stringtranslate.com

Аминолевулиновая кислота

δ-Аминолевулиновая кислота (также dALA , δ-ALA , 5ALA или 5-аминолевулиновая кислота ), эндогенная непротеиногенная аминокислота , является первым соединением в пути синтеза порфирина , пути, который приводит к образованию гема [3] у млекопитающих, а также хлорофилла [4] у растений.

5ALA используется в фотодинамической диагностике и хирургии рака. [5] [6] [7] [8]

Медицинское применение

Как предшественник фотосенсибилизатора, 5ALA также используется в качестве дополнительного агента для фотодинамической терапии . [9] В отличие от более крупных молекул фотосенсибилизатора, компьютерное моделирование предсказывает, что он способен проникать через мембраны опухолевых клеток. [10]

Диагностика рака

Фотодинамическое обнаружение — это использование светочувствительных препаратов с источником света нужной длины волны для обнаружения рака с использованием флуоресценции препарата. [5] 5ALA или ее производные можно использовать для визуализации рака мочевого пузыря с помощью флуоресцентной визуализации. [5]

Лечение рака

Аминолевулиновая кислота изучается для фотодинамической терапии (ФДТ) при ряде типов рака. [11] В настоящее время она не является препаратом первой линии для лечения пищевода Барретта . [12] В настоящее время ее применение при раке мозга является экспериментальным. [13] Она изучалась при ряде гинекологических видов рака. [14]

Аминолевулиновая кислота показана взрослым для визуализации злокачественной ткани во время операции по удалению злокачественной глиомы (степень III и IV по классификации Всемирной организации здравоохранения). [15] Она используется для визуализации опухолевой ткани при нейрохирургических процедурах. [6] Исследования, проведенные с 2006 года, показали, что интраоперационное использование этого метода наведения может уменьшить остаточный объем опухоли и продлить выживаемость без прогрессирования у людей со злокачественными глиомами . [7] [8] FDA США одобрило гидрохлорид аминолевулиновой кислоты (ALA HCL) для этого применения в 2017 году. [16]

Интраоперационное определение границ рака

Использование аминолевулиновой кислоты является многообещающим в области определения границ рака, особенно в контексте хирургии с флуоресцентным контролем . Это соединение используется для улучшения визуализации злокачественных тканей во время хирургических процедур. При введении пациентам 5-АЛК метаболизируется в протопорфирин IX (PpIX) преимущественно в раковых клетках, что приводит к их флуоресценции при определенных длинах волн света . [17] Эта флуоресценция помогает хирургам в реальном времени идентифицировать и точно удалять раковую ткань, снижая вероятность оставления остаточных опухолевых клеток. Этот инновационный подход показал успех при различных типах рака, включая глиомы головного мозга и позвоночника , рак мочевого пузыря и плоскоклеточную карциному полости рта . [18] [19] [20]

Побочные эффекты

Побочные эффекты могут включать повреждение печени и проблемы с нервами . [12] Также может возникнуть гипертермия . [13] Также были случаи смерти. [12]

Биосинтез

У нефотосинтезирующих эукариот, таких как животные, грибы и простейшие, а также у класса бактерий Alphaproteobacteria , он вырабатывается ферментом ALA-синтазой из глицина и сукцинил-КоА . Эта реакция известна как путь Шемина, который происходит в митохондриях. [21]

У растений, водорослей, бактерий (за исключением класса Alphaproteobacteria) и архей он вырабатывается из глутаминовой кислоты через глутамил-тРНК и глутамат-1-полуальдегид. Ферменты, участвующие в этом пути, — это глутамил-тРНК-синтетаза, глутамил-тРНК-редуктаза и глутамат-1-полуальдегид 2,1-аминомутаза . Этот путь известен как путь C5 или путь Биля. [22] [23] У большинства видов, содержащих пластиды, глутамил-тРНК кодируется пластидным геном, а транскрипция, а также последующие этапы пути C5 происходят в пластидах. [24]

Значение для человека

Активация митохондрий

У людей 5ALA является предшественником гема . [3] Биосинтезированная 5ALA проходит ряд преобразований в цитозоле и в конечном итоге преобразуется в протопорфирин IX внутри митохондрий . [25] [26] Эта молекула протопорфирина хелатируется с железом в присутствии фермента феррохелатазы , образуя гем . [25] [26]

Гем увеличивает активность митохондрий, тем самым способствуя активации цикла Кребса и цепи переноса электронов в дыхательной системе [27], что приводит к образованию аденозинтрифосфата (АТФ) для адекватного снабжения организма энергией. [27]

Накопление протопорфирина IX

В раковых клетках отсутствует или снижена активность феррохелатазы, что приводит к накоплению протопорфирина IX, флуоресцентного вещества, которое легко визуализируется. [5]

Индукция гем-оксигеназы-1 (HO-1)

Избыток гема преобразуется в макрофагах в биливердин и ионы железа ферментом HO-1. Образованный биливердин далее преобразуется в билирубин и оксид углерода . [28] Биливердин и билирубин являются мощными антиоксидантами и регулируют важные биологические процессы, такие как воспаление , апоптоз , пролиферация клеток , фиброз и ангиогенез . [28]

Растения

В растениях выработка 5-АЛК является этапом, на котором регулируется скорость синтеза хлорофилла . [4] Растения, питаемые внешней 5-АЛК, накапливают токсичные количества предшественника хлорофилла, протохлорофиллида , что указывает на то, что синтез этого промежуточного вещества не подавляется нигде ниже в цепи реакции. Протохлорофиллид является сильным фотосенсибилизатором в растениях. [29] Контролируемое распыление 5-АЛК в более низких дозах (до 150 мг/л) может, однако, помочь защитить растения от стресса и стимулировать рост. [30]

Ссылки

  1. ^ "Информация о продукте Levulan Kerastick". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 4 июня 2022 г.
  2. ^ "Информация о продукте Gleolan". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 4 июня 2022 г.
  3. ^ ab Gardener LC, Cox TM (1988). «Биосинтез гема в незрелых эритроидных клетках». Журнал биологической химии . 263 : 6676–6682. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68695-8 .
  4. ^ ab Von Wettstein D, Gough S, Kannangara CG (июль 1995 г.). «Биосинтез хлорофилла». The Plant Cell . 7 (7): 1039–1057. doi :10.1105/tpc.7.7.1039. PMC 160907. PMID  12242396 . 
  5. ^ abcd Wagnières, G.., Jichlinski, P., Lange, N., Kucera, P., Van den Bergh, H. (2014). Выявление рака мочевого пузыря с помощью флуоресцентной цистоскопии: от скамьи до постели больного — история Hexvix. Справочник по фотомедицине, 411-426.
  6. ^ ab Eyüpoglu IY, Buchfelder M, Savaskan NE (март 2013 г.). «Хирургическая резекция злокачественных глиом — роль в оптимизации результатов лечения пациентов». Nature Reviews. Neurology . 9 (3): 141–151. doi :10.1038/nrneurol.2012.279. PMID  23358480. S2CID  20352840.
  7. ^ ab Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F, Reulen HJ (май 2006 г.). «Флуоресцентно-направляемая хирургия с 5-аминолевулиновой кислотой для резекции злокачественной глиомы: рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование фазы III». The Lancet. Онкология . 7 (5): 392–401. doi :10.1016/s1470-2045(06)70665-9. PMID  16648043.
  8. ^ ab Eyüpoglu IY, Hore N, Savaskan NE, Grummich P, Roessler K, Buchfelder M и др. (2012). «Улучшение степени резекции злокачественной глиомы с помощью подхода с двойной интраоперационной визуализацией». PLOS ONE . ​​7 (9): e44885. Bibcode :2012PLoSO...744885E. doi : 10.1371/journal.pone.0044885 . PMC 3458892 . PMID  23049761. 
  9. ^ Yew YW, Lai YC, Lim YL, Chong WS, Theng C (июнь 2016 г.). «Фотодинамическая терапия с топической 5% 5-аминолевулиновой кислотой для лечения акне на туловище у азиатских пациентов». Журнал лекарственных препаратов в дерматологии . 15 (6): 727–732. PMID  27272080.
  10. ^ Erdtman E (2008). «Моделирование поведения 5-аминолевулиновой кислоты и ее алкиловых эфиров в липидном бислое». Chemical Physics Letters . 463 (1–3): 178. Bibcode : 2008CPL...463..178E. doi : 10.1016/j.cplett.2008.08.021.
  11. ^ Inoue K (февраль 2017 г.). «Фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря с использованием 5-аминолевулиновой кислоты». International Journal of Urology . 24 (2): 97–101. doi : 10.1111/iju.13291 . PMID  28191719.
  12. ^ abc Qumseya BJ, David W, Wolfsen HC (январь 2013 г.). «Фотодинамическая терапия пищевода Барретта и карциномы пищевода». Клиническая эндоскопия . 46 (1): 30–37. doi :10.5946/ce.2013.46.1.30. PMC 3572348. PMID 23423151  . 
  13. ^ ab Tetard MC, Vermandel M, Mordon S, Lejeune JP, Reyns N (сентябрь 2014 г.). «Экспериментальное использование фотодинамической терапии при глиомах высокой степени злокачественности: обзор, посвященный 5-аминолевулиновой кислоте» (PDF) . Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 11 (3): 319–330. doi :10.1016/j.pdpdt.2014.04.004. PMID  24905843. S2CID  38534019.
  14. ^ Шишкова Н., Кузнецова О., Березов Т. (март 2012 г.). «Фотодинамическая терапия гинекологических заболеваний и рака молочной железы». Cancer Biology & Medicine . 9 (1): 9–17. doi :10.3969/j.issn.2095-3941.2012.01.002. PMC 3643637. PMID  23691448 . 
  15. ^ "Gliolan EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 6 января 2021 г.
  16. ^ FDA одобряет флуоресцентный агент для хирургии глиомы. Июнь 2017 г.
  17. ^ Хаджипанайис CG, Видхальм G, Штуммер W (ноябрь 2015 г.). «Какова хирургическая польза от использования 5-аминолевулиновой кислоты для хирургии злокачественных глиом под контролем флуоресценции?». Нейрохирургия . 77 (5): 663–673. doi :10.1227/NEU.00000000000000929. PMC 4615466. PMID  26308630 . 
  18. ^ Maragkos GA, Schüpper AJ, Lakomkin N, Sideras P, Price G, Baron R и др. (2021). «Хирургия глиомы высокой степени злокачественности под контролем флуоресценции более чем через четыре часа после введения 5-аминолевулиновой кислоты». Frontiers in Neurology . 12 : 644804. doi : 10.3389/fneur.2021.644804 . PMC 7985355. PMID  33767664 . 
  19. ^ Albalkhi I, Shafqat A, Bin-Alamer O, Abou Al-Shaar AR, Mallela AN, Fernández-de Thomas RJ, et al. (Декабрь 2023 г.). "Fluorescence-guided resection of intradural spinal tumors: a systemic review and meta-analysis". Neurosurgical Review . 47 (1): 10. doi :10.1007/s10143-023-02230-x. PMID  38085385. S2CID  266164983.
  20. ^ Filip P, Lerner DK, Kominsky E, Schupper A, Liu K, Khan NM и др. (Февраль 2024 г.). «Хирургия плоскоклеточного рака головы и шеи под контролем флуоресценции 5-аминолевулиновой кислоты». The Laryngoscope . 134 (2): 741–748. doi :10.1002/lary.30910. PMID  37540051. S2CID  260485667.
  21. ^ Аджиока, Джеймс; Солдати, Доминик, ред. (13 сентября 2007 г.). «22». Токсоплазма: молекулярная и клеточная биология (1-е изд.). Тейлор и Фрэнсис. п. 415. ISBN 9781904933342 . 
  22. ^ Beale SI (август 1990). «Биосинтез предшественника тетрапиррольного пигмента, дельта-аминолевулиновой кислоты, из глутамата». Физиология растений . 93 (4): 1273–1279. doi :10.1104/pp.93.4.1273. PMC 1062668. PMID 16667613  . 
  23. ^ Willows, RD (2004). «Хлорофиллы». В Goodman, Robert M. Encyclopaedia of Plant and Crop Science. Marcel Dekker. стр. 258–262. ISBN 0-8247-4268-0 
  24. ^ Бисвал, Басанти; Крупинска, Карин; Бисвал, Удая, ред. (2013). Развитие пластид в листьях во время роста и старения (достижения в области фотосинтеза и дыхания). Дордрехт: Спрингер. п. 508. ISBN 9789400757233 . 
  25. ^ ab Malik Z, Djaldetti M (июнь 1979). "Стимуляция 5-аминолевулиновой кислотой синтеза порфирина и гемоглобина неиндуцированными эритролейкемическими клетками Френда". Cell Differentiation . 8 (3): 223–233. doi :10.1016/0045-6039(79)90049-6. PMID  288514.
  26. ^ ab Оливо М., Бхуванесвари Р., Кеог И. (июль 2011 г.). «Достижения в области биооптической визуализации для диагностики раннего рака полости рта». Фармацевтика . 3 (3): 354–378. doi : 10.3390/pharmaceutics3030354 . PMC 3857071. PMID  24310585 . 
  27. ^ ab Ogura S, Maruyama K, Hagiya Y, Sugiyama Y, Tsuchiya K, Takahashi K и др. (март 2011 г.). «Влияние 5-аминолевулиновой кислоты на активность цитохрома с оксидазы в печени мышей». BMC Research Notes . 4 (4): 66. doi : 10.1186/1756-0500-4-66 . PMC 3068109. PMID  21414200. 
  28. ^ ab Loboda A, Damulewicz M, Pyza E, Jozkowicz A, Dulak J (сентябрь 2016 г.). «Роль системы Nrf2/HO-1 в развитии, ответе на окислительный стресс и заболеваниях: эволюционно консервативный механизм». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (17): 3221–3247. doi :10.1007/s00018-016-2223-0. PMC 4967105 . PMID  27100828. 
  29. ^ Котзабасис К, Сенгер Х (1990). «Влияние 5-аминолевулиновой кислоты на накопление протохлорофиллида и протохлорофилла в темно-выращенных Scenedesmus». Z. Naturforsch . 45 (1–2): 71–73. doi : 10.1515/znc-1990-1-212 . S2CID  42965243.
  30. ^ Kosar F, Akram NA, Ashraf M (январь 2015 г.). «Экзогенно применяемая 5-аминолевулиновая кислота модулирует некоторые ключевые физиологические характеристики и систему антиоксидантной защиты у проростков яровой пшеницы (Triticum aestivum L.) при водном стрессе». South African Journal of Botany . 96 : 71–77. doi : 10.1016/j.sajb.2014.10.015 .