stringtranslate.com

2,3,7,8-Тетрахлордибензодиоксин

2,3,7,8-Тетрахлордибензо -п- диоксин ( ТХДД ) — полихлорированный дибензо -п- диоксин (иногда его сокращают, хотя и неточно, до просто «диоксина») [ 3] с химической формулой C12H4Cl4O2 . Чистый ТХДД — бесцветное твердое вещество без различимого запаха при комнатной температуре . Обычно он образуется как нежелательный продукт в процессах сжигания органических материалов или как побочный продукт в органическом синтезе .

ТХДД является наиболее мощным соединением ( конгенером ) из своего ряда (полихлорированные дибензодиоксины , известные как ПХДД или просто диоксины ) и стал известен как загрязняющее вещество в Агенте Оранж , гербициде, который использовался во время войны во Вьетнаме . [4] ТХДД был выброшен в окружающую среду во время катастрофы в Севесо . [5] Это стойкий органический загрязнитель .

Биологическая активность у людей и животных

TCDD и диоксиноподобные соединения действуют через специфический рецептор, присутствующий во всех клетках: рецептор арильных углеводородов (AH) . [6] [7] [8] Этот рецептор является фактором транскрипции , который участвует в экспрессии генов ; было показано, что высокие дозы TCDD либо увеличивают, либо уменьшают экспрессию нескольких сотен генов у крыс. [ 9] Гены ферментов, активирующих расщепление чужеродных и часто токсичных соединений, являются классическими примерами таких генов ( индукция ферментов ). TCDD увеличивает ферменты, расщепляющие, например, канцерогенные полициклические углеводороды, такие как бензо(а)пирен . [10]

Эти полициклические углеводороды также активируют рецептор AH, но меньше, чем TCDD и только временно. [10] Даже многие природные соединения, присутствующие в овощах, вызывают некоторую активацию рецептора AH. [11] [12] Это явление можно рассматривать как адаптивное и полезное, поскольку оно защищает организм от токсичных и канцерогенных веществ. Однако чрезмерная и постоянная стимуляция рецептора AH приводит к множеству неблагоприятных эффектов. [10]

Физиологическая функция рецептора AH была предметом постоянных исследований. [13] Одной из очевидных функций является увеличение активности ферментов, расщепляющих чужеродные химические вещества или нормальные химические вещества организма по мере необходимости. Однако, по-видимому, существует множество других функций, связанных с развитием различных органов и иммунной системы или другими регуляторными функциями. [13] Рецептор AH филогенетически высококонсервативен, имеет историю не менее 600 миллионов лет и обнаружен у всех позвоночных. Его древние аналоги являются важными регуляторными белками даже у более примитивных видов. [8] Фактически, животные с нокаутированным геном, не имеющие рецептора AH, подвержены болезням и проблемам развития. [8] В совокупности это подразумевает необходимость базовой степени активации рецептора AH для достижения нормальной физиологической функции.

Токсичность для человека

В 2000 году Группа экспертов Всемирной организации здравоохранения посчитала токсичность для развития наиболее существенным риском диоксинов для человека. [14] Поскольку люди обычно подвергаются одновременному воздействию нескольких диоксиноподобных химических веществ, более подробное описание дано в разделе «Диоксины и диоксиноподобные соединения» .

Эффекты развития

Во Вьетнаме и Соединенных Штатах тератогенные или врожденные дефекты наблюдались у детей людей, которые подверглись воздействию Agent Orange или 2,4,5-T , содержавших TCDD в качестве примеси из производственного процесса. Однако существовала некоторая неопределенность в отношении причинно-следственной связи между воздействием Agent Orange и диоксином. В 2006 году метаанализ показал большую неоднородность между исследованиями и подчеркнул отсутствие консенсуса по этому вопросу. [15] Мертворождения , расщелина неба и дефекты нервной трубки с spina bifida были наиболее статистически значимыми дефектами. Позже были зарегистрированы некоторые дефекты зубов и пограничные эффекты развития нервной системы. [3] После аварии в Севесо были отмечены дефекты развития зубов, измененное соотношение полов и снижение качества спермы. [3] Различные эффекты развития были четко продемонстрированы после высокого смешанного воздействия диоксинов и диоксиноподобных соединений, наиболее драматичные в катастрофах Юшо и Ю-чен в Японии и Тайване соответственно. [3]

Рак

Широко распространено мнение, что ТХДД не является напрямую мутагенным или генотоксичным . [16] Его основное действие — это стимулирование рака; он усиливает канцерогенность, инициированную другими соединениями. Очень высокие дозы могут, кроме того, вызывать рак косвенно; одним из предложенных механизмов является окислительный стресс и последующее повреждение ДНК кислородом. [17] Существуют и другие объяснения, такие как нарушение эндокринной системы или измененная передача сигнала. [16] [18] Эндокринные нарушения, по-видимому, зависят от стадии жизни, будучи антиэстрогенными , когда эстроген присутствует (или в высокой концентрации) в организме, и эстрогенными при отсутствии эстрогена. [19]

Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицировало ТХДД как канцероген для человека ( группа 1 ). [20] [21] В профессиональных когортных исследованиях, доступных для классификации, риск был слабым и погранично обнаруживаемым даже при очень высоких воздействиях. [22] [23] [3] Поэтому классификация, по сути, основывалась на экспериментах на животных и механистических соображениях. [20] Это подверглось критике как отклонение от правил классификации МАИР 1997 года. [24] Основная проблема классификации МАИР заключается в том, что она оценивает только качественную опасность, т. е. канцерогенность при любой дозе, а не количественный риск при различных дозах. [3] Согласно статье в журнале Molecular Nutrition & Food Research за 2006 год , велись дебаты о том, является ли ТХДД канцерогенным только в высоких дозах, которые также вызывают токсическое повреждение тканей. [16] [17] [25] Обзор 2011 года пришел к выводу, что после 1997 года дальнейшие исследования не подтвердили связь между воздействием ТХДД и риском рака. [26] Одна из проблем заключается в том, что во всех профессиональных исследованиях субъекты подвергались воздействию большого количества химикатов, а не только ТХДД. К 2011 году сообщалось, что исследования, включающие обновление исследований ветеранов Вьетнама из Operation Ranch Hand , пришли к выводу, что спустя 30 лет результаты не предоставили доказательств заболевания. [27] С другой стороны, последние исследования населения Севезо подтверждают канцерогенность ТХДД в высоких дозах. [19] [28]

В 2004 году статья в International Journal of Cancer предоставила некоторые прямые эпидемиологические доказательства того, что TCDD или другие диоксины не вызывают саркому мягких тканей при низких дозах, хотя этот вид рака считался типичным для диоксинов. Фактически наблюдалась тенденция к снижению рака. [29] Это называется J-образной зависимостью от дозы, низкие дозы снижают риск, и только более высокие дозы увеличивают риск, согласно статье 2005 года в журнале Dose-Response . [30]

Рекомендации по безопасности

Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA) в 2001 году установил предварительную допустимую ежемесячную дозу (PTMI) в размере 70 пг ТЭ /кг массы тела. [31] Агентство по охране окружающей среды США ( EPA ) установило пероральную референтную дозу (RfD) в размере 0,7 пг/кг массы тела в день для ТХДД [32] (см. обсуждение различий в [3] ).

По данным Института Аспена , в 2011 году:

Общий экологический предел в большинстве стран составляет 1000 ppt TEq в почвах и 100 ppt в отложениях. В большинстве промышленно развитых стран концентрация диоксина в почвах составляет менее 12 ppt. Агентство США по регистрации токсичных веществ и заболеваний определило, что уровни выше 1000 ppt TEq в почве требуют вмешательства, включая исследования, наблюдение, изучение состояния здоровья, просвещение общественности и врачей, а также расследование воздействия. Агентство по охране окружающей среды рассматривает возможность снижения этих пределов до 72 ppt TEq. Это изменение значительно увеличит потенциальный объем загрязненной почвы, требующей обработки. [33] [34]

Токсикология животных

Большая часть информации о токсичности диоксиноподобных химикатов основана на исследованиях на животных с использованием ТХДД. [4] [8] [35] [36] Почти все органы поражаются высокими дозами ТХДД. В краткосрочных исследованиях токсичности на животных типичными эффектами являются анорексия и истощение, и даже после огромной дозы животные умирают всего через 1–6 недель после введения ТХДД. [36] Кажущиеся похожими виды имеют различную чувствительность к острым эффектам: смертельная доза для морской свинки составляет около 1 мкг/кг, но для хомяка она составляет более 1000 мкг/кг. Подобную разницу можно увидеть даже между двумя различными штаммами крыс. [36] Различные гиперпластические (чрезмерный рост) или атрофические (истощение) реакции наблюдаются в разных органах, атрофия тимуса очень типична для нескольких видов животных. ТХДД также влияет на баланс нескольких гормонов. У некоторых видов, но не у всех, наблюдается тяжелая токсичность для печени. [8] [36] Принимая во внимание низкие дозы диоксинов в современной популяции людей, только два типа токсических эффектов считаются представляющими значительный риск для людей: эффекты, связанные с развитием , и рак. [3] [8]

Эффекты развития

Эффекты развития возникают при очень низких дозах у животных. Они включают в себя явную тератогенность, такую ​​как волчья пасть и гидронефроз . [37] Развитие некоторых органов может быть еще более чувствительным: очень низкие дозы нарушают развитие половых органов у грызунов, [37] [38] [39] и развитие зубов у крыс. [40] Последнее важно, поскольку деформации зубов также наблюдались после аварии в Севезо [41] и, возможно, после длительного грудного вскармливания младенцев в 1970-х и 1980-х годах, когда концентрации диоксина в Европе были примерно в десять раз выше, чем в настоящее время. [42]

Рак

Рак может быть вызван у животных во многих местах. При достаточно высоких дозах ТХДД вызывал рак у всех протестированных животных. Наиболее чувствительным является рак печени у самок крыс, и это давно стало основой для оценки риска. [43] Дозозависимая реакция ТХДД при возникновении рака, по-видимому, не является линейной, [25] и существует порог, ниже которого он, по-видимому, не вызывает рака. ТХДД не является мутагенным или генотоксичным, другими словами, он не способен инициировать рак, а риск рака основан на продвижении [16] рака, инициированного другими соединениями, или на косвенных эффектах, таких как нарушение защитных механизмов организма, например, путем предотвращения апоптоза или запрограммированной смерти измененных клеток. [23] [7] Канцерогенность связана с повреждением тканей, и в настоящее время ее часто рассматривают как вторичную по отношению к повреждению тканей. [16]

В некоторых условиях ТХДД может усиливать канцерогенные эффекты других соединений. Примером является бензо(а)пирен , который метаболизируется в два этапа: окисление и конъюгация. Окисление производит эпоксидные канцерогены, которые быстро детоксифицируются путем конъюгации, но некоторые молекулы могут проникать в ядро ​​клетки и связываться с ДНК, вызывая мутацию, что приводит к возникновению рака. Когда ТХДД увеличивает активность окислительных ферментов больше, чем ферментов конъюгации, промежуточные эпоксидные соединения могут увеличиваться, увеличивая вероятность возникновения рака. Таким образом, полезная активация детоксицирующих ферментов может привести к пагубным побочным эффектам. [44]

Источники

TCDD никогда не производился в коммерческих целях, за исключением чистого химиката для научных исследований. Однако он образуется как побочный продукт синтеза при производстве некоторых хлорфенолов или гербицидов на основе хлорфеноксикислот . [45] Он также может образовываться вместе с другими полихлорированными дибензодиоксинами и дибензофуранами при любом сжигании углеводородов, где присутствует хлор, особенно если также присутствуют определенные металлические катализаторы, такие как медь. [46] Обычно образуется смесь диоксиноподобных соединений, [3] поэтому более подробное рассмотрение можно найти в разделе диоксины и диоксиноподобные соединения .

Наибольшее производство происходит при сжигании отходов, производстве металлов, сжигании ископаемого топлива и древесины. [47] Производство диоксинов обычно можно сократить, увеличив температуру сгорания. Общие выбросы PCCD / Fs в США были сокращены с приблизительно 14 кг TEq в 1987 году до 1,4 кг TEq в 2000 году. [48]

Случаи заражения

Фотография Виктора Ющенко после отравления ТХДД. ТХДД часто вызывает обезображивающий отек лица.

Имели место многочисленные инциденты, когда люди подвергались воздействию высоких доз ТХДД.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям. "#0594". Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  2. ^ Shiu WY; et al. (1988). "Физико-химические свойства хлорированных дибензо- p -диоксинов". Environ Sci Technol . 22 (6): 651–658. Bibcode :1988EnST...22..651S. doi :10.1021/es00171a006. S2CID  53459209.
  3. ^ abcdefghi Tuomisto, Jouko (2019) Диоксины и диоксиноподобные соединения: токсичность для людей и животных, источники и поведение в окружающей среде. WikiJournal of Medicine 6(1): 8 | https://doi.org/10.15347/wjm/2019.008
  4. ^ ab Schecter A, Birnbaum L, Ryan JJ, Constable JD (2006). «Диоксины: обзор». Environ. Res . 101 (3): 419–28. Bibcode :2006ER....101..419S. doi :10.1016/j.envres.2005.12.003. PMID  16445906.
  5. ^ ab MH Sweeney; P. Mocarelli (2000). «Влияние на здоровье человека после воздействия 2,3,7,8-TCDD». Food Addit. Contam . 17 (4): 303–316. doi :10.1080/026520300283379. PMID  10912244. S2CID  11814994.
  6. ^ L. Poellinger (2000). «Механистические аспекты — рецептор диоксина (арилуглеводорода)». Пищевые добавки и загрязнители . 17 (4): 261–6. doi :10.1080/026520300283333. PMID  10912240. S2CID  22295283.
  7. ^ ab Mandal PK (май 2005 г.). «Диоксин: обзор его воздействия на окружающую среду и биология его арильного углеводородного рецептора». J. Comp. Physiol. B . 175 (4): 221–30. doi :10.1007/s00360-005-0483-3. PMID  15900503. S2CID  20508397.
  8. ^ abcdef J. Lindén; S. Lensu; J. Tuomisto; R. Pohjanvirta. (2010). «Диоксины, рецептор арильных углеводородов и центральная регуляция энергетического баланса. Обзор». Frontiers in Neuroendocrinology . 31 (4): 452–478. doi :10.1016/j.yfrne.2010.07.002. PMID  20624415. S2CID  34036181.
  9. ^ Tijet N, Boutros PC, Moffat ID и др. (2006). «Углеводородный рецептор регулирует различные диоксин-зависимые и диоксин-независимые генные батареи». Молекулярная фармакология . 69 (1): 140–153. doi :10.1124/mol.105.018705. PMID  16214954. S2CID  1913812.
  10. ^ abc Okey AB (июль 2007 г.). «Одиссея арильных углеводородных рецепторов к берегам токсикологии: лекция Дайхмана, Международный конгресс токсикологии-XI». Toxicol. Sci . 98 (1): 5–38. doi : 10.1093/toxsci/kfm096 . PMID  17569696.
  11. ^ Mandlekar S, Hong JL, Kong AN (август 2006 г.). «Модуляция метаболических ферментов диетическими фитохимическими веществами: обзор механизмов, лежащих в основе полезных и неблагоприятных эффектов». Curr. Drug Metab . 7 (6): 661–75. doi :10.2174/138920006778017795. PMID  16918318.
  12. ^ ДеГрут, Даника; Хе, Гочунь; Фраккалвьери, Доменико; Бонати, Лаура; Пандини, Аллесандро; Денисон, Майкл С. (2011). «Лиганды AHR: разнородность в связывании и разнообразие в ответе». Рецептор AH в биологии и токсикологии . John Wiley & Sons, Ltd. стр. 63–79. doi :10.1002/9781118140574.ch4. ISBN 9781118140574.
  13. ^ ab Rothhammer, V; Quintana, FJ (март 2019). «Арильный углеводородный рецептор: датчик окружающей среды, интегрирующий иммунные ответы в здоровье и болезни». Nature Reviews. Иммунология . 19 (3): 184–197. doi :10.1038/s41577-019-0125-8. PMID  30718831. S2CID  59603271.
  14. ^ «Консультация по оценке риска для здоровья от диоксинов: переоценка допустимого суточного потребления (TDI): Краткое изложение». Пищевые добавки и загрязнители . 17 (4): 223–240. 2000. doi :10.1080/713810655. PMID  10912238. S2CID  216644694.
  15. ^ Нго, Ань Д.; Тейлор, Ричард; Робертс, Кристин Л.; Нгуен, Туан В. (2006). «Связь между Agent Orange и врожденными дефектами: систематический обзор и метаанализ». Международный журнал эпидемиологии . 35 (5): 1220–1230. doi : 10.1093/ije/dyl038 . PMID  16543362.
  16. ^ abcde YP Dragan; D. Schrenk (2000). «Исследования на животных, посвященные канцерогенности ТХДД (или родственных соединений) с акцентом на развитие опухолей». Пищевые добавки и загрязнители . 17 (4): 289–302. doi :10.1080/026520300283360. PMID  10912243. S2CID  24500449.
  17. ^ ab M. Viluksela; et al. (2000). "Активность 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина (TCDD) по развитию опухолей печени у чувствительных и устойчивых к TCDD штаммов крыс". Cancer Res . 60 (24): 6911–620. PMID  11156390.
  18. ^ Knerr S, Schrenk D (октябрь 2006 г.). «Канцерогенность 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина в экспериментальных моделях». Mol Nutr Food Res . 50 (10): 897–907. doi :10.1002/mnfr.200600006. PMID  16977593.
  19. ^ abc Анджела Сесилия Песатори; Дарио Консонни; Мауриция Рубаготти; Паоло Грилло; Пьер Альберто Бертацци (2009). «Заболеваемость раком среди населения, подвергшегося воздействию диоксина после «аварии в Севезо»: двадцать лет наблюдения». Environmental Health . 8 (1): 39. Bibcode :2009EnvHe...8...39P. doi : 10.1186/1476-069X-8-39 . PMC 2754980 . PMID  19754930. 
  20. ^ ab Международное агентство по изучению рака (1997). Полихлорированные дибензо-пара-диоксины и полихлорированные дибензофураны. Монографии по оценке канцерогенных рисков для человека. Том 69. Лион: IARC. ISBN 978-92-832-1269-0.
  21. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска для человека (2012). 2,3,7,8-тетрахлордибензопара-диоксин, 2,3,4,7,8-пентахлордибензофуран и 3,3',4,4',5-пентахлорбифенил. Том 100F. Международное агентство по изучению рака. С. 339–378.
  22. ^ Когевинас М, Бехер Х, Бенн Т, Бертацци П.А., Боффетта П., Буэно-де-Мескита Х.Б., Коггон Д., Колин Д., Флеш-Янис Д., Фингерхут М., Грин Л., Кауппинен Т., Литторин М., Линдж Э., Мэтьюз Дж. Д., Нойбергер М., Пирс Н., Сараччи Р. (1997). «Смертность от рака у рабочих, подвергшихся воздействию феноксигербицидов, хлорфенолов и диоксинов». Am J Epidemiol . 145 (12): 1061–1075. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a009069 . ПМИД  9199536.
  23. ^ ab Schwarz M, Appel KE (октябрь 2005 г.). «Канцерогенные риски диоксина: механистические соображения». Regul. Toxicol. Pharmacol . 43 (1): 19–34. doi :10.1016/j.yrtph.2005.05.008. PMID  16054739.
  24. ^ Cole P, Trichopoulos D, Pastides H, Starr T, Mandel JS (декабрь 2003 г.). «Диоксин и рак: критический обзор». Regul. Toxicol. Pharmacol . 38 (3): 378–388. doi :10.1016/j.yrtph.2003.08.002. PMID  14623487.
  25. ^ ab Walker NJ, Wyde ME, Fischer LJ, Nyska A, Bucher JR (октябрь 2006 г.). «Сравнение хронической токсичности и канцерогенности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина (TCDD) в 2-летних биопробах на самках крыс Sprague-Dawley». Mol Nutr Food Res . 50 (10): 934–944. doi :10.1002/mnfr.200600031. PMC 1934421. PMID  16977594 . 
  26. ^ Boffetta P, Mundt KA, Adami HO, Cole P, Mandel JS (август 2011 г.). «TCDD и рак: критический обзор эпидемиологических исследований». Crit. Rev. Toxicol . 41 (7): 622–636. doi :10.3109/10408444.2011.560141. PMC 3154583. PMID  21718216 . 
  27. ^ Buffler PA, Ginevan ME, Mandel JS, Watkins DK (сентябрь 2011 г.). «Исследование здоровья военно-воздушных сил: эпидемиологическая ретроспектива». Ann Epidemiol . 21 (9): 673–687. doi :10.1016/j.annepidem.2011.02.001. PMID  21441038.
  28. ^ Warner, M; Mocarelli, P; Samuels, S; Needham, L; Brambilla, P; Eskenazi, B (декабрь 2011 г.). «Воздействие диоксина и риск рака в исследовании здоровья женщин в Севезо». Environmental Health Perspectives . 119 (12): 1700–1705. doi :10.1289/ehp.1103720. PMC 3261987. PMID  21810551 . 
  29. ^ Дж. Т. Туомисто; Й. Пекканен; Х. Кивиранта; Э. Тукиайнен; Т. Вартиайнен; Дж. Туомисто (2004). «Саркома мягких тканей и диоксин: исследование случай-контроль». Межд. Дж. Рак . 108 (6): 893–900. дои : 10.1002/ijc.11635 . ПМИД  14712494.
  30. ^ Туомисто, Дж.; и др. (2005). «Риск рака от диоксина – пример гормезиса?». Доза-ответ . 3 (3): 332–341. doi :10.2203/dose-response.003.03.004. PMC 2475943. PMID  18648613 . 
  31. ^ Malisch R, Kotz A (2014). «Диоксины и ПХБ в кормах и продуктах питания – обзор с европейской точки зрения». Наука об окружающей среде в целом . 491 : 2–10. Bibcode : 2014ScTEn.491....2M. doi : 10.1016/j.scitotenv.2014.03.022. PMID  24804623.
  32. ^ Райс, Гленн. «Повторный анализ EPA ключевых вопросов, связанных с токсичностью диоксина, и ответ на комментарии NAS (проект внешнего обзора)». cfpub.epa.gov . Национальный центр оценки окружающей среды Агентства по охране окружающей среды США, Цинциннати, Огайо . Получено 16 декабря 2019 г.
  33. ^ "Влияние на здоровье". Институт Аспена . Август 2011. Получено 23 сентября 2019 .
  34. ^ «Портал токсичных веществ» (PDF) .
  35. ^ A. Poland; JC Knutson (1982). «2,3,7,8-Тетрахлордибензо -p -диоксин и родственные галогенированные ароматические углеводороды: исследование механизма токсичности». Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 22 (1): 517–554. doi :10.1146/annurev.pa.22.040182.002505. PMID  6282188.
  36. ^ abcd R. Pohjanvirta; J. Tuomisto (1994). «Краткосрочная токсичность 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина у лабораторных животных: эффекты, механизмы и модели животных». Pharmacol. Rev. 46 ( 4): 483–549. PMID  7899475.
  37. ^ ab LS Birnbaum; J. Tuomisto (2000). "Неканцерогенные эффекты TCDD у животных". Food Addit. Contam . 17 (4): 275–288. doi :10.1080/026520300283351. PMID  10912242. S2CID  45117354.
  38. ^ TA Mably; DL Bjerke; RW Moore; A. Gendron-Fitzpatrick; RE Peterson (1992). «Внутриутробное и лактационное воздействие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксина на самцов крыс. 3. Влияние на сперматогенез и репродуктивную способность». Toxicol. Appl. Pharmacol . 114 (1): 118–126. doi :10.1016/0041-008X(92)90103-Y. PMID  1585364.
  39. ^ LE Gray; JS Ostby; WR Kelce (1997). «Анализ зависимости «доза-реакция» репродуктивных эффектов однократной гестационной дозы 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксина у потомства самцов крыс Long Evans Hooded». Toxicol. Appl. Pharmacol . 146 (1): 11–20. doi :10.1006/taap.1997.8223. PMID  9299592.
  40. ^ H. Kattainen; et al. (2001). «Внутриутробное/лактационное воздействие 2,3,7,8-тетрахлордибензо -p -диоксина ухудшает развитие коренных зубов у крыс». Toxicol. Appl. Pharmacol . 174 (3): 216–224. doi :10.1006/taap.2001.9216. PMID  11485382.
  41. ^ ab S. Alaluusua; et al. (2004). «Развитие аберраций зубов после аварии с диоксином в Севесо». Environ. Health Perspect . 112 (13): 1313–1318. doi :10.1289/ehp.6920. PMC 1247522. PMID 15345345  . 
  42. ^ С. Алалуусуа; ПЛ Лукинмаа; Дж. Торппа; Дж. Туомисто; Т. Вартиайнен (1999). «Развитие зубов как биомаркер воздействия диоксина». Ланцет . 353 (9148): 206. doi :10.1016/S0140-6736(05)77214-7. PMID  9923879. S2CID  31562457.
  43. ^ RJ Kociba; et al. (1978). "Результаты двухлетнего исследования хронической токсичности и онкогенности 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина у крыс". Toxicol. Appl. Pharmacol . 46 (2): 279–303. doi :10.1016/0041-008X(78)90075-3. PMID  734660.
  44. ^ Pitot III, HC; Dragan, YP (2001). «Химический канцерогенез». В Klaassen, CD (ред.). Casarett & Doull's Toxicology: the basic science of poisons (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. стр. 201–267. ISBN 978-0-07-134721-1.
  45. ^ Сараччи, Р.; Кожевинас, М.; Винкельманн, Р.; Бертацци, Пенсильвания; Буэно-де-Мескита, Британская Колумбия; Коггон, Д.; Грин, LM; Кауппинен, Т.; Л'Аббе, Калифорния; Литторин, М.; Линдж, Э.; Мэтьюз, доктор медицинских наук; Нойбергер, М.; Осман Дж.; Пирс, Н. (1991). «Смертность от рака у рабочих, подвергшихся воздействию хлорфеноксигербицидов и хлорфенолов». Ланцет . 338 (8774): 1027–1032. дои : 10.1016/0140-6736(91)91898-5. PMID  1681353. S2CID  23115128.
  46. ^ Harnly, M.; Stephens, R.; McLaughlin, C.; Marcotte, J.; Petreas, M.; Goldman, L. (1995). «Загрязнение полихлорированным дибензо-p-диоксином и дибензофураном на предприятиях по восстановлению металлов, открытых участках сжигания и на предприятии по сжиганию железнодорожных вагонов». Environmental Science & Technology . 29 (3): 677–684. Bibcode : 1995EnST...29..677H. doi : 10.1021/es00003a015. PMID  22200276.
  47. ^ DHHS : Отчет о канцерогенах, двенадцатое издание (2011) Архивировано 17 февраля 2013 г. на Wayback Machine (дата обращения 01.08.2013)
  48. ^ Йоуко Туомисто и др.: Синопсис по диоксинам и ПХБ. Архивировано 27 сентября 2011 г. на Wayback Machine (дата обращения 01.08.2013), стр. 40; с использованием данных Национального центра оценки окружающей среды Агентства по охране окружающей среды.
  49. ^ P. Mocarelli; et al. (1991). «Концентрация 2,3,7,8-тетрахлордибензо -p -диоксина в сыворотке и результаты тестов у отдельных жителей Севезо, Италия». J. Toxicol. Environ. Health . 32 (4): 357–366. Bibcode : 1991JTEHA..32..357M. doi : 10.1080/15287399109531490. PMID  1826746.
  50. ^ P. Mocarelli; et al. (2000). «Отцовские концентрации диоксина и соотношение полов у потомства» (PDF) . Lancet . 355 (9218): 1858–1863. doi :10.1016/S0140-6736(00)02290-X. hdl : 10281/16136 . PMID  10866441. S2CID  6353869.
  51. ^ A. Geusau; K. Abraham; K. Geissler; MO Sator; G. Stingl; E. Tschachler (2001). «Тяжелая интоксикация 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксином (TCDD): клинические и лабораторные эффекты». Environ. Health Perspect . 109 (8): 865–869. doi :10.1289/ehp.01109865. PMC 1240417. PMID  11564625 . 
  52. ^ ab Sorg, O.; Zennegg, M.; Schmid, P.; Fedosyuk, R.; Valikhnovskyi, R.; Gaide, O.; Kniazevych, V.; Saurat, J.-H. (2009). "2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксин (TCDD) отравление у Виктора Ющенко: идентификация и измерение метаболитов TCDD". The Lancet . 374 (9696): 1179–1185. doi :10.1016/S0140-6736(09)60912-0. PMID  19660807. S2CID  24761553.
  53. ^ Senior, K; Mazza, A (сентябрь 2004 г.). «Итальянский «треугольник смерти» связан с кризисом отходов». Lancet Oncol . 5 (9): 525–527. doi :10.1016/s1470-2045(04)01561-x. PMID  15384216.
  54. ^ "Il triangolo della morte". rassegna.it . Март 2007. Архивировано из оригинала 15 февраля 2009 . Получено 25 сентября 2014 .
  55. ^ "Discariche piene di rifiuti tossici quello è il triangolo della morte" . ла Република . 31 августа 2004 г.

Внешние ссылки