stringtranslate.com

Третичная структура белка

Protein primary structureProtein secondary structureProtein tertiary structureProtein quaternary structure
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Эта диаграмма (которая является интерактивной) структуры белка использует PCNA в качестве примера. ( PDB : 1AXC ​)
Третичная структура белка
Третичная структура белка состоит из способа формирования полипептида сложной молекулярной формы. Это обусловлено взаимодействиями R-групп, такими как ионные и водородные связи, дисульфидные мостики, а также гидрофобные и гидрофильные взаимодействия.

Третичная структура белка — это трехмерная форма белка . Третичная структура будет иметь одну полипептидную цепь «остов» с одной или несколькими вторичными структурами белка , доменами белка . Боковые цепи аминокислот и остов могут взаимодействовать и связываться несколькими способами. Взаимодействия и связи боковых цепей внутри конкретного белка определяют его третичную структуру. Третичная структура белка определяется его атомными координатами. Эти координаты могут относиться либо к домену белка, либо ко всей третичной структуре. [1] [2] Несколько этих структур могут связываться друг с другом, образуя четвертичную структуру . [3]

История

Наука о третичной структуре белков прошла путь от гипотез до детального определения. Хотя Эмиль Фишер предположил, что белки состоят из полипептидных цепей и боковых цепей аминокислот, именно Дороти Мод Вринч включила геометрию в предсказание структур белков . Вринч продемонстрировала это с помощью модели Cyclol , первого предсказания структуры глобулярного белка . [4] Современные методы способны определять без предсказания третичные структуры с точностью до 5 Å (0,5 нм) для небольших белков (<120 остатков) и, при благоприятных условиях, уверенно предсказывать вторичную структуру .

Определители

Стабильность коренных государств

Термостабильность

Белок, свернутый в свое нативное состояние или нативную конформацию, обычно имеет более низкую свободную энергию Гиббса (комбинацию энтальпии и энтропии ), чем развернутая конформация. Белок будет стремиться к низкоэнергетическим конформациям, которые будут определять сворачивание белка в клеточной среде. Поскольку многие похожие конформации будут иметь похожие энергии, структуры белка являются динамичными , флуктуирующими между этими похожими структурами.

Глобулярные белки имеют ядро ​​из гидрофобных аминокислотных остатков и поверхностную область из открытых для воды , заряженных, гидрофильных остатков. Такое расположение может стабилизировать взаимодействия внутри третичной структуры. Например, в секретируемых белках, которые не омываются цитоплазмой , дисульфидные связи между остатками цистеина помогают поддерживать третичную структуру. Существует общность стабильных третичных структур, наблюдаемых в белках с разнообразной функцией и разнообразной эволюцией . Например, бочка TIM , названная в честь фермента триозофосфатизомеразы , является распространенной третичной структурой, как и высокостабильная, димерная , спиральная структура. Следовательно, белки можно классифицировать по структурам, которые они содержат. Базы данных белков, которые используют такую ​​классификацию, включают SCOP и CATH .

Кинетические ловушки

Кинетика фолдинга может запереть белок в высокоэнергетической конформации , то есть высокоэнергетическая промежуточная конформация блокирует доступ к конформации с самой низкой энергией. Высокоэнергетическая конформация может способствовать функционированию белка. Например, белок гемагглютинина гриппа представляет собой одну полипептидную цепь, которая при активации протеолитически расщепляется с образованием двух полипептидных цепей. Две цепи удерживаются в высокоэнергетической конформации. Когда локальный pH падает, белок претерпевает энергетически выгодную конформационную перестройку, которая позволяет ему проникать через мембрану клетки- хозяина .

Метастабильность

Некоторые третичные структуры белков могут существовать в долгоживущих состояниях, которые не являются ожидаемо наиболее стабильным состоянием. Например, многие серпины (ингибиторы сериновой протеазы) демонстрируют эту метастабильность . Они претерпевают конформационные изменения , когда петля белка разрезается протеазой . [ 5] [6] [7]

Шаперонные белки

Обычно предполагается, что нативное состояние белка также является наиболее термодинамически стабильным и что белок достигнет своего нативного состояния, учитывая его химическую кинетику , до того, как он будет транслирован . Белковые шапероны в цитоплазме клетки помогают вновь синтезированному полипептиду достичь своего нативного состояния. Некоторые белки-шапероны высокоспецифичны в своей функции, например, протеиндисульфидизомераза ; другие являются общими в своей функции и могут помогать большинству глобулярных белков, например, прокариотической системе белков GroEL / GroES и гомологичным эукариотическим белкам теплового шока (система Hsp60 / Hsp10).

Цитоплазматическая среда

Прогнозирование третичной структуры белка основано на знании первичной структуры белка и сравнении возможной предсказанной третичной структуры с известными третичными структурами в банках данных белков . Это учитывает цитоплазматическую среду, присутствующую во время синтеза белка , только в той степени, в которой подобная цитоплазматическая среда могла также повлиять на структуру белков, записанных в банке данных белков.

Связывание лиганда

Структура белка, такого как фермент , может изменяться при связывании его природных лигандов, например кофактора . В этом случае структура белка, связанного с лигандом, известна как холоструктура, в то время как несвязанный белок имеет апоструктуру. [8]

Структура стабилизируется за счет образования слабых связей между боковыми цепями аминокислот. - Определяется складыванием полипептидной цепи сама на себя (неполярные остатки расположены внутри белка, тогда как полярные остатки в основном расположены снаружи). - Обертывание белка сближает белок и связывает а-с расположенными в отдаленных областях последовательности. - Приобретение третичной структуры приводит к образованию карманов и участков, подходящих для распознавания и связывания специфических молекул (биоспецифичность).

Определение

Знания о третичной структуре растворимых глобулярных белков более продвинуты, чем знания о мембранных белках , поскольку первые легче изучать с помощью имеющихся технологий.

рентгеновская кристаллография

Рентгеновская кристаллография является наиболее распространенным инструментом, используемым для определения структуры белка . Она обеспечивает высокое разрешение структуры, но не дает информации о конформационной гибкости белка .

ЯМР

Белковый ЯМР дает сравнительно низкое разрешение структуры белка. Он ограничен более мелкими белками. Однако он может предоставить информацию о конформационных изменениях белка в растворе.

Криогенная электронная микроскопия

Криогенная электронная микроскопия (крио-ЭМ) может дать информацию как о третичной, так и о четвертичной структуре белка. Она особенно хорошо подходит для больших белков и симметричных комплексов белковых субъединиц .

Двойная поляризационная интерферометрия

Двойная поляризационная интерферометрия обеспечивает дополнительную информацию о белках, захваченных поверхностью. Она помогает определить изменения структуры и конформации с течением времени.

Проекты

Алгоритм прогнозирования

Проект Folding@home в Университете Пенсильвании представляет собой исследовательскую работу по распределенным вычислениям , которая использует около 5 петафлопс (≈10 x86 петафлопс) доступных вычислений. Он направлен на поиск алгоритма , который будет последовательно предсказывать третичные и четвертичные структуры белка, учитывая аминокислотную последовательность белка и его клеточные состояния. [9] [10]

Список программного обеспечения для прогнозирования третичной структуры белка можно найти на странице Список программного обеспечения для прогнозирования структуры белка .

Заболевания, связанные с агрегацией белков

Заболевания агрегации белков , такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона , а также прионные заболевания, такие как губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, можно лучше понять, построив (и реконструировав) модели заболеваний . Это делается путем вызова заболевания у лабораторных животных, например, путем введения токсина , такого как MPTP , чтобы вызвать болезнь Паркинсона, или посредством генетической манипуляции . [11] [12] Прогнозирование структуры белка — это новый способ создания моделей заболеваний, который может избежать использования животных. [13]

Проект по восстановлению третичной структуры белка (CoMOGrad)

Сопоставление образцов третичной структуры данного белка с огромным количеством известных третичных структур белков и извлечение наиболее похожих из них в ранжированном порядке лежит в основе многих областей исследований, таких как прогнозирование функций новых белков, изучение эволюции, диагностика заболеваний, открытие лекарств, разработка антител и т. д. Проект CoMOGrad в BUET представляет собой исследовательскую работу по созданию чрезвычайно быстрого и точного метода извлечения третичной структуры белка и разработке онлайн-инструмента на основе результатов исследований. [14] [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ IUPAC , Compendium of Chemical Terminology , 2nd ed. («Золотая книга») (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) «третичная структура». doi :10.1351/goldbook.T06282
  2. ^ Бранден К. и Туз Дж. «Введение в структуру белка» Garland Publishing, Нью-Йорк. 1990 и 1991.
  3. ^ Кайт, Дж. «Структура в химии белков». Garland Publishing, Нью-Йорк. 1995. ISBN 0-8153-1701-8 
  4. ^ Сенешаль М. «Я умерла за красоту: Дороти Вринч и культура науки». Oxford University Press, 2012. Глава 14. ISBN 0-19-991083-9 , 9780199910830. Доступно в Google Books 8 декабря 2013 г. 
  5. ^ Whisstock J (2006). «Молекулярная гимнастика: серпигинозная структура, складчатость и подмости». Current Opinion in Structural Biology . 16 (6): 761–68. doi :10.1016/j.sbi.2006.10.005. PMID  17079131.
  6. ^ Gettins PG (2002). «Структура, механизм и функция серпина». Chem Rev. 102 ( 12): 4751–804. doi :10.1021/cr010170. PMID  12475206.
  7. ^ Whisstock JC, Skinner R, Carrell RW, Lesk AM (2000). «Конформационные изменения в серпинах: I. Нативные и расщепленные конформации альфа(1)-антитрипсина». J Mol Biol . 296 (2): 685–99. doi :10.1006/jmbi.1999.3520. PMID  10669617.
  8. ^ Seeliger, D; De Groot, BL (2010). «Конформационные переходы при связывании лиганда: предсказание голоструктуры из конформаций апо». PLOS Computational Biology . 6 (1): e1000634. Bibcode : 2010PLSCB...6E0634S. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000634 . PMC 2796265. PMID  20066034 . 
  9. ^ "Folding@home – Борьба с болезнями с помощью всемирно распределенного суперкомпьютера" . Получено 2024-04-23 .
  10. ^ "Bowman Lab – University of Pennsylvania" . Получено 2024-04-23 .
  11. ^ Schober A (октябрь 2004 г.). «Классические модели болезни Паркинсона на животных, вызванные токсинами: 6-OHDA и MPTP». Cell Tissue Res . 318 (1): 215–24. doi :10.1007/s00441-004-0938-y. PMID  15503155. S2CID  1824912.
  12. ^ "Tp53 Knockout Rat". Рак . Получено 2010-12-18 .
  13. ^ "Feature – Что такое фолдинг и почему это важно?". Архивировано из оригинала 12 декабря 2013 г. Получено 18 декабря 2010 г.
  14. ^ "Комоград :: Третичное соответствие белков".
  15. ^ Карим, Резаул; Азиз, Мохд Момин Аль; Шатабда, Свакхар; Рахман, М. Сохель; Миа, доктор Абул Кашем; Заман, Фархана; Ракин, Салман (21 августа 2015 г.). «CoMOGrad и PHOG: от компьютерного зрения к быстрому и точному восстановлению третичной структуры белка». Научные отчеты . 5 (1): 13275. arXiv : 1409.0814 . Бибкод : 2015НатСР...513275К. дои : 10.1038/srep13275. ПМК 4543952 . ПМИД  26293226. 

Внешние ссылки