stringtranslate.com

Пре-Бетцингерский комплекс

Комплекс preBötzinger , часто сокращенно preBötC , представляет собой функционально и анатомически специализированный участок в вентрально-латеральной области нижнего продолговатого мозга (т.е. нижнего ствола мозга ). PreBötC является частью вентральной респираторной группы интернейронов , связанных с дыханием . Его основная функция — создание инспираторного ритма дыхания у млекопитающих. Кроме того, preBötC широко и малосинаптически связан с высшими центрами мозга, которые регулируют возбуждение и возбудимость в более общем плане, так что дыхательная функция мозга тесно связана со многими другими ритмическими и когнитивными функциями мозга и центральной нервной системы. Кроме того, preBötC получает механическую сенсорную информацию из дыхательных путей, которая кодирует объем легких, а также pH, содержание кислорода и углекислого газа в циркулирующей крови и спинномозговой жидкости.

PreBötC приблизительно совмещен с подъязычным (XII) краниальным двигательным ядром, а также с «петлевой» частью нижней оливы в передне-задней оси. Каудальная граница preBötC слегка каудальнее obex , где ствол мозга сливается с шейным отделом спинного мозга.

Открытие

Первоначальное описание preBötC было широко распространено в статье 1991 года в журнале Science [1] , но его открытие было сделано на год раньше этой статьи. [2] Группу возглавляли Джек Л. Фельдман и Джеффри К. Смит из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), но в научную статью [1] также входили соавтор Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Говард Элленбергер, а также Клаус Баллани и Дитхельм. В. Рихтер из Геттингенского университета в Германии. Регион получил свое название от соседнего медуллярного региона, участвующего в ритме выдоха и дыхания, получившего название « комплекс Бётцингера» , который был назван в честь сорта вина Сильванер (Бётцингер), представленного на конференции, на которой был назван этот регион (нажмите здесь, чтобы услышать интервью BBC с Джеком Фельдманом по теме номенклатуры Бетцингера/доБетцингера).

Функциональное определение preBötC

Первое определение preBötC основывалось в основном на функциональных критериях. Если у новорожденного грызуна удалить центральную нервную систему от моста до поясничного отдела спинного мозга, то основные нейронные моторные паттерны можно сгенерировать и записать с помощью микроэлектродов in vitro . Ритм дыхания возникает спонтанно с устойчивой и продолжительной двигательной активностью, которую можно измерить на любом черепном или спинномозговом двигательном нерве, иннервирующем мускулатуру, связанную с дыханием. [3] [4]

Изолировав ритмично активный ствол головного и спинного мозга новорожденных крыс в вибратоме для микросрезов, Смит и его коллеги выполнили серию поперечных срезов толщиной 75 мкм, одновременно отслеживая моторные ритмы, связанные с вдохом. PreBötC представлял собой часть вентрально-латеральной части нижнего ствола мозга, которая была необходима и достаточна для генерации связанного с вдохом ритма и двигательной активности in vitro . Удивительно, но если микросрезы были нанесены из передней и задней областей нервной оси одновременно, поперечный срез толщиной ~ 500 мкм, в котором сохранились мотонейроны preBötC и XII, генерировал ритм и двигательный паттерн, который был почти идентичен ритму и паттерну у полная подготовка ствола спинного мозга. Возмущения, повышающие возбудимость у preBötC, ускоряли дыхательный ритм, тогда как возмущения, снижающие его возбудимость, замедляли ритм. Авторы пришли к выводу, что эти препараты срезов, сохраняющие preBötC, сохранили основную сеть, генерирующую ритм вдоха, а также премоторные и мотонейроны, которые определяют минимальный контур, связанный с дыханием, подходящий для исследований в контролируемых условиях in vitro . Дыхательные срезы стали широко используемым препаратом для таких исследований, который до сих пор используется в лабораториях по всему миру. [5]

Анатомическое определение preBötC

Анатомические наблюдения продвинули понимание preBötC, предоставив специфические маркеры, экспрессируемые составляющими его нейронами, что помогло понять его приблизительные границы. Расширенный набор маркеров основан в основном на нейропептидах и пептидных рецепторах, паттерны экспрессии которых стали определять границы preBötC и его составляющих интернейронов, генерирующих ритм и связанных с выходными паттернами. Нейроны preBötC избирательно экспрессируют рецепторы нейрокинина-1 (NK1R), мю-опиоидные рецепторы (μOR), а также рецепторы соматостатина (SST) и рецепторы типа SST2a. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] Разумеется, выборочно не означает исключительно или полностью. Каждый маркер имеет ограничения как определяющая особенность ядра preBötC, но, вообще говоря, маркеры, связанные с нейропептидами, представленные ниже, оказались как надежными, так и очень полезными в поисках определения структуры и функции preBötC.

Пептидные маркеры использовались для исследования функции preBötC. Вещество P (SP) ускоряло инспираторные ритмы in vitro [6] [13] [14] [15] [16] путем деполяризации предположительно ритмогенных нейронов preBötC. SP также деполяризует нейроны preBötC, функция которых связана с премоторными, т.е. эти нейроны передают зарождающийся инспираторный ритм мотонейронам за пределами preBötC. [17] [18] Конечным результатом было то, что SP ускорил ритм и повысил базовый уровень нейронной активности в записях XII нерва in vitro .

Экспрессию NK1R нейронами preBötC использовали для проверки его роли в формировании ритма вдоха. SP, конъюгированный с рибосомальным токсином сапорином, вводили в preBötC взрослых крыс. В течение недели это вмешательство вызвало прогрессирующий дефицит дыхания, который в конечном итоге привел к серьезному патологическому (т. е. атаксическому) дыханию. [19] [20] Крысы, которым вводили SP-сапорин, также испытывали дефицит сна и чрезвычайную чувствительность к анестезии. [21]

Экспрессия μORs, по-видимому, менее распространена, чем NK1Rs, среди составляющих нейронов preBötC. Хотя выраженность несколько более редкая, применение агонистов μOR, таких как [D-Ala 2 , NMe-Phe 4 , Gly-ol 5 ]-энкефалин (т.е. DAMGO), сильно замедляло ритм вдоха. Обратите внимание, что это наблюдение in vitro предвещало кризис 2010-2020 годов, связанный со смертностью от опиоидных наркотиков из-за дыхательной недостаточности, которая в значительной степени объясняется депрессией ритмогенерирующей функции в preBötC (но также см.: [22] [23] ). .

В конце 1980-х и начале 1990-х годов, после открытия preBötC, препараты in vitro , полученные от новорожденных, еще не получили широкого признания в качестве экспериментальных моделей системы респираторного нервного контроля у взрослых. Некоторые группы утверждали, что ритмы in vitro отражают удушье, а не дыхание [24], несмотря на то, что препараты in vitro демонстрируют физиологические уровни кислорода и pH даже на несколько сотен микрометров ниже поверхности ткани. [25] [26] Таким образом, эксперименты с SP-сапорином [21] [19] [20] имели решающее значение для демонстрации того, что preBötC необходим для нормального дыхания у неанестезированных взрослых животных.

Тем не менее, человек сталкивается с несоответствием двигательных моделей. Характер активности диафрагмального или XII нерва in vitro демонстрирует резкое начало с последующим декрементным характером, тогда как in vivo инспираторные двигательные нервы обычно демонстрируют постепенное начало с последующим более резким завершением. Различия в двигательных паттернах, измеренных у взрослых in vivo и препаратах in vitro , можно объяснить различиями, связанными с возрастом и развитием, потерей механической сенсорной обратной связи in vitro и температурой ( препараты in vitro обычно поддерживаются на уровне ~10°). С ниже физиологической температуры). [3]

Рецепторы SST и SST2a экспрессируются нейронами preBötC. В отличие от экспрессии NK1R, которая остается довольно сильной в регионах каудальнее preBötC в шейном отделе спинного мозга, [9] экспрессия SST, по-видимому, достигает максимума в передне-задней оси в области, распознаваемой как preBötC. [11] Могут ли SST-экспрессирующие нейроны preBötC быть маркерами ядра preBötC? Исследователи установили в preBötC пептидный рецептор плодовой мухи , адаптированный для экспрессии у млекопитающих, который активирует калиевые каналы. Независимо от того, бодрствует ли он или находится под наркозом, активация этих рецепторов, связанных с калиевыми каналами, в SST-экспрессирующих нейронах preBötC снижает дыхательные движения, как их амплитуду, так и частоту, и в конечном итоге вызывает апноэ, то есть отсутствие дыхания. Экзогенный пептид, активирующий рецептор мух, в конечном итоге был выведен из центральной нервной системы: крысам, которым вводили препарат, тем не менее, требовалась искусственная вентиляция легких, пока они не оправились от эксперимента. [27] Последующие исследования изучили основные клеточные механизмы и пришли к выводу, что нейроны preBötC, экспрессирующие SST, связаны с передачей ритма от основных ритмогенных нейронов к премоторным нейронам и инспираторным нейронам. «Выходные» нейроны SST перемешаны в preBötC с нейронами, генерирующими ритм, и их функция заключается в коактивации и передаче инспираторного ритма выделенным популяциям премоторов за пределами preBötC. [28] [29]

Другие маркеры preBötC включают пептидный гормон, высвобождающий тиротропин (TRH), и гликопротеиновый рилин. [30] [31]

Таким образом, preBötC является источником ритмической активности, которая после распространения на премоторные и мотонейроны дыхательных мышц вызывает инспираторные дыхательные движения. Нейроны, составляющие preBötC, экспрессируют NK1R, μOR, рецепторы SST2a и SST. Каждый из этих маркеров имеет функциональное значение для модуляции ритмичности preBötC, а их экспрессия очерчивает границы preBötC. Ускоренные ритмы вдоха SP, измеренные in vitro, и абляция нейронов preBötC, экспрессирующих NK1R, вызывали серьезные патологии дыхания, которые в конечном итоге приводили к летальному исходу. μOR также картируют preBötC, а опиоидные препараты угнетают дыхательные ритмы, что является еще одним свидетельством выдающейся ритмогенной роли preBötC. SST является пептидным передатчиком, а не рецептором, но его экспрессия также картирует preBötC. Нейроны, экспрессирующие SST, играют важную роль в дыхании, но их роль связана с производством двигательной активности, а не с генерацией ритма как такового .

Клеточный состав preBötC

Возбуждающие (глутаматергические) нейроны

Генерирующее ритм ядро ​​preBötC включает глутаматергические интернейроны, которые экспрессируют ген Slc17a6 (т.е. Vglut2 ). Глутаматергические нейроны preBötC также экспрессируют NK1R и μOR, но, вероятно, не SST. Фармакологические исследования показали, что передача возбуждения, преимущественно через ионотропные рецепторы глутамата АМРА- и каинатного типа, необходима для генерации ритма, а также для передачи к премоторным нейронам и, в конечном итоге, для двигательной активности. [32] [33] Более того, мыши с нокаутом Vglut2 не могут дышать при рождении. Поперечные срезы эмбрионов поздних стадий мышей с нокаутом Vglut2 не способны генерировать ритмическую активность в preBötC. Тем не менее, клеточный состав preBötC кажется относительно ненарушенным, а составляющие нейроны проявляют электрические свойства, связанные с preBötC у ранних постнатальных мышей, что подчеркивает важность возбуждающих синаптических взаимодействий для генерации ритма. [34]

Нейроны, производные от Dbx1

Подмножество глутаматергических нейронов preBötC происходит из клеток-предшественников, которые экспрессируют фактор транскрипции Dbx1 (развивающий гомеобокс 1 мозга) во время эмбрионального развития. В срезах ранних постнатальных мышей-репортеров Dbx1 нейроны preBötC, происходящие из Dbx1 , ритмически активны in vitro синхронно с ритмом вдоха и двигательной активностью. При гистологическом исследовании нейроны preBötC, происходящие из Dbx1 , экспрессируют NK1R, μOR, рецепторы SST2a, а также SST. [35] [36] Также в срезах постнатальных мышей-репортеров Dbx1 селективная фотонная абляция нейронов preBötC, происходящих из Dbx1 , уменьшает величину двигательного выхода XII и замедляет, а затем необратимо останавливает ритм XII. [37] У взрослых мышей, которые экспрессируют светочувствительные катионные каналы (каналродопсин 2) в нейронах, происходящих из Dbx1 , оптогенетическая фотостимуляция ускоряет дыхание и увеличивает дыхательный объем дыхания. Мыши, экспрессирующие протонные насосы (архаэрродопсин) в нейронах preBötC, происходящих из Dbx1 , замедляют или останавливают дыхательные движения. Когда дыхание замедляется за счет фотоингибирования нейронов preBötC, происходящих из Dbx1 , дыхательный объем дыхания уменьшается. [28] [38] [39] [40]

Dbx1 является полезным маркером основных нейронов preBötC, но с оговорками. Во-первых, Dbx1 экспрессируется во время эмбрионального развития, [35] [36] [41] что делает его более сложным (хотя и далеко не невозможным [42] [43] ) использовать в качестве маркера или инструмента для управления функциями нейронов по сравнению с генами. такие как Vglut2 , которые экспрессируются на протяжении всей жизни. Во-вторых, Dbx1 , как и Vglut2 , маркирует связанные с выходом нейроны preBötC, а также премоторные нейроны в ретикулярной формации, которые передают информацию на подъязычные мотонейроны и диафрагмальные премоторные нейроны верхнего шейного отдела спинного мозга. [44] В-третьих, Dbx1 является эмбриональным фактором транскрипции, который управляет развитием многих популяций в мозге и центральной нервной системе, особенно класса интернейронов V0, участвующих в локомоции. [45] Тем не менее, паттерны экспрессии Dbx1 могут быть картированы с помощью рекомбинации Cre-Lox у генетически модифицированных мышей, чтобы найти и записать основные ритмогенные интернейроны preBötC. [42] [43] [46]

Тормозные (ГАМК- и глицинергические) нейроны

Примерно половина интернейронов preBötC являются тормозными, глицинергическими или ГАМКергическими. [47] [48] [49] [50] [51] Тормозные нейроны preBötC модулируют амплитуду, а также частоту ритмических вдохов. [52] [53] Эти тормозные популяции получают сенсомоторную информацию от ядра одиночного тракта (NTS), расположенного в дорсомедиальной части продолговатого мозга рядом с XII двигательным ядром и дорсальным двигательным ядром блуждающего нерва. Тормозные нейроны проецируются на основные ритмогенные нейроны preBötC. [8] [10] [54] Во время нормального дыхания тормозные нейроны в preBötC периодически рекрутируются во время каждого вдоха, чтобы ускорить завершение вдоха. Эта роль глубоко влияет на фазовый переход от вдоха к пост-вдоху, а затем к выдоху, что ускоряет дыхательные циклы. [55] [40] Без ингибирующих микросхем preBötC ритм дыхания в целом медленнее и «жесткий» в том смысле, что его колебания стабилизируются даже при столкновении с обычно эффективным респираторным стимулом, таким как CO 2 или SP. [55] [40] Тормозные нейроны preBötC также ингибируют нейроны, участвующие в генерации выдоха (связанного с выдохом) ритма, чтобы обеспечить исключительно фазу вдоха, когда preBötC активен.

Эупноэ и вздох

PreBötC создает два типа дыхательного ритма при наличии физиологического уровня кислорода и углекислого газа. При эвноэ, или нормальном дыхании в покое, preBötC генерирует относительно быстрый ритм (~ 2–4 Гц у грызунов, ~ 0,1–0,2 Гц у людей), при этом при каждом вдохе достигается дыхательный объем движения воздуха. С другой стороны, вздохи гораздо медленнее (период цикла у млекопитающих колеблется от 1 до 4 мин -1 ), при этом амплитуда дыхания в два-три раза превышает дыхательный объем. [56] [57] [58] Ритмы апноэ и вздоха генерируются в пределах пре-Бетцингеровского комплекса, и как эвноэ, так и взрывы вздохов могут быть записаны в ритмически активных срезах мозга, содержащих пре-BotC. [59] Надежная ритмичность вздоха на срезах требует, чтобы срез сохранял некоторую ткань непосредственно рострально по отношению к preBötC, [60] которая содержит вырезанные аксоны из рострального участка на уровне краниального ядра лица (VII), которое проецируется на preBötC и доставляет бомбезин. -подобные пептиды, а именно гастрин-высвобождающий пептид (GRP) и нейромедин-B (NMB). [61] В производстве как вдохов (связанных с эвноэ), так и вздохов, по-видимому, участвует большинство возбуждающих нейронов в preBötC [59] [60] (хотя см. [62] ). Однако каждый тип ритмической активности, по-видимому, зависит от разных механизмов. Ритм вздоха зависит от синаптических механизмов, в которых задействованы кальциевые каналы типа P/Q, что позволяет предположить, что существует подмножество нейронов со специализированными синапсами для генерации этого типа ритма, поскольку лишь очень небольшое количество респираторных нейронов получает глутаматергические сигналы, которые зависят от P/Q. тип кальциевых токов или подчеркивание необходимости притока кальция для возникновения вздохов. [63] [64] [62] Ритм вздохов также зависит от активации рецептора mGluR8. [65] [66] Кроме того, генерирует ли сеть preBötC преимущественно эупнейный ритм или ритм вздоха, по-видимому, зависит от модуляции ацетилхолина (активность мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR) PMID 18287547. Подмножество нейронов preBotC, активных во время вздоха, но не эвпноэ, были идентифицированы так называемые нейроны «только для дыхания» PMID 18287547. Кроме того, было идентифицировано другое подмножество нейронов preBotC, которые обладают ритмогенными взрывными свойствами, которые даже после синаптической изоляции, по-видимому, по своей сути генерируют как эупнейные, так и вздохоподобные ритмы PMID. 18287547; аналогично сетевому поведению, генерируют ли эти нейроны эупнейную или вздоховую активность, зависит от активации mAChR. Вышеупомянутые исследования предполагают, что как внутренние, так и синаптические механизмы способствуют эупнейному и вздоховому ритмогенезу.

задыхаясь

При низком уровне кислорода preBötC перестраивает свою активность, создавая ритмичный паттерн, связанный с удушьем. Предполагается, что ритм удушья играет решающую роль в аутореанимации, неудача которой может способствовать или лежать в основе синдрома внезапной детской смерти (СВДС). Ритмические всплески нейронной активности, связанные с удушьем, генерируемые preBötC, характеризуются более быстрым временем нарастания и меньшей продолжительностью, чем эвноэ, а активность удушья возникает с меньшей частотой, чем эвноэ. [67] При низком уровне насыщения кислородом (гипоксии) дыхательная сеть реагирует переходом в аугментацию с последующей фазой депрессии, контролируемой пре-BötC. [63] Во время фазы депрессии инспираторный взрыв меняется с нарастающего колоколообразного на уменьшающийся, что является основным признаком удушья. Паттерны нейронных разрядов изменяются во время подавленного синаптического торможения , что свидетельствует о перестройке сети, предположительно связанной с изменениями в силе синаптических связей, а также с модификациями внутренних свойств ритмогенных нейронов preBötC. [68] Возбуждающие нейромодуляторы, в том числе серотонин (также известный как 5-HT), действующий через рецепторы 5-HT типа 2a PMID: 16525041 и норадреналин, действующий через рецепторы альфа-2 PMID: 21615559, вероятно, играют важную роль в активации стойких натрий-зависимых механизмов ритмогенности. лежать в основе дыхательной деятельности.

Таким образом, preBötC вызывает более одного ритма, связанного с дыханием: вдох (эпноэ), вздох и удушье. Эта единственная нейронная сеть может создавать множество дыхательных ритмических паттернов и сама по себе необходима и достаточна для генерации этих дыхательных ритмов.

Соседние дыхательные участки и ядра

Расположенный в вентролатеральной части продолговатого мозга , пре-Бетцингеровский комплекс содержит подсети, которые содержат отдельные синапсы и внутренние мембранные свойства. [69] У млекопитающих система дыхательной сети и ядра, контролирующие модуляцию дыхания, расположены вдоль оси нейронов. Нейрональные сети , участвующие в дыхательной функции, расположены в вентральной дыхательной колонне (ВДК). От рострального до каудального направления эти сети включают комплекс ретротрапециевидное ядро/парафациальная дыхательная группа (RTN/pFRG) [70] [71] комплекс Бетцингера, [72] [73] [74] комплекс преБетцингера (preBötC), а также ростральный и каудальный отделы вентральной дыхательной группы (рВРГ и цВРГ). [75] Дорсальный мост, включая Kölliker-Fuse [76] и парабрахиальные ядра, играют важную роль в контроле дыхания и генерации ритма. Другими областями, которые помогают в контроле дыхания, являются мозжечок , неокортекс и периакведуктальный серый цвет (речь и дыхание), хотя механизмы еще недостаточно объяснены. Мононсинаптические проекции preBötC были картированы. [77] Также были картированы эфферентные проекции от preBötC на другие респираторные и нереспираторные участки головного мозга и центральной нервной системы. [78] [51]

Механизм генерации ритма

Точный механизм генерации и передачи ритма к двигательным ядрам остается спорным и является темой многих исследований [79] [80] [81] [82] [83] [63]

Ионные токи

Постоянный натриевый ток ( I NaP )

Предполагается, что существует несколько внутренних токов , которые помогают создавать потенциалы действия и всплески в нейронах кардиостимулятора. Существует два основных зависимых от напряжения натриевых тока, которые способствуют деполяризации и срабатыванию потенциалов действия в нейронах. Быстрый и кратковременный натриевый ток вызывает сильную деполяризацию, которая запускает первоначальный потенциал действия в нейронах, однако этот ток быстро инактивируется и не помогает поддерживать взрывную активность в нейронах. [83] Для достижения всплесков постоянный натриевый ток обеспечивает достаточную деполяризацию, чтобы облегчить возникновение потенциалов действия во время всплеска. [84] В отличие от быстрого и кратковременного натриевого тока, постоянный натриевый ток (I NaP ) активируется при очень низких мембранных потенциалах и имеет гораздо более медленную инактивацию, что позволяет нейронам по своей сути запускать потенциалы действия при подпороговых мембранных потенциалах. [83] Исследования показали, что инактивация этого постоянного натриевого тока помогает положить конец всплескам в нейронах кардиостимулятора. Время, необходимое для повторной активации I NaP , определяет временной интервал между каждым пакетом. Нейрон может получать синаптические входы и различное количество внутренних и внешних токов, чтобы регулировать время между каждым импульсом, что в конечном итоге помогает генерировать определенный образец дыхания.

НАЛКН

Было высказано предположение, что каналы утечки натрия NALCN вызывают входящий ток, который может играть важную роль в модуляции взрывной и пиковой активности. [83] Эти неселективные катионные каналы могут обеспечивать независимый от напряжения натриевый ток, который также помогает слегка деполяризовать нейроны. Каналы регулируются рецепторами, связанными с G-белком , которые могут активировать или ингибировать каналы NALCN в зависимости от нейромедиатора, связывающего рецептор, и конкретного задействованного сигнального пути. Активация мускариновых рецепторов М3 ацетилхолином и NK1 веществом Р значительно увеличивает токи NALCN, тогда как активация CaSR кальцием останавливает течение токов. Поскольку каналы утечки натрия NALCN могут способствовать деполяризации нейронов, их регуляция с помощью рецепторов, связанных с G-белком, может иметь жизненно важное значение для изменения ритмов пульсации и дыхания.

Неспецифический катионный ток, активируемый кальцием ( I CAN )

Другими входящими токами, которые помогают генерировать собственные всплески и разрывы в нейронах пейсмекера, являются кальциевый ток и неспецифические токи, активируемые кальцием (I CAN ). [83] Когда нейрон деполяризуется, потенциалзависимые кальциевые каналы активируются, и кальций может поступать в клетку, что обычно приводит к высвобождению нейротрансмиттеров. Чувствительные к кальцию красители показали, что внутренние концентрации кальция увеличиваются во время всплесков. Активация различных кальциевых каналов оказывает различное влияние на активность нейронов пре-Бетцингеровского комплекса. Известно , что кальциевые каналы L-типа увеличивают частоту потенциалов действия в некоторых нейронах, что может быть причиной того, что приток кальция через эти каналы наблюдался во время аугментации , когда в тканях низкий уровень кислорода. Кальциевые каналы P/Q-типа главным образом ответственны за высвобождение нейротрансмиттеров, которые возбуждают или активируют постсинаптические нейроны. Исследования показали, что закупорка этих каналов приводит к торможению вздохов, что указывает на то, что поток кальция через эти каналы необходим для вздохов. Другие исследования также показали, что поток кальция через кальциевые каналы N-типа необходим для нормального дыхания и отвечает за активацию кальций-зависимых калиевых каналов. Активируемые кальцием неселективные катионные токи важны для внутренней импульсной и взрывной активности в нейронах кардиостимулятора CS. Метаботропные рецепторы глутамата 1/5, по-видимому, важны для увеличения внутриклеточного кальция, который активирует I CAN . Первоначальный взрыв в нейроне обычно приводит к активации транзиторного натриевого тока и нескольких типов кальциевых токов. Эти токи деполяризуют клетку еще сильнее, чтобы активировать рецепторы NMDA и I CAN , что помогает клетке регенерировать свои импульсы.

Соотношение между входящими и внешними токами помогает определить активность пейсмекерных нейронов в пре-Бетцингеровом комплексе. Основными внешними токами, участвующими в регуляции активности нейронов, являются калиевые токи. [83] Хотя точная роль калиевых токов все еще исследуется, похоже, что токи утечки калия и натрия имеют решающее значение для ритмичности пре-Бетцингеровского комплекса. Транзиторные калиевые токи А-типа чаще встречаются в нейронах, участвующих в процессе вдоха. Когда калиевые токи А-типа блокировались с помощью 4-AP в срезах пре-Бетцингеровского комплекса, нарушались синхронизированные импульсы в инспираторных нейронах, а также связь с подъязычными моторными пулами , которые помогают регулировать дыхание. Это говорит о том, что транзиторные калиевые токи А-типа необходимы для синхронизированных импульсов в инспираторных нейронах и для эффективного контроля дыхания. Другие калиевые каналы, такие как кальций-зависимые калиевые каналы с большой проводимостью и калиевые каналы, зависимые от хлорида натрия, по-видимому, прекращают взрывные потенциалы в нейронах. Более того, АТФ-зависимые калиевые каналы помогают нейронам обнаруживать изменения в уровне энергии или кислорода, чтобы изменить характер дыхания. Эти каналы активируются снижением уровня АТФ, что позволяет предположить, что они обеспечивают необходимую гиперполяризацию во время гипоксии .

Нейромодуляция ритмичности preBötC

Было показано, что несколько синтетических соединений действуют на нейроны, специфичные для preBötC, большинство из которых являются селективными агонистами или антагонистами подтипов рецепторов на близлежащих нейронах. Поскольку многие из этих нейронов экспрессируют рецепторы ГАМК , глутамата , серотонина [85] и аденозина , химические вещества, специально предназначенные для связывания в этих участках, наиболее эффективны для изменения дыхательного ритма.

Аденозин модулирует продукцию preBötC посредством активации подтипов рецепторов A1 и A2A . [86] [87] Было показано, что агонист рецептора аденозина A 1 подавляет ритмогенез preBötC независимо от нейротрансмиттеров ГАМК и глицина в препаратах in vitro от 0-7-дневных мышей. [88] Еще одним синтетическим препаратом, специфичным для подтипа рецептора аденозина A 2A, является CGS-21680, который, как было показано, вызывает апноэ у крысят в возрасте от 14 до 21 дня in vivo . По этой причине его использовали в качестве модели для изучения патологических состояний, таких как апноэ недоношенных и синдром внезапной детской смерти .

Комплексная регуляция дыхательного ритма включает интеграцию множества сигнальных молекул и активацию множества разнообразных метаботропных и ионотропных рецепторов . [83] К ним относятся норадреналин, серотонин, ацетилхолин , вещество Р, АТФ , ТРГ , соматостатин , дофамин , эндорфины и аденозин , которые, в свою очередь, активируют рецепторы, связанные с g-белком, для получения разнообразных ответов, опосредованных пре-Бетцингеровским комплексом.

Непейсмекерные и пейсмекерные нейроны, участвующие в вдохе, стимулируются НЭ. [63] Они обнаруживаются в составе пре-BötC и действуют через альфа-1 , альфа-2 и бета-норадренергические механизмы. НЭ вызывает I CAN -зависимый взрыв в активных некардиостимуляторах и деполяризует кардиостимуляторы CI, увеличивая частоту их взрывов. В кардиостимуляторах CS НЭ увеличивает только амплитуду деполяризующего потенциала влечения и количество потенциалов действия во время пачки [63] , но не влияет на частоту пачки в кардиостимуляторах CS, в отличие от кардиостимуляторов CI.

Серотонинергические нейроны также участвуют в дыхательной системе. [63] Их действия разнообразны и зависят от уровня активности и вида животного. Серотонин играет решающую роль в изменении нейронов водителя ритма, участвующих в удушье и нормальной дыхательной активности. [83] Блокировка 5-НТ2-рецептора устраняет всплески, возникающие в пейсмекерных нейронах, и приводит к прекращению удушья. Таким образом, блокирование этого рецептора проблематично, особенно при СВДС, поскольку удушье является важным механизмом, участвующим в аутореанимации. Отсутствие связывания серотонина с серотониновым рецептором 2 приводит к невозможности аутореанимации из-за отсутствия стремления к дыханию.

Вещество P , пептидергический модулятор, также играет роль в нейромодуляции пре-BötC. [63] Он часто высвобождается вместе с другими нейротрансмиттерами. Вещество Р активирует частоту вдоха на уровне сетевой и поведенческой систем. На клеточном уровне вещество Р медленно участвует в деполяризации некардиостимуляторных нейронов, вызывая увеличение частоты срабатывания потенциала действия. Нейропептид также может активировать кардиостимуляторы CS и , менее заметно, кардиостимуляторы CI. Это приводит к увеличению амплитуды, частоты и продолжительности всплеска. Когда вещество P высвобождается вместе с серотонином, оно играет решающую роль в гипоксической реакции. [83] Это происходит потому, что вещество Р стабилизирует дыхательный ритм посредством деполяризации нейронов и активации нейронов пейсмекера.

Ацетилхолин играет важную модулирующую роль в дыхательной системе, изменяя никотиновые и мускариновые рецепторы. [83] Подавление мускариновых рецепторов и активация никотиновых рецепторов из-за пренатального воздействия никотина связаны с СВДС. Это связано со снижением возбуждающей синаптической передачи в ядре и повышением возбудимости мотонейронов, вызванным никотиновой активацией.

Многие другие нейромодуляторы играют роль в дыхании. Вышеупомянутое – это всего лишь три примера.

Гомеостатические изменения ритмичности preBötC

Исследование респираторной реакции на острую перемежающуюся гипоксию (АИГ), повторяющиеся эпизоды гипоксии , выявляет связь с различными нарушениями дыхания, такими как синдром Ретта и обструктивное апноэ во сне . [63] АИГ приводит к стойкому увеличению частоты дыхания и амплитуды интегрированных импульсов мотонейронов in vivo. [63] Эти изменения, продолжающиеся 90 минут или дольше, называются долгосрочным упрощением формальностей (LTF). АИГ вызывает гомеостатические изменения во многих участках дыхательной системы; пре-BötC, вероятно, является местом локализации LTF, поскольку периодическая гипоксия вызывает увеличение постоянной частоты после продолжающейся гипоксии. Дыхательная система регулируется множеством форм долгосрочной синаптической пластичности. Роль синаптического торможения широко распространена и важна в дыхательной сети экспираторного комплекса Ботцингера с помощью методов кросс-корреляции и антидромного картирования. Обнаруженные тормозные связи указывают на их способность связывать разные классы нейронов, их значение в регуляции интервала вдоха, а также на способность контролировать двигательный потенциал дыхательных нейронов. Эти характеристики показывают взаимодействие между парафациальной дыхательной группой и пре-Бетцингеровским комплексом, что позволяет осуществлять активный выдох за счет синаптического торможения внутри дыхательной сети. Синаптическое торможение имеет решающее значение для того, чтобы пре-Бетцингеровский комплекс мог взаимодействовать с другими дыхательными центрами для генерации дыхательной активности.

Глицинергические и ГАМКергические тормозные нейроны составляют половину всех инспираторных нейронов. Воздействие пре-Бетцингеровского комплекса на эти тормозные нейротрансмиттеры приводит к ритмическому характеру дыхания. Блокирование этого ингибирования со стороны глицина или ГАМК приводит к тому, что нейроны становятся неспособными переключаться с активной фазы на фазу вдоха, о чем свидетельствует более короткая активность вдоха (как видно in vivo ). [83] Однако отсутствие тормозных синапсов по-прежнему приводило к ритмичной дыхательной активности in vitro и in situ . Во многом это связано с тем, что дыхательный ритм обусловлен множеством аспектов, причем синаптическое торможение играет лишь одну роль.

АМРА-рецептор

Помимо тормозной синаптической регуляции дыхательного ритма в пре-Бетцингеровском комплексе имеется также возбуждающий компонент, использующий в основном АМРА-рецепторы . [83] Генерация вдоха происходит за счет сигнального каскада, включающего временный приток Ca2+ в результате активации глутаматом постсинаптического рецептора. Помимо роли глутаматов в активации синаптического двигателя вдоха, также известно, что пейсмекерные нейроны, обладающие автономными потенциал-зависимыми свойствами, также ответственны за генерацию дыхательного ритма. Доказательства этого можно увидеть при изоляции нейронов внутри пре-Бетцингеровского комплекса, что приводит к ритмическим всплескам из-за синаптически связанных микросетей.

Однако для генерации дыхательного ритма необходимы другие возбуждающие компоненты, такие как глутамат, чтобы обеспечить широкий спектр поведенческих функций, включая эйпнеическую и вздоховую активность. [83] Пре-Бетцингеровский комплекс отвечает за создание широкого спектра компонентов, составляющих дыхательный ритм. Для выполнения этих точных действий требуются отдельные популяции нейронов, которые перекрываются, чтобы обеспечить выполнение различных дыхательных действий. Эйпнейическая активность генерируется с помощью возбуждающего механизма через глутаматный рецептор NMDA. Вздохи имеют дифференциальную генерацию, происходящую от нейронов водителя ритма. Пре-Бетцингеровский комплекс способен генерировать дифференциальную ритмическую активность благодаря сложной интеграции модуляторных, синаптических и внутренних свойств задействованных нейронов.

Датчик кислорода

Помимо участия в генерации дыхательного ритма, пре-Бетцингерский комплекс также способен интегрировать сенсорную информацию об изменениях биохимической среды, особенно кислорода. Способность обнаруживать фокальную гипоксию вызывает возбуждающую реакцию двигательной активности, ответственной за дыхание, что вызывает изменения в паттерне возбуждения нейронов в пре-Бетцингеровском комплексе. [83] Среди этих изменений - переход полностью интегрированной сети, включающей сложные сети и автономные механизмы, к системе, зависящей от активности пейсмекерных нейронов посредством активации натриевого тока. Гипоксия приводит к удушью из-за повышенной зависимости от натриевого тока и перекрытия сетей между генерацией дыхательного ритма и собственной сенсибилизацией кислорода.

Патологии и preBötC

Нарушения нейромодуляторных процессов, действующих на ионные каналы , рецепторы и вторичные мессенджеры, связаны с многочисленными патофизиологическими состояниями, такими как синдром Ретта и синдром внезапной детской смерти .

Ритмическое дыхание постоянно адаптируется к позе, уровню активности, речи и может определить, спокоен ли человек, взволнован или напуган. Пластичность механизмов, участвующих в дыхательном поведении, частично модулируется preBötC. Нарушение вызывает необратимую потерю или серьезное нарушение дыхания in vivo . Частота и амплитуда изменяются в зависимости от поведенческих и метаболических потребностей организма, которым он управляет. Таким образом, дыхание чрезвычайно чувствительно к внутреннему состоянию организма.

Сопутствующие заболевания

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Аб Смит Дж.К., Элленбергер Х.Х., Баллани К., Рихтер Д.В., Фельдман Дж.Л. (ноябрь 1991 г.). «Пре-Бетцингеровский комплекс: область ствола мозга, которая может генерировать дыхательный ритм у млекопитающих». Наука . 254 (5032): 726–729. Бибкод : 1991Sci...254..726S. дои : 10.1126/science.1683005. ПМК  3209964 . ПМИД  1683005.
  2. ^ Фельдман Дж.Л. (1990). «Кардиореспираторная схема в стволе мозга». Приложение Eur J Neurosci . 3 (171).
  3. ^ Аб Смит Дж.К., Грир Дж.Дж., Лю Г.С., Фельдман Дж.Л. (октябрь 1990 г.). «Нейральные механизмы, генерирующие дыхательный паттерн в стволовом и спинном мозге млекопитающих in vitro. I. Пространственно-временные паттерны активности двигательных и медуллярных нейронов». Журнал нейрофизиологии . 64 (4): 1149–1169. дои : 10.1152/jn.1990.64.4.1149. ПМИД  2258739.
  4. ^ Сузуэ Т (сентябрь 1984 г.). «Генерация дыхательного ритма в препарате ствола и спинного мозга in vitro новорожденных крыс». Журнал физиологии . 354 : 173–183. doi : 10.1113/jphysical.1984.sp015370. ПМК 1193406 . ПМИД  6148410. 
  5. ↑ Funk GD, Грир Джей Джей (апрель 2013 г.). «Ритмическая подготовка поперечных медуллярных срезов в респираторной нейробиологии: вклад и предостережения». Респираторная физиология и нейробиология . 186 (2): 236–253. doi :10.1016/j.resp.2013.01.011. PMID  23357617. S2CID  45003421.
  6. ^ ab Grey PA, Rekling JC, Bocchiaro CM, Feldman JL (ноябрь 1999 г.). «Модуляция частоты дыхания за счет пептидергического воздействия на ритмогенные нейроны в пре-Бетцингерском комплексе». Наука . 286 (5444): 1566–1568. дои : 10.1126/science.286.5444.1566. ПМК 2811082 . ПМИД  10567264. 
  7. ^ Ван Х, Сторнетта Р.Л., Розин Д.Л., Гайенет П.Г. (май 2001 г.). «Рецепторно-иммунореактивные нейроны нейрокинина-1 вентральной респираторной группы крысы». Журнал сравнительной неврологии . 434 (2): 128–146. дои : 10.1002/cne.1169. PMID  11331521. S2CID  7956423.
  8. ^ аб Лю YY, Джу Г, Вонг-Райли MT (сентябрь 2001 г.). «Распределение и колокализация нейротрансмиттеров и рецепторов в пре-Бетцингеровском комплексе крыс». Журнал прикладной физиологии . 91 (3): 1387–1395. дои : 10.1152/яп.2001.91.3.1387. PMID  11509540. S2CID  21325042.
  9. ^ ab Guyenet PG, Sevigny CP, Weston MC, Stornetta RL (май 2002 г.). «Клетки вентральной респираторной группы, экспрессирующие рецептор нейрокинина-1, функционально гетерогенны и преимущественно глутаматергичны». Журнал неврологии . 22 (9): 3806–3816. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-09-03806.2002. ПМК 6758383 . ПМИД  11978856. 
  10. ^ ab Лю YY, Вонг-Райли MT, Лю JP, Вэй XY, Цзя Y, Лю HL и др. (январь 2004 г.). «Вещество P и энкефалинэргические синапсы на иммунореактивных нейронах рецептора нейрокинина-1 в пре-Бетцингерском комплексе крыс». Европейский журнал неврологии . 19 (1): 65–75. дои : 10.1111/j.1460-9568.2004.03099.x. PMID  14750964. S2CID  26877842.
  11. ^ ab Stornetta RL, Rosin DL, Wang H, Sevigny CP, Weston MC, Guyenet PG (январь 2003 г.). «Группа глутаматергических интернейронов, экспрессирующих высокие уровни как рецепторов нейрокинина-1, так и соматостатина, идентифицирует область пре-Бетцингеровского комплекса». Журнал сравнительной неврологии . 455 (4): 499–512. дои : 10.1002/cne.10504. PMID  12508323. S2CID  33988489.
  12. ^ Вэй XY, Чжао Y, Вонг-Райли MT, Джу Г, Лю YY (сентябрь 2012 г.). «Синаптические взаимоотношения между иммунореактивными нейронами рецепторов соматостатина и нейрокинина-1 в пре-Бетцингеровском комплексе крыс». Журнал нейрохимии . 122 (5): 923–933. дои : 10.1111/j.1471-4159.2012.07862.x. PMID  22765158. S2CID  6522628.
  13. ^ Паглиардини С., Адачи Т., Рен Дж., Фанк Г.Д., Грир Дж.Дж. (март 2005 г.). «Флуоресцентная метка ритмически активных дыхательных нейронов в пре-Бетцингеровском комплексе препаратов срезов мозгового вещества крысы». Журнал неврологии . 25 (10): 2591–2596. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4930-04.2005. ПМК 6725154 . ПМИД  15758169. 
  14. ^ Фонг А.Ю., Поттс Дж.Т. (сентябрь 2006 г.). «Активация рецептора нейрокинина-1 в комплексе Ботцингера вызывает брадипноэ». Журнал физиологии . 575 (Часть 3): 869–885. doi : 10.1113/jphysicalol.2006.114314. ЧВК 1995693 . ПМИД  16825299. 
  15. ^ Птак К., Яманиши Т., Аунгст Дж., Милеску Л.С., Чжан Р., Ричерсон ГБ, Смит Дж.К. (март 2009 г.). «Нейроны Рафе стимулируют активность дыхательного контура с помощью нескольких механизмов через эндогенно высвобождаемый серотонин и вещество Р». Журнал неврологии . 29 (12): 3720–3737. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5271-08.2009. ПМК 2940110 . ПМИД  19321769. 
  16. ^ Берч Н.А., Рамирес Дж.М. (декабрь 2019 г.). «Понимание динамического контроля дыхания, выявленное благодаря реакции конкретного типа клеток на вещество P». электронная жизнь . 8 : е51350. дои : 10.7554/eLife.51350 . ПМК 6957314 . ПМИД  31804180. 
  17. ^ Хейс Дж. А., Дель Негро, Калифорния (июнь 2007 г.). «Нейроны пре-ботцингеровского комплекса, экспрессирующие рецептор нейрокинина, у новорожденных мышей, изученные in vitro». Журнал нейрофизиологии . 97 (6): 4215–4224. дои : 10.1152/jn.00228.2007. ПМИД  17409172.
  18. ^ Йе С.Ю., Хуан В.Х., Ван В., Уорд К.С., Чао Э.С., Ву З и др. (апрель 2017 г.). «Стабильность дыхательной сети и модуляционная реакция на вещество P требуют Nalcn». Нейрон . 94 (2): 294–303.e4. doi :10.1016/j.neuron.2017.03.024. ПМК 5702257 . ПМИД  28392070. 
  19. ^ ab Грей П.А., Янчевски В.А., Меллен Н., МакКриммон Д.Р., Фельдман Дж.Л. (сентябрь 2001 г.). «Нормальное дыхание требует нейронов, экспрессирующих рецептор нейрокинина-1 пре-Бетцингера». Природная неврология . 4 (9): 927–930. дои : 10.1038/nn0901-927. ПМЦ 2810393 . ПМИД  11528424. 
  20. ^ Аб Ван Х, Германсон Т.П., Гайенет П.Г. (май 2002 г.). «Депрессорные и тахипноические реакции на химическую стимуляцию вентральной дыхательной группы уменьшаются за счет абляции нейронов, экспрессирующих рецептор нейрокинина-1». Журнал неврологии . 22 (9): 3755–3764. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-09-03755.2002. ПМК 6758381 . ПМИД  11978851. 
  21. ^ аб Маккей LC, Янчевски В.А., Фельдман Дж.Л. (сентябрь 2005 г.). «Нарушение дыхания во сне после целенаправленной абляции нейронов преБетцингерского комплекса». Природная неврология . 8 (9): 1142–1144. дои : 10.1038/nn1517. ПМК 2819071 . ПМИД  16116455. 
  22. ^ Варга АГ, Рид Б.Т., Киффер Б.Л., Левитт Э.С. (январь 2020 г.). «Дифференциальное влияние двух критических дыхательных центров при угнетении дыхания, вызванном опиоидами, у бодрствующих мышей». Журнал физиологии . 598 (1): 189–205. дои : 10.1113/JP278612. ПМЦ 6938533 . ПМИД  31589332. 
  23. ^ Лю С., Ким Д.И., О Т.Г., Пао Г.М., Ким Дж.Х., Пальмитер Р.Д. и др. (июнь 2021 г.). «Нейронная основа угнетения дыхания, вызванного опиоидами, и ее спасение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (23): e2022134118. Бибкод : 2021PNAS..11822134L. дои : 10.1073/pnas.2022134118 . ПМК 8201770 . ПМИД  34074761. 
  24. ^ Сент-Джон WM (ноябрь 1996 г.). «Медуллярные области нейрогенеза удушья: noeud Vital или noeuds Vitals?». Журнал прикладной физиологии . 81 (5): 1865–1877. doi :10.1152/яп.1996.81.5.1865. ПМИД  8941503.
  25. ^ Брокгауз Дж., Баллани К., Смит Дж.К., Рихтер Д.В. (март 1993 г.). «Микроокружение дыхательных нейронов в стволо-спинном мозге in vitro новорожденных крыс». Журнал физиологии . 462 : 421–445. doi : 10.1113/jphysical.1993.sp019562. ПМЦ 1175308 . ПМИД  8331589. 
  26. ^ Хилл А.А., Гарсия А.Дж., Занелла С., Упадхьяя Р., Рамирес Дж.М. (февраль 2011 г.). «Постепенное снижение оксигенации вызывает постепенную реконфигурацию изолированной дыхательной сети». Журнал нейрофизиологии . 105 (2): 625–639. дои : 10.1152/jn.00237.2010. ПМК 3059168 . ПМИД  21084689. 
  27. ^ Тан В., Янчевски В.А., Ян П., Шао XM, Каллауэй Э.М., Фельдман Дж.Л. (май 2008 г.). «Замалчивание нейронов, экспрессирующих соматостатин пре-Бетцингерского комплекса, вызывает стойкое апноэ у бодрствующих крыс». Природная неврология . 11 (5): 538–540. дои : 10.1038/nn.2104. ПМК 2515565 . ПМИД  18391943. 
  28. ^ Аб Цуй Ю, Кам К., Шерман Д., Янчевски В.А., Чжэн Ю., Фельдман Дж.Л. (август 2016 г.). «Определение пре-Бетцингеровских сложных ритмов и паттернов нейронных микросхем in vivo». Нейрон . 91 (3): 602–614. doi :10.1016/j.neuron.2016.07.003. ПМЦ 4978183 . ПМИД  27497222. 
  29. ^ Ашхад С., Фельдман Дж.Л. (май 2020 г.). «Новые элементы инспираторного ритмогенеза: сетевая синхронизация и распространение синхронизации». Нейрон . 106 (3): 482–497.e4. дои : 10.1016/j.neuron.2020.02.005 . PMID  32130872. S2CID  211731236.
  30. ^ Реклинг Дж.К., Шампанья Дж., Денавит-Саубье М. (февраль 1996 г.). «Тиротропин-рилизинг-гормон (ТРГ) деполяризует подмножество инспираторных нейронов в стволе головного мозга новорожденных мышей in vitro». Журнал нейрофизиологии . 75 (2): 811–819. дои : 10.1152/jn.1996.75.2.811. ПМИД  8714654.
  31. ^ Тан В., Шерман Д., Турессон Дж., Шао XM, Янчевски В.А., Фельдман Дж.Л. (февраль 2012 г.). «Рилин разграничивает подмножество нейронов пре-Бетцингеровского комплекса у взрослой крысы». Журнал сравнительной неврологии . 520 (3): 606–619. дои : 10.1002/cne.22753. ПМЦ 3751584 . ПМИД  21858819. 
  32. ^ Грир Дж.Дж., Смит Дж.К., Фельдман Дж.Л. (июнь 1991 г.). «Роль возбуждающих аминокислот в генерации и передаче дыхательного импульса у новорожденных крыс». Журнал физиологии . 437 : 727–749. doi : 10.1113/jphysical.1991.sp018622. ПМК 1180074 . ПМИД  1653855. 
  33. ^ Фанк Г.Д., Смит Дж.К., Фельдман Дж.Л. (октябрь 1993 г.). «Генерация и передача дыхательных колебаний в мозговых срезах: роль возбуждающих аминокислот». Журнал нейрофизиологии . 70 (4): 1497–1515. дои : 10.1152/jn.1993.70.4.1497. ПМИД  8283211.
  34. ^ Валлен-Маккензи А., Гезелиус Х., Тоби-Бриссон М., Найгард А., Энджин А., Фудзияма Ф. и др. (ноябрь 2006 г.). «Везикулярный транспортер 2 глутамата необходим для генерации центрального дыхательного ритма, но не для генерации центрального локомоторного паттерна». Журнал неврологии . 26 (47): 12294–12307. doi :10.1523/JNEUROSCI.3855-06.2006. ПМЦ 6675433 . ПМИД  17122055. 
  35. ^ аб Бувье Дж., Тоби-Бриссон М., Ренье Н., Дюбрей В., Эриксон Дж., Шампанья Дж. и др. (сентябрь 2010 г.). «Интернейроны заднего мозга и передача сигналов аксонов, имеющих решающее значение для дыхания» (PDF) . Природная неврология . 13 (9): 1066–1074. дои : 10.1038/nn.2622. PMID  20680010. S2CID  11821126.
  36. ^ ab Grey PA, Hayes JA, Ling GY, Llona I, Tupal S, Picardo MC и др. (ноябрь 2010 г.). «Происхождение дыхательных нейронов пребётцингеровского комплекса». Журнал неврологии . 30 (44): 14883–14895. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4031-10.2010. ПМК 3056489 . ПМИД  21048147. 
  37. ^ Ван X, Хейс Дж.А., Ревилл А.Л., Сонг Х, Коттик А., Ванн NC и др. (июль 2014 г.). «Лазерная абляция нейронов Dbx1 в пре-Бетцингеровском комплексе останавливает инспираторный ритм и ухудшает выброс у новорожденных мышей». электронная жизнь . 3 : e03427. дои : 10.7554/eLife.03427 . ПМЦ 4129438 . ПМИД  25027440. 
  38. ^ Ванн, Северная Каролина, Фам Ф.Д., Хейс Дж.А., Коттик А., Дель Негро, Калифорния (2016). «Преходящее подавление пребётцингерских интернейронов Dbx1 нарушает дыхание у взрослых мышей». ПЛОС ОДИН . 11 (9): e0162418. Бибкод : 2016PLoSO..1162418V. дои : 10.1371/journal.pone.0162418 . ПМК 5017730 . ПМИД  27611210. 
  39. ^ Ванн, Северная Каролина, Фам Ф.Д., Дорст К.Э., Дель Негро, Калифорния (2018). «Интернейроны пре-Бетцингерского комплекса Dbx1 составляют основной инспираторный генератор дыхания у неанестезированных взрослых мышей». эНейро . 5 (3): ЭНЕВРО.0130–18.2018. doi :10.1523/ENEURO.0130-18.2018. ПМЦ 5971373 . ПМИД  29845107. 
  40. ^ abc Baertsch NA, Baertsch HC, Ramirez JM (февраль 2018 г.). «Взаимосвязь возбуждения и торможения для контроля динамических ритмов дыхания». Природные коммуникации . 9 (1): 843. Бибкод : 2018NatCo...9..843B. дои : 10.1038/s41467-018-03223-x. ПМЦ 5827754 . ПМИД  29483589. 
  41. ^ Пьерани А., Моран-Ривард Л., Саншайн М.Дж., Литтман Д.Р., Гулдинг М., Джесселл Т.М. (февраль 2001 г.). «Контроль судьбы интернейронов в развивающемся спинном мозге с помощью гомеодоменного белка-предшественника Dbx1». Нейрон . 29 (2): 367–384. дои : 10.1016/s0896-6273(01)00212-4 . PMID  11239429. S2CID  2647092.
  42. ^ аб Руангкиттисакул А., Коттик А., Пикардо MC, Баллани К., Дель Негро, Калифорния (август 2014 г.). «Идентификация инспираторного центра пре-Бетцингера в калиброванных срезах «сэндвича» новорожденных мышей с флуоресцентными интернейронами Dbx1». Физиологические отчеты . 2 (8): е12111. дои : 10.14814/phy2.12111. ПМЦ 4246597 . ПМИД  25138790. 
  43. ^ аб Коттик А., Мартин, Калифорния, Дель Негро, Калифорния (июнь 2017 г.). «Картирование судьбы нейронов и глии, полученных из предшественников, экспрессирующих Dbx1, в пре-Бетцингерском комплексе мыши». Физиологические отчеты . 5 (11): е13300. дои : 10.14814/phy2.13300. ПМЦ 5471439 . ПМИД  28611151. 
  44. ^ Ву Дж., Капелли П., Бувье Дж., Гулдинг М., Арбер С., Фортин Г. (сентябрь 2017 г.). «Основная нейронная цепь V0 для вдохновения». Природные коммуникации . 8 (1): 544. Бибкод : 2017NatCo...8..544W. дои : 10.1038/s41467-017-00589-2. ПМК 5601429 . ПМИД  28916788. 
  45. ^ Алейник В.А., Джесселл Т.М., Пфафф С.Л. (июль 2011 г.). «SnapShot: развитие спинного мозга». Клетка . 146 (1): 178–178.e1. doi :10.1016/j.cell.2011.06.038. ПМК 3158655 . ПМИД  21729788. 
  46. ^ Пикардо MC, Верагалаарачи К.Т., Акинс В.Т., Дель Негро, Калифорния (май 2013 г.). «Физиологические и морфологические свойства респираторных нейронов, происходящих из Dbx1, в пре-Ботцингеровском комплексе новорожденных мышей». Журнал физиологии . 591 (10): 2687–2703. doi : 10.1113/jphysicalol.2012.250118. ПМК 3678050 . ПМИД  23459755. 
  47. ^ Шао XM, Фельдман JL (апрель 1997 г.). «Генерация дыхательного ритма и синаптическое торможение экспираторных нейронов в пре-Бетцингеровом комплексе: дифференциальная роль глицинергической и ГАМКергической нейронной передачи». Журнал нейрофизиологии . 77 (4): 1853–1860. дои : 10.1152/янв.1997.77.4.1853 . ПМИД  9114241.
  48. ^ Кувана С., Цунэкава Н., Янагава Ю., Окада Ю., Курибаяси Дж., Обата К. (февраль 2006 г.). «Электрофизиологические и морфологические характеристики ГАМКергических дыхательных нейронов в пре-Бетцингеровом комплексе мыши». Европейский журнал неврологии . 23 (3): 667–674. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.04591.x. PMID  16487148. S2CID  21509969.
  49. ^ Винтер С.М., Фреземанн Дж., Шнелл С., Оку Ю., Хиррлингер Дж., Хюльсманн С. (июль 2009 г.). «Глицинергические интернейроны функционально интегрированы в дыхательную сеть срезов мозгового вещества мыши». Архив Пфлюгерса . 458 (3): 459–469. дои : 10.1007/s00424-009-0647-1. ПМК 2691554 . ПМИД  19238427. 
  50. ^ Моргадо-Валле С., Бака С.М., Фельдман Дж.Л. (март 2010 г.). «Глицинергические пейсмекерные нейроны в преБетцингеровском комплексе новорожденных мышей». Журнал неврологии . 30 (10): 3634–3639. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3040-09.2010. ПМЦ 2947441 . ПМИД  20219997. 
  51. ^ Аб Ян CF, Фельдман Дж. Л. (июнь 2018 г.). «Эфферентные проекции возбуждающих и тормозных нейронов пребётцингеровского комплекса». Журнал сравнительной неврологии . 526 (8): 1389–1402. doi : 10.1002/cne.24415. ПМК 5869167 . ПМИД  29473167. 
  52. ^ Янчевский В.А., Ташима А., Сюй П., Цуй Ю., Фельдман Дж.Л. (март 2013 г.). «Роль торможения в формировании дыхательного паттерна». Журнал неврологии . 33 (13): 5454–5465. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1595-12.2013. ПМЦ 3724454 . ПМИД  23536061. 
  53. ^ Шерман Д., Уоррелл Дж.В., Кюи Ю., Фельдман Дж.Л. (март 2015 г.). «Оптогенетическое возмущение тормозных нейронов преБетцингерового комплекса модулирует характер дыхания». Природная неврология . 18 (3): 408–414. дои : 10.1038/nn.3938. ПМК 4340826 . ПМИД  25643296. 
  54. ^ Коидзуми Х., Кошия Н., Чиа JX, Цао Ф, Ньюджент Дж., Чжан Р., Смит Дж.К. (февраль 2013 г.). «Структурно-функциональные свойства выявленных возбуждающих и тормозных интернейронов в составе дыхательных микросхем преботцингеровского комплекса». Журнал неврологии . 33 (7): 2994–3009. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4427-12.2013. ПМЦ 3707631 . ПМИД  23407957. 
  55. ^ аб Крегг Дж. М., Чу К. А., Дик Т. Э., Ландмессер Л. Т., Сильвер Дж. (ноябрь 2017 г.). «Фазическое торможение как механизм генерации быстрых дыхательных ритмов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (48): 12815–12820. Бибкод : 2017PNAS..11412815C. дои : 10.1073/pnas.1711536114 . ПМЦ 5715763 . ПМИД  29133427. 
  56. ^ Ли П, Якл К. (февраль 2017 г.). «Вздыхая». Современная биология . 27 (3): Р88–Р89. дои : 10.1016/j.cub.2016.09.006 . PMID  28171761. S2CID  235311836.
  57. ^ Орем Дж., Троттер Р.Х. (февраль 1993 г.). «Активность медуллярных респираторных нейронов во время усиленного дыхания у интактных ненаркотизированных кошек». Журнал прикладной физиологии . 74 (2): 761–769. дои : 10.1152/яп.1993.74.2.761. ПМИД  8458793.
  58. ^ Черняк Н.С., фон Эйлер С., Глоговска М., Хомма I (март 1981 г.). «Характеристика и частота возникновения спонтанных и спровоцированных усиленных вдохов». Acta Physiologica Scandinavica . 111 (3): 349–360. doi :10.1111/j.1748-1716.1981.tb06747.x. ПМИД  6797251.
  59. ^ аб Лиске С.П., Тоби-Бриссон М., Телгкамп П., Рамирес Дж.М. (июнь 2000 г.). «Реконфигурация нейронной сети, контролирующей несколько моделей дыхания: дыхание, вздохи и удушья [см. комментарий]». Природная неврология . 3 (6): 600–607. дои : 10.1038/75776. PMID  10816317. S2CID  30321378.
  60. ^ аб Руангкиттисакул А., Шварцахер С.В., Секкиа Л., Ма Ю., Бобочеа Н., Пун Б.И. и др. (март 2008 г.). «Поколение эвпноэ и вздохов пространственно-химически организованной сетью вдоха». Журнал неврологии . 28 (10): 2447–2458. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1926-07.2008. ПМК 6671186 . ПМИД  18322090. 
  61. ^ Ли П., Янчевски В.А., Якл К., Кам К., Пальярдини С., Краснов М.А., Фельдман Дж.Л. (февраль 2016 г.). «Пептергическая схема контроля дыхания». Природа . 530 (7590): 293–297. Бибкод : 2016Natur.530..293L. дои : 10.1038/nature16964. ПМЦ 4852886 . ПМИД  26855425. 
  62. ^ аб Топорикова Н, Шевалье М, Тоби-Бриссон М (2015). «Ритмогенез вздоха и эвпноэ включает в себя отдельные взаимосвязанные субпопуляции: комбинированное вычислительное и экспериментальное исследование». эНейро . 2 (2): ЭНЕВРО.0074–14.2015. doi :10.1523/ENEURO.0074-14.2015. ПМК 4596094 . ПМИД  26464980. 
  63. ^ abcdefghi Гарсия А.Дж., Занелла С., Кох Х., Дой А., Рамирес Дж.М. (2011). «Сети внутри сетей». Дышите, ходите и жуйте: нейронная проблема: часть II . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 188. стр. 31–50. дои : 10.1016/B978-0-444-53825-3.00008-5. ISBN 9780444538253. ПМЦ  3652403 . ПМИД  21333801.
  64. ^ Шапюи С., Отран С., Фортин Г., Симмерс Дж., Тоби-Бриссон М. (май 2014 г.). «Возникновение звукового ритмогенеза у эмбриональной мыши». Журнал физиологии . 592 (10): 2169–2181. doi : 10.1113/jphysicalol.2013.268730. ПМЦ 4227901 . ПМИД  24591570. 
  65. ^ Лиске С.П., Рамирес Дж.М. (март 2006 г.). «Специфические синаптические механизмы в многофункциональной сети. I. Эффекты изменения силы синапсов». Журнал нейрофизиологии . 95 (3): 1323–1333. CiteSeerX 10.1.1.127.5707 . дои : 10.1152/jn.00505.2004. ПМИД  16492944. 
  66. ^ Лиске С.П., Рамирес Дж.М. (март 2006 г.). «Образец-специфические синаптические механизмы в многофункциональной сети. II. Внутренняя модуляция метаботропными рецепторами глутамата». Журнал нейрофизиологии . 95 (3): 1334–1344. дои : 10.1152/jn.00506.2004. ПМИД  16492945.
  67. ^ Сент-Джон WM (октябрь 1998 г.). «Нейрогенез паттернов автоматической дыхательной активности». Прогресс нейробиологии . 56 (1): 97–117. дои : 10.1016/s0301-0082(98)00031-8 . ПМИД  9723132.
  68. ^ Патон Дж. Ф., Абдала А. П., Коидзуми Х., Смит Дж. К., Сент-Джон В. М. (март 2006 г.). «Генерация дыхательного ритма при удушье зависит от постоянного тока натрия». Природная неврология . 9 (3): 311–313. дои : 10.1038/nn1650. PMID  16474390. S2CID  31073864.
  69. ^ Альхейд Г.Ф., Грей П.А., Цзян М.К., Фельдман Дж.Л., МакКриммон Д.Р. (2002). «Парвальбумин в дыхательных нейронах вентролатерального мозгового слоя взрослой крысы». Журнал нейроцитологии . 31 (8–9): 693–717. дои : 10.1023/а: 1025799830302. PMID  14501208. S2CID  30837499.
  70. ^ Коннелли Калифорния, Элленбергер Х.Х., Фельдман Дж.Л. (февраль 1990 г.). «Дыхательная активность ретротрапециевидного ядра кошки». Американский журнал физиологии . 258 (2 ч. 1): L33–L44. дои :10.1152/ajplung.1990.258.2.L33. ПМИД  2305898.
  71. ^ Гайене П.Г., Сторнетта Р.Л., Соуза ГМ, Эбботт С.Б., Ши Ю, Бэйлисс Д.А. (ноябрь 2019 г.). «Ретротрапециевидное ядро: центральный хеморецептор и регулятор автоматизма дыхания». Тенденции в нейронауках . 42 (11): 807–824. doi :10.1016/j.tins.2019.09.002. ПМК 6825900 . ПМИД  31635852. 
  72. ^ Федорко Л., Меррилл Э.Г. (май 1984 г.). «Аксональные проекции ростральных экспираторных нейронов комплекса Бетцингера в продолговатый и спинной мозг кошки». Журнал физиологии . 350 : 487–496. doi : 10.1113/jphysicalol.1984.sp015214. ПМК 1199282 . ПМИД  6747857. 
  73. ^ Эзуре К., Танака I, Кондо М (октябрь 2003 г.). «Глицин используется в качестве передатчика путем уменьшения экспираторных нейронов вентролатерального мозгового слоя у крыс». Журнал неврологии . 23 (26): 8941–8948. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-26-08941.2003. ПМК 6740399 . ПМИД  14523096. 
  74. ^ Цзян С., Липски Дж. (1990). «Обширное моносинаптическое торможение нейронов вентральной дыхательной группы за счет увеличения нейронов в комплексе Бетцингера у кошки». Экспериментальное исследование мозга . 81 (3): 639–648. дои : 10.1007/BF02423514. PMID  2226695. S2CID  33328381.
  75. ^ Элленбергер Х.Х., Фельдман Дж.Л. (апрель 1990 г.). «Стволовые связи рострально-вентральной дыхательной группы крысы». Исследования мозга . 513 (1): 35–42. дои : 10.1016/0006-8993(90)91086-v. PMID  2350683. S2CID  8009964.
  76. ^ Дачманн М, Герберт Х (август 2006 г.). «Ядро Кёлликера-Фьюза управляет постинспираторной фазой дыхательного цикла, контролируя выключение вдоха и сопротивление верхних дыхательных путей у крыс». Европейский журнал неврологии . 24 (4): 1071–1084. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.04981.x. PMID  16930433. S2CID  31070180.
  77. ^ Ян К.Ф., Ким Э.Дж., Каллауэй Э.М., Фельдман Дж.Л. (04 сентября 2020 г.). «Моносинаптические проекции на возбуждающие и тормозные нейроны пребетцингеровского комплекса». Границы нейроанатомии . 14:58 . дои : 10.3389/fnana.2020.00058 . ПМЦ 7507425 . ПМИД  33013329. 
  78. ^ Смит Дж.К., Моррисон Д.Е., Элленбергер Х.Х., Отто М.Р., Фельдман Дж.Л. (март 1989 г.). «Проекции ствола мозга на основные популяции респираторных нейронов в мозговом веществе кошки». Журнал сравнительной неврологии . 281 (1): 69–96. doi : 10.1002/cne.902810107. PMID  2466879. S2CID  32403234.
  79. ^ Рыбак И.А., Абдала А.П., Маркин С.Н., Патон Дж.Ф., Смит Дж.К. (2007). «Пространственная организация и зависящие от состояния механизмы генерации дыхательных ритмов и паттернов». Вычислительная нейронаука: теоретический взгляд на функции мозга . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 165. стр. 201–20. дои : 10.1016/S0079-6123(06)65013-9. ISBN 978-0-444-52823-0. ПМК  2408750 . ПМИД  17925248.
  80. ^ Смит Дж.К., Абдала А.П., Коидзуми Х., Рыбак И.А., Патон Дж.Ф. (декабрь 2007 г.). «Пространственная и функциональная архитектура дыхательной сети ствола мозга млекопитающих: иерархия трех колебательных механизмов». Журнал нейрофизиологии . 98 (6): 3370–3387. дои : 10.1152/jn.00985.2007. ПМЦ 2225347 . ПМИД  17913982. 
  81. ^ Рубин Дж.Э., Шевцова Н.А., Эрментраут ГБ, Смит Дж.К., Рыбак И.А. (апрель 2009 г.). «Множественные ритмические состояния в модели генератора центрального дыхательного паттерна». Журнал нейрофизиологии . 101 (4): 2146–2165. дои : 10.1152/jn.90958.2008. ПМЦ 2695631 . ПМИД  19193773. 
  82. ^ Абдала А.П., Рыбак И.А., Смит Дж.К., Зоккал Д.Б., Мачадо Б.Х., Сент-Джон В.М., Патон Дж.Ф. (август 2009 г.). «Множественные понтомедуллярные механизмы дыхательного ритмогенеза». Респираторная физиология и нейробиология . 168 (1–2): 19–25. doi :10.1016/j.resp.2009.06.011. ПМЦ 2734878 . ПМИД  19540366. 
  83. ^ abcdefghijklmn Рамирес Дж. М., Дой А., Гарсия А. Дж., Элсен Ф. П., Кох Х., Вэй А. Д. (2012). «Клеточные строительные блоки дыхания». Том. 2. С. 2683–2731. doi : 10.1002/cphy.c110033. ISBN 9780470650714. ПМК  3684023 . ПМИД  23720262. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь ) ; Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  84. ^ Стафстрем CE (2007). «Постоянный натриевый ток и его роль при эпилепсии». Течения эпилепсии . 7 (1): 15–22. дои : 10.1111/j.1535-7511.2007.00156.x. ПМЦ 1797888 . ПМИД  17304346. 
  85. ^ Пенья Ф, Рамирес Х.М. (декабрь 2002 г.). «Эндогенная активация рецепторов серотонина-2А необходима для генерации дыхательного ритма in vitro». Журнал неврологии . 22 (24): 11055–11064. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-24-11055.2002 . ПМК 6758407 . ПМИД  12486201. 
  86. ^ Майер Калифорния, Хаксиу М.А., Мартин Р.Дж., Уилсон К.Г. (январь 2006 г.). «Аденозиновые рецепторы А2А опосредуют ГАМКергическое торможение дыхания у неполовозрелых крыс». Журнал прикладной физиологии . 100 (1): 91–97. doi : 10.1152/japplphysicalol.00459.2005. ПМИД  16141383.
  87. ^ Вандам Р.Дж., Шилдс Э.Дж., Келти Дж.Д. (октябрь 2008 г.). «Генерация ритма пре-Бетцингеровским комплексом в препаратах медуллярных срезов и островков: эффекты активации рецептора аденозина А (1)». BMC Нейронаука . 9:95 . дои : 10.1186/1471-2202-9-95 . ПМК 2567986 . ПМИД  18826652. 
  88. ^ Кувана С., Цунэкава Н., Янагава Ю., Окада Ю., Курибаяси Дж., Обата К. (февраль 2006 г.). «Электрофизиологические и морфологические характеристики ГАМКергических дыхательных нейронов в пре-Бетцингеровом комплексе мыши». Европейский журнал неврологии . 23 (3): 667–674. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.04591.x. PMID  16487148. S2CID  21509969.