stringtranslate.com

АНГПТЛ4

Ангиопоэтин-подобный 4 — это белок , который у человека кодируется геном ANGPTL4 . [5] [6] [7] Альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодируемые различными изоформами, были описаны. Этот ген ранее назывался ANGPTL2, HFARP, PGAR или FIAF, но был переименован в ANGPTL4.

Этот ген индуцируется в условиях гипоксии (низкого содержания кислорода) в различных типах клеток и является мишенью рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом . Кодируемый белок представляет собой сывороточный гормон, непосредственно участвующий в регуляции липидного обмена.

ANGPTL4 играет важную роль при многих видах рака и участвует в метастатическом процессе, модулируя проницаемость сосудов, подвижность и инвазивность раковых клеток. [8] [9] [10]

Имя

Прежнее название, FIAF, означает жировой фактор, индуцированный голоданием.

Состав

Этот ген является членом семейства ангиопоэтин -подобных генов и кодирует гликозилированный секретируемый белок со спиральным N-концевым доменом и фибриноген -подобным С-концевым доменом. [11]

Выражение

У мышей самые высокие уровни экспрессии мРНК ANGPTL4 обнаруживаются в белой и бурой жировой ткани, за ней следуют ткани печени, почек, мышц и кишечника. Человеческий ANGPTL4 наиболее высоко экспрессируется в печени в виде гепатокина .

Функция

На рисунке изображена роль ANGPTL4 как эндогенного ингибитора липопротеинлипазы и ее регуляция жирными кислотами через рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом.

Этот ген индуцируется в условиях гипоксии (низкого содержания кислорода) в различных типах клеток и является мишенью рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом . Кодируемый белок представляет собой сывороточный гормон, непосредственно участвующий в регуляции липидного обмена. Нативный полноразмерный ANGPTL4 может образовывать структуры более высокого порядка посредством межмолекулярных дисульфидных связей. За его сборку отвечает N-концевая область ANGPTL4 (nANGPTL4). Полноразмерный ANGPTL4 подвергается протеолитическому расщеплению в линкерной области, высвобождая nANGPTL4 и мономерную С-концевую часть ANGPTL4 (cANGPTL4). nANGPTL4 и cANGPTL4 имеют разные биологические функции. [11] Моноклональные антитела, нацеленные на nANGPTL4 [12] и cANGPTL4 [13], были разработаны для различения их функций.

Клиническое значение

ANGPTL4 играет важную роль при многих видах рака и участвует в метастатическом процессе, модулируя проницаемость сосудов, подвижность и инвазивность раковых клеток. [8] [9] [10] ANGPTL4 способствует росту опухоли и защищает клетки от аноикиса , формы запрограммированной гибели клеток, индуцируемой, когда контактно-зависимые клетки отделяются от матрикса окружающей ткани. [13] ANGPTL4, секретируемый опухолями, может связываться с интегринами , активируя нижестоящую передачу сигналов и приводя к выработке супероксида , способствующего онкогенезу . [14] ANGPTL4 разрушает соединения эндотелиальных клеток , последовательно взаимодействуя с интегрином, VE-кадгерином и клаудином-5, что способствует метастазированию . [15] ANGPTL4, в частности C-концевой фрагмент (cANGPTL4), является ключевым игроком, который координирует увеличение потока клеточной энергии, решающего для эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), через сигнальную ось ANGPTL4:YWHAG (14-3-3γ). . [16] [17] Сигнальная ось ANGPTL4:YWHAG обеспечивает метаболическую гибкость и повышает компетентность EMT за счет взаимодействия со специфическими сигналами фосфорилирования на белках-мишенях. Прямым следствием является то, что ANGPTL4 обеспечивает достаточное количество клеточной энергии для питания нескольких транспортеров ABC и обеспечения ЕМТ-опосредованной химиорезистентности. [18]

ANGPTL4 действует как матрицеллюлярный белок [19] и способствует заживлению кожных ран. У мышей с дефицитом ANGPTL4 наблюдается замедленная реэпителизация ран с нарушением миграции кератиноцитов , ангиогенеза и измененной воспалительной реакцией. [20] [21] ANGPTL4 индуцирует выработку оксида азота посредством интегрина/JAK/STAT3-опосредованной положительной регуляции экспрессии iNOS в эпителии раны и усиливает ангиогенез, ускоряя заживление ран у мышей с диабетом. [22] ANGPTL4 индуцирует опосредованную β-катенином активацию ID3 в фибробластах, снижая экспрессию рубцового коллагена. [23] ANGPTL4 способен обратить вспять дифференцировку фибробластов в миофибробласты, индуцированную выровненными электропрядеными волокнистыми субстратами. [24] Циклическое растяжение фибробластов сухожилий человека стимулировало экспрессию и высвобождение белка ANGPTL4 посредством передачи сигналов TGF-β и HIF-1α, а высвобожденный ANGPTL4 был проангиогенным. [25] ANGPTL4 также является мощным ангиогенным фактором, экспрессия которого повышается в гипоксических клетках Мюллера сетчатки in vitro и в ишемизированной сетчатке in vivo. Экспрессия ANGPTL4 была увеличена в водной поверхности и стекловидном теле пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией и локализовалась в областях неоваскуляризации сетчатки. [26]

Было установлено, что ANGPTL4 является мощным ингибитором клиренса триглицеридов (ТГ) из сыворотки, вызывая повышение уровня ТГ в сыворотке за счет ингибирования фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ). Биохимические исследования показывают, что ANGPTL4 отключает LPL частично за счет диссоциации каталитически активного димера LPL на неактивные мономеры LPL. [27] Однако данные также свидетельствуют о том, что ANGPTL4 действует как обычный неконкурентный ингибитор, который связывается с LPL, чтобы предотвратить гидролиз субстрата как часть обратимого механизма. [28] Как следствие, у мышей с нокаутом ANGPTL4 наблюдаются пониженные уровни триглицеридов в сыворотке, тогда как обратное верно для мышей со сверхэкспрессией ANGPTL4. ANGPTL4 подавляет образование пенистых клеток, чтобы уменьшить развитие атеросклероза . [29] Снижение активности LPL в жировой ткани во время голодания , вероятно, вызвано увеличением местной продукции ANGPTL4. В других тканях, таких как сердце, выработка ANGPTL4 стимулируется жирными кислотами и может служить для защиты клеток от избыточного поглощения жира. [30] ANGPTL4 сильнее индуцируется в мышцах, не тренирующихся, чем в мышцах, тренируемых во время интенсивных упражнений. ANGPTL4 в нетренированных мышцах, по-видимому, приводит к снижению местного поглощения жирных кислот, полученных из триглицеридов, и их сохранению для использования тренируемыми мышцами. Индукции ANGPTL4 при тренирующихся мышцах, вероятно, противодействует подавление, опосредованное AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK), что способствует использованию триглицеридов плазмы в качестве топлива для активных мышц. [31]

Высокопроизводительное секвенирование РНК образцов легочной ткани, полученных во время пандемий гриппа 1918 и 2009 годов , показало, что ANGPTL4 был одним из наиболее значительно активируемых генов. [32] Инфекция легких мышей гриппом стимулировала экспрессию ANGPTL4 посредством STAT3-опосредованного механизма. ANGPTL4 усиливал неплотность легочной ткани и усугублял вызванное воспалением повреждение легких. Зараженные гриппом мыши с нокаутом ANGPTL4 показали меньшее повреждение легких и быстрее выздоровели от инфекции по сравнению с мышами дикого типа. Лечение инфицированных мышей нейтрализующими антителами против ANGPTL4 значительно ускоряло восстановление легких и улучшало целостность легочной ткани. [33] Было также показано, что лечение антителами против ANGPTL4 уменьшает отек легких и повреждение при вторичной пневмококковой пневмонии . [34]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000167772 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002289 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ким И, Ким ХГ, Ким Х, Ким ХХ, Парк СК, Ум CS и др. (март 2000 г.). «Печеночная экспрессия, синтез и секреция нового белка, связанного с фибриногеном / ангиопоэтином, который предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток». Биохимический журнал . 346 (Часть 3): 603–10. дои : 10.1042/0264-6021:3460603. ПМЦ 1220891 . ПМИД  10698685. 
  6. ^ Юн Дж.К., Чикеринг Т.В., Розен Э.Д., Дюссо Б., Цинь Ю., Соукас А. и др. (июль 2000 г.). «Ген-мишень гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы, кодирующий новый белок, родственный ангиопоэтину, связанный с дифференцировкой жировой ткани». Молекулярная и клеточная биология . 20 (14): 5343–9. дои : 10.1128/MCB.20.14.5343-5349.2000. ПМК 85983 . ПМИД  10866690. 
  7. ^ Керстен С., Мандар С., Тан Н.С., Эшер П., Мецгер Д., Шамбон П. и др. (сентябрь 2000 г.). «Характеристика индуцируемого голоданием жирового фактора FIAF, нового гена-мишени рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» (PDF) . Журнал биологической химии . 275 (37): 28488–93. дои : 10.1074/jbc.M004029200 . ПМИД  10862772.
  8. ^ ab Падуя Д., Чжан XH, Ван Q, Надаль С., Джеральд В.Л., Гомис Р.Р. и др. (апрель 2008 г.). «TGFbeta готовит опухоли молочной железы к посеву метастазов в легкие посредством ангиопоэтинподобного 4». Клетка . 133 (1): 66–77. дои : 10.1016/j.cell.2008.01.046. ПМК 2390892 . ПМИД  18394990. 
  9. ^ ab Ким Ш., Пак YY, Ким С.В., Ли Дж.С., Ван Д., Дюбуа Р.Н. (ноябрь 2011 г.). «Индукция ANGPTL4 простагландином E2 в условиях гипоксии способствует прогрессированию колоректального рака». Исследования рака . 71 (22): 7010–20. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-1262. ПМК 3217078 . ПМИД  21937683. 
  10. ^ аб Адхикари Т., Брандт Д.Т., Каддац К., Стокерт Дж., Нарун С., Мейснер В. и др. (Октябрь 2013). «Обратные агонисты PPARβ/δ подавляют передачу онкогенных сигналов гену ANGPTL4 и ингибируют инвазию раковых клеток». Онкоген . 32 (44): 5241–52. дои : 10.1038/onc.2012.549. ПМЦ 3938163 . ПМИД  23208498. 
  11. ^ Аб Чжу П., Го YY, Чин Х.Ф., Керстен С., Тан Н.С. (июнь 2012 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4: десятилетие исследований». Отчеты по биологическим наукам . 32 (3): 211–9. дои : 10.1042/BSR20110102. hdl : 10356/94662 . ПМИД  22458843.
  12. ^ Десаи Ю, Ли Э.К., Чунг К., Гао С., Гей Дж., Ки Б. и др. (июль 2007 г.). «Снижающие липиды эффекты антиангиопоэтинподобных 4 антител повторяют липидный фенотип, обнаруженный у мышей с нокаутом ангиопоэтинподобных 4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (28): 11766–71. Бибкод : 2007PNAS..10411766D. дои : 10.1073/pnas.0705041104 . ЧВК 1913890 . ПМИД  17609370. 
  13. ^ Аб Чжу П., Тан М.Дж., Хуан Р.Л., Тан С.К., Чонг Х.К., Пал М. и др. (март 2011 г.). «Ангиопоэтин-подобный белок 4 повышает внутриклеточное соотношение O2(-):H2O2 для выживания и придает устойчивость к аноикису опухолям». Раковая клетка . 19 (3): 401–15. дои : 10.1016/j.ccr.2011.01.018 . hdl : 10220/8177 . ПМИД  21397862.
  14. ^ Тан MJ, Тео З, Снг МК, Чжу П, Тан Н.С. (июнь 2012 г.). «Новая роль ангиопоэтиноподобного 4 при раке человека». Молекулярные исследования рака . 10 (6): 677–88. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-11-0519 . hdl : 10356/95626 . ПМИД  22661548.
  15. ^ Хуан Р.Л., Тео З., Чонг Х.К., Чжу П., Тан М.Дж., Тан С.К. и др. (октябрь 2011 г.). «ANGPTL4 модулирует целостность сосудистых соединений посредством передачи сигналов интегрина и разрушения межклеточных кластеров VE-кадгерина и клаудина-5». Кровь . 118 (14): 3990–4002. дои : 10.1182/blood-2011-01-328716 . ПМИД  21841165.
  16. ^ Тео З, Снг МК, Чан Дж.С., Лим ММ, Ли Ю, Ли Л и др. (ноябрь 2017 г.). «Повышение энергетического заряда аденилата ангиопоэтинподобным 4 усиливает эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируя экспрессию 14-3-3γ». Онкоген . 36 (46): 6408–6419. дои : 10.1038/onc.2017.244. ПМК 5701092 . ПМИД  28745316. 
  17. ^ Тан ZW, Тео Z, Тан С, Чу CC, Лу WS, Сонг Y и др. (октябрь 2017 г.). «Вариант ANGPTL4 T266M связан со снижением инвазивности рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1864 (10): 1525–1536. дои : 10.1016/j.bbamcr.2017.06.010 . hdl : 10220/44354 . ПМИД  28641978.
  18. ^ Лим М.М., Ви Дж.В., Сунг Дж.К., Чуа Д., Тан В.Р., Лизван М. и др. (октябрь 2018 г.). «Нацеливание на метаболическую гибкость с помощью ангиопоэтинподобного белка 4 повышает чувствительность метастатических раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам». Молекулярный рак . 17 (1): 152. дои : 10.1186/s12943-018-0904-z . ПМК 6195749 . ПМИД  30342537. 
  19. ^ Чонг ХК, Тан С.К., Хуан Р.Л., Тан Н.С. (февраль 2012 г.). «Матрицеллюлярные белки: трудная история с раком». Журнал онкологии . 2012 : 351089. doi : 10.1155/2012/351089 . ПМК 3306981 . ПМИД  22481923. 
  20. ^ Го Ю.Й., Пал М., Чонг Х.К., Чжу П., Тан М.Дж., Пунугу Л. и др. (декабрь 2010 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 взаимодействует с интегринами бета1 и бета5, модулируя миграцию кератиноцитов». Американский журнал патологии . 177 (6): 2791–803. doi : 10.2353/ajpath.2010.100129. ПМЦ 2993291 . ПМИД  20952587. 
  21. ^ Го Ю.Й., Пал М., Чонг Х.К., Чжу П., Тан М.Дж., Пунугу Л. и др. (октябрь 2010 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 взаимодействует с белками матрикса, модулируя заживление ран». Журнал биологической химии . 285 (43): 32999–3009. дои : 10.1074/jbc.M110.108175 . ПМЦ 2963335 . ПМИД  20729546. 
  22. ^ Чонг ХК, Чан Дж.С., Го CQ, Гунько Н.В., Луо Б, Ван X и др. (сентябрь 2014 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 стимулирует STAT3-опосредованную экспрессию iNOS и усиливает ангиогенез, ускоряя заживление ран у мышей с диабетом». Молекулярная терапия . 22 (9): 1593–604. дои : 10.1038/м.2014.102. ПМЦ 4435481 . ПМИД  24903577. 
  23. ^ Тео З., Чан Дж.С., Чонг Х.К., Снг МК, Чу CC, Фуа Г.З. и др. (июль 2017 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 индуцирует опосредованную β-катенином активацию ID3 в фибробластах, снижая экспрессию коллагена рубца». Научные отчеты . 7 (1): 6303. Бибкод : 2017НатСР...7.6303Т. дои : 10.1038/s41598-017-05869-x. ПМК 5524754 . ПМИД  28740178. 
  24. ^ Чен Х, Луи Ю.С., Тан ZW, Ли JY, Тан NS, Тан LP (май 2019 г.). «Миграция и фенотипический контроль дермальных фибробластов человека с помощью электропрядения волокнистых субстратов». Передовые материалы по здравоохранению . 8 (9): e1801378. дои : 10.1002/adhm.201801378. PMID  30901162. S2CID  85448471.
  25. ^ Мусавизаде Р., Скотт А., Лу А., Ардекани Г.С., Бехзад Х., Лундгрин К. и др. (июнь 2016 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 способствует ангиогенезу в сухожилиях и увеличивается в циклически нагруженных фибробластах сухожилия». Журнал физиологии . 594 (11): 2971–83. дои : 10.1113/JP271752. ПМЦ 4887665 . ПМИД  26670924. 
  26. ^ Бабапур-Фаррохран С., Джи К., Пухнер Б., Хасан С.Дж., Синь X, Родригес М. и др. (июнь 2015 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 является мощным ангиогенным фактором и новой терапевтической мишенью для пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (23): Е3030-9. Бибкод : 2015PNAS..112E3030B. дои : 10.1073/pnas.1423765112 . ПМЦ 4466723 . ПМИД  26039997. 
  27. ^ Суконина В, Лукен А, Оливекрона Т, Оливекрона Г (ноябрь 2006 г.). «Ангиопоэтинподобный белок 4 преобразует липопротеинлипазу в неактивные мономеры и модулирует активность липазы в жировой ткани». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (46): 17450–5. Бибкод : 2006PNAS..10317450S. дои : 10.1073/pnas.0604026103 . ЧВК 1859949 . ПМИД  17088546. 
  28. ^ Лафферти М.Дж., Брэдфорд К.К., Эри Д.А., Нехер С.Б. (октябрь 2013 г.). «Ангиопоэтин-подобный белок 4 ингибирует липопротеинлипазу: доказательства обратимого образования комплекса». Журнал биологической химии . 288 (40): 28524–34. дои : 10.1074/jbc.M113.497602 . ПМЦ 3789953 . ПМИД  23960078. 
  29. ^ Джорджиади А., Ван Ю., Стиенстра Р., Тьердема Н., Янссен А., Сталенхоф А. и др. (Июль 2013). «Сверхэкспрессия ангиопоэтиноподобного белка 4 защищает от развития атеросклероза» (PDF) . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 33 (7): 1529–37. дои : 10.1161/ATVBAHA.113.301698 . ПМИД  23640487.
  30. ^ Георгиади А., Лихтенштейн Л., Дегенхардт Т., Букшотен М.В., ван Билсен М., Девергне Б. и др. (июнь 2010 г.). «Индукция сердечного Angptl4 пищевыми жирными кислотами опосредуется бета/дельта-рецептором, активирующим пролифератор пероксисом, и защищает от окислительного стресса, индуцированного жирными кислотами». Исследование кровообращения . 106 (11): 1712–21. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.110.217380 . ПМИД  20378851.
  31. ^ Катуар М., Алекс С., Параскевопулос Н., Маттейссен Ф., Эверс-Ван Гог I, Шаарт Г. и др. (март 2014 г.). «Индуцируемый жирными кислотами ANGPTL4 управляет липидной метаболической реакцией на физическую нагрузку». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (11): Е1043-52. Бибкод : 2014PNAS..111E1043C. дои : 10.1073/pnas.1400889111 . ПМК 3964070 . ПМИД  24591600. 
  32. ^ Сяо Ю.Л., Каш Дж.К., Берес С.Б., Шэн З.М., Массер Дж.М., Таубенбергер Дж.К. (март 2013 г.). «Высокопроизводительное секвенирование РНК фиксированного в формалине и залитого в парафин образца легочной ткани, полученного при вскрытии во время пандемии гриппа 1918 года». Журнал патологии . 229 (4): 535–45. дои : 10.1002/путь.4145. ПМК 3731037 . ПМИД  23180419. 
  33. ^ Ли Л., Чонг Х.К., Нг С.И., Квок К.В., Тео З., Тан Э.Х. и др. (февраль 2015 г.). «Ангиопоэтин-подобный 4 увеличивает неплотность и повреждение легочной ткани во время гриппозной пневмонии». Отчеты по ячейкам . 10 (5): 654–663. дои : 10.1016/j.celrep.2015.01.011 . ПМЦ 7185373 . ПМИД  25660016. 
  34. ^ Ли Л, Фу Б.Дж., Квок К.В., Сакамото Н., Мукаэ Х., Изумикава К. и др. (июнь 2019 г.). «Обработка антителами против ангиопоэтин-подобного 4 уменьшает отек легких и травмы при вторичной пневмококковой пневмонии». мБио . 10 (3). doi : 10.1128/mBio.02469-18. ПМК 6550533 . ПМИД  31164474. 

Внешние ссылки

дальнейшее чтение