мутации в MITF вызывают синдром Ваарденбурга 2 типа и синдром Титца , которые приводят к депигментации и глухоте. [ нужна цитата ]
CHS – заболевание, вызывающее нарушение бактериолиза из-за нарушения образования фаголизосом . [8] В результате нарушения внутриклеточного транспорта нарушается дегрануляция лизосом с помощью фагосом , поэтому фагоцитированные бактерии не разрушаются ферментами лизосом . [ нужна цитата ]
Кроме того, нарушается секреция литических секреторных гранул цитотоксическими Т-клетками . [ нужна цитата ]
Заболевание характеризуется наличием крупных лизосомальных везикул в фагоцитах (нейтрофилах), которые, таким образом, обладают плохой бактерицидной функцией, что приводит к восприимчивости к инфекциям, аномалиям ядерной структуры лейкоцитов, анемии и гепатомегалии . В нейтрофилах также видны тельца Дёле (остатки эндоплазматического ретикулума ). [ нужна цитата ]
Диагноз подтверждается мазками костного мозга, которые показывают «гигантские тельца включения » в клетках, которые развиваются в лейкоциты (клетки-предшественники лейкоцитов). CHS можно диагностировать пренатально, исследуя образец волос из биопсии кожи головы плода или проверяя лейкоциты из образца крови плода. [9]
Под световой микроскопией в волосах обнаруживаются равномерно распределенные, правильные гранулы меланина, более крупные, чем в нормальных волосах. Под микроскопом в поляризованном свете эти волосы демонстрируют яркую полихроматическую картину преломления. [10]
Как упоминалось выше, существует несколько проявлений синдрома Чедиака-Хигаси; однако нейтропения , по-видимому, является наиболее распространенной. Синдром связан с глазо-кожным альбинизмом . Больные склонны к инфекциям, особенно золотистым стафилококком , а также стрептококками . [ нужна цитата ]
Это связано с заболеваниями пародонта временного прикуса. Сопутствующие признаки включают аномалии меланоцитов (альбинизм), дефекты нервов и нарушения свертываемости крови. [ нужна цитата ]
Специфического лечения синдрома Чедиака-Хигаси не существует. Трансплантация костного мозга оказалась успешной у нескольких пациентов. Инфекции лечат антибиотиками, а абсцессы при необходимости дренируют хирургическим путем. Противовирусные препараты, такие как ацикловир, применялись на терминальной стадии заболевания. Были опробованы циклофосфамид и преднизолон. Терапия витамином С улучшила иммунную функцию и свертываемость крови у некоторых пациентов. [11]
Он назван в честь кубинского врача и серолога ливанского происхождения Моисеса Чедиака Ауайды [12] (1903–1993) и японского педиатра Ототаки Хигаси (1883–1981). [13] Его часто пишут без акцента как синдром Чедиака-Хигаси. [ нужна цитата ]
Он также встречается у крупного рогатого скота , голубых персидских кошек , австралийских голубых крыс , [14] мышей , [15] норок , [15] лисиц , [15] и единственной известной белой косатки, содержащейся в неволе . [16]