stringtranslate.com

В-клеточный рецептор

Рецептор В-клеток (BCR) — это трансмембранный белок на поверхности В-клетки . Рецептор В-клеток включает в себя как CD79 , так и иммуноглобулин . Плазматическая мембрана В-клетки обозначена зелеными фосфолипидами . Рецептор В-клеток простирается как снаружи клетки (над плазматической мембраной), так и внутри клетки (под мембраной).

Рецептор В-клеток ( BCR ) представляет собой трансмембранный белок на поверхности В-клетки . Рецептор В-клеток состоит из связанной с мембраной молекулы иммуноглобулина и сигнальной трансдукционной части. Первая образует трансмембранный рецепторный белок типа 1 и обычно располагается на внешней поверхности этих лимфоцитарных клеток. [1] С помощью биохимической сигнализации и физического получения антигенов из иммунных синапсов BCR контролирует активацию В-клетки. [2] В-клетки способны собирать и захватывать антигены, задействуя биохимические модули для кластеризации рецепторов, распространения клеток, генерации тяговых сил и транспорта рецепторов, что в конечном итоге достигает кульминации в эндоцитозе и презентации антигена. [1] Механическая активность В-клеток соответствует схеме отрицательных и положительных обратных связей, которые регулируют количество удаляемого антигена, напрямую манипулируя динамикой связей BCR–антиген. [3] В частности, группировка и распространение увеличивают связь антигена с BCR, тем самым подтверждая чувствительность и усиление. [4] С другой стороны, тянущие силы отсоединяют антиген от BCR, тем самым проверяя качество связывания антигена.

Связывающая часть рецептора состоит из связанного с мембраной антитела , которое, как и все антитела, имеет два идентичных паратопа , которые являются уникальными и определяются случайным образом . BCR для антигена является важным сенсором, который необходим для активации, выживания и развития B-клеток. B -клетка активируется при первой встрече с антигеном (его «родственным антигеном»), который связывается с ее рецептором, что приводит к пролиферации и дифференцировке клеток для генерации популяции секретирующих антитела плазменных B-клеток и B-клеток памяти . [1] [4] Рецептор B-клеток (BCR) выполняет две важные функции при взаимодействии с антигеном. Одна функция — это передача сигнала, включающая изменения в олигомеризации рецептора. [1] Вторая функция — опосредовать интернализацию для последующей обработки антигена и презентации пептидов хелперным T-клеткам.

Развитие и структура рецептора В-клеток

Первой контрольной точкой в ​​развитии В-клетки является производство функционального пре-BCR, который состоит из двух суррогатных легких цепей и двух тяжелых цепей иммуноглобулина, которые обычно связаны с сигнальными молекулами Ig-α (или CD79A) и Ig-β (или CD79B). [1] [5] Каждая В-клетка, вырабатываемая в костном мозге , высокоспецифична к антигену. [1] [3] BCR можно обнаружить в ряде идентичных копий мембранных белков, которые экспонируются на поверхности клетки. [1] [3] [6]

Общая структура рецептора В-клеток включает связанную с мембраной молекулу иммуноглобулина и область передачи сигнала. Дисульфидные мостики соединяют изотип иммуноглобулина и область передачи сигнала.

Рецептор В-клеток состоит из двух частей:

  1. Связанная с мембраной молекула иммуноглобулина одного изотипа (IgD, IgM, IgA, IgG или IgE). За исключением наличия трансмембранной альфа-спирали , они идентичны своим секретируемым формам.
  2. Сигнальная трансдукционная часть: гетеродимер , называемый Ig-α / Ig-β ( CD79 ), связанный дисульфидными мостиками . Каждый член димера охватывает плазматическую мембрану и имеет цитоплазматический хвост, несущий иммунорецепторный тирозиновый мотив активации (ITAM) . [6] [7]

Более аналитически, комплекс BCR состоит из антигенсвязывающей субъединицы, известной как мембранный иммуноглобулин (mIg), которая состоит из двух легких цепей иммуноглобулина (IgL) и двух тяжелых цепей иммуноглобулина (IgH), а также двух гетеродимерных субъединиц Ig-α и Ig-β. Для того чтобы мембранные молекулы mIgM транспортировались на поверхность клетки, должна быть комбинация Ig-α и Ig-β с молекулами mIgM. Пре-В-клетки, которые не генерируют никаких молекул Ig, обычно переносят как Ig-α, так и Ig-β на поверхность клетки. [1] [7]

Гетеродимеры могут существовать в В-клетках как в ассоциации или комбинации с другими пре-В-клеточными белками или отдельно, тем самым заменяя молекулу mIgM. В BCR часть, которая распознает антигены, состоит из трех отдельных генетических областей, называемых V, D и J. [ 1] [4] [8] Все эти области рекомбинируются и сплайсируются на генетическом уровне в комбинаторном процессе, который является исключительным для иммунной системы. Существует ряд генов, которые кодируют каждую из этих областей в геноме и могут быть объединены различными способами для создания широкого спектра рецепторных молекул. [1] [4] [7] [8] Производство этого разнообразия имеет решающее значение, поскольку организм может столкнуться с гораздо большим количеством антигенов, чем доступно генов. Благодаря этому процессу организм находит способ производства нескольких различных комбинаций антиген-распознающих рецепторных молекул. Перестройка тяжелой цепи BCR влечет за собой начальные шаги в развитии В-клетки. Короткие области J H (объединение) и D H (разнообразие) рекомбинируются первыми в ранних про-B-клетках в процессе, который зависит от ферментов RAG2 и RAG1. [8] [9] После рекомбинации областей D и J клетка теперь называется «поздней про-B»-клеткой, а короткая область DJ теперь может рекомбинироваться с более длинным сегментом гена V H. [ 7] [8]

BCR имеют отличительные сайты связывания, которые полагаются на комплементарность поверхности эпитопа и поверхности рецептора, что часто происходит нековалентными силами. Зрелые В-клетки могут выживать в периферическом кровообращении только в течение ограниченного времени, когда нет специфического антигена. Это происходит потому, что когда клетки не встречают ни одного антигена в течение этого времени, они проходят через апоптоз . [6] Примечательно, что в периферическом кровообращении апоптоз важен для поддержания оптимальной циркуляции В-лимфоцитов. [8] [9] По структуре BCR для антигенов почти идентичны секретируемым антителам. [1] [5] Однако существует отличительное структурное различие в С-концевой области тяжелых цепей, поскольку она состоит из короткого гидрофобного участка, который распространяется через липидный бислой мембраны.

Сигнальные пути рецептора В-клеток

Схематическое изображение сигнальных путей рецептора В-клеток. Агрегация BCR быстро активирует киназы семейства Src , включая Blk , LYN и FYN , а также тирозинкиназы SYK и BTK . Таким образом, этот процесс катализирует образование «сигналосомы», которая состоит из вышеупомянутых тирозинкиназ, BCR и адаптерных белков , например, BLNK и CD19 , а также сигнальных молекул, таких как P13K , PLCy2 и VAV . [10]

Существует несколько сигнальных путей, по которым может проходить рецептор В-клеток. Физиология В-клеток тесно связана с функцией их рецептора В-клеток. Сигнальный путь BCR инициируется, когда субъединицы mIg BCR связывают определенный антиген. Первоначальный запуск BCR аналогичен для всех рецепторов семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов . [11] Событие связывания позволяет фосфорилировать мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM) в связанных гетеродимерных субъединицах Igα/Igβ тирозинкиназами семейства Src , включая Blk , Lyn и Fyn . Было предложено несколько моделей того, как связывание BCR с антигеном вызывает фосфорилирование, включая конформационное изменение рецептора и агрегацию множественных рецепторов при связывании антигена. [12] Тирозинкиназа Syk связывается с фосфорилированными ITAM и активируется ими, а затем фосфорилирует белок каркаса BLNK на нескольких участках. После фосфорилирования молекулы нисходящей сигнализации привлекаются к BLNK, что приводит к их активации и передаче сигнала внутрь. [13]

  1. Путь фактора транскрипции IKK/NF-κB: CD79 и другие белки, микросигналосомы, активируют PLC-γ после распознавания антигена BCR и до того, как он связывается с c-SMAC . Затем он расщепляет PIP2 на IP3 и DAG ( диацилглицерол ). IP3 действует как вторичный мессенджер , резко увеличивая количество ионного кальция внутри цитозоля (путем высвобождения из эндоплазматического ретикулума или притока из внеклеточной среды через ионные каналы ). Это приводит к возможной активации PKCβ из кальция и DAG. PKCβ фосфорилирует (прямо или косвенно) белок сигнального комплекса NF-κB CARMA1 (комплекс сам по себе включает CARMA1, BCL10 и MALT1 ). Это приводит к привлечению и вызову IKK ( киназа IkB ), TAK1 , несколькими ферментами убиквитинирования, также связанными с комплексом CARMA1/BCL10/MALT1. Сам MALT1 является каспазоподобным белком, который расщепляет A20, ингибирующий белок сигнализации NF-κB (который действует путем деубиквитинирования субстратов убиквитинирования NF-κB, оказывая ингибирующее действие). TAK1 фосфорилирует тример IKK после того, как он также был привлечен к сигнальному комплексу связанными с ним ферментами убиквитинирования. Затем IKK фосфорилирует IkB (ингибитор NF-κB, связанный с ним), что вызывает его разрушение, маркируя его для протеолитической деградации, освобождая цитозольный NF-κB. Затем NF-κB мигрирует в ядро, чтобы связаться с ДНК в определенных элементах ответа, вызывая привлечение молекул транскрипции и начиная процесс транскрипции.
  2. Связывание лиганда с BCR также приводит к фосфорилированию белка BCAP. Это приводит к связыванию и активации нескольких белков с доменами SH2, связывающими фосфотирозин. Одним из таких белков является PI3K. Активация PI3K приводит к фосфорилированию PIP2, образуя PIP3. Белки с доменами PH (Pleckstrin homology) могут связываться с вновь созданным PIP3 и активироваться. К ним относятся белки семейства FoxO, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла, и протеинкиназа D, которая усиливает метаболизм глюкозы. Еще одним важным белком с доменом PH является Bam32. Он привлекает и активирует малые ГТФазы, такие как Rac1 и Cdc42. Они, в свою очередь, отвечают за изменения цитоскелета, связанные с активацией BCR, путем модификации полимеризации актина.

Рецептор В-клеток при злокачественных новообразованиях

Было показано, что рецептор В-клеток участвует в патогенезе различных лимфоидных раков, происходящих из В-клеток. Хотя возможно, что стимуляция связыванием антигена способствует пролиферации злокачественных В-клеток, [14] все больше доказательств указывают на антиген-независимую самоассоциацию BCR как на ключевую особенность растущего числа неоплазий В-клеток. [15] [16] [17] [18] Сигнализация рецептора В-клеток в настоящее время является терапевтической мишенью при различных лимфоидных новообразованиях. [19] Было показано, что сигнализация BCR синхронизирована с активацией пути CD40, обеспечиваемой взаимодействиями В-клеток, и это, по-видимому, имеет важное значение для запуска пролиферации лейкозных В-клеток. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijk Оуэн, Дж.; Пунт, Дж.; Стрэнфорд, С.; Джонс, П.; Куби, Дж. (2013). Иммунология Куби (седьмое изд.) . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 102–104. ISBN 978-1429219198.
  2. ^ Сайто, Батиста; Сайто, Такаши; Факундо, Д. (2010). Иммунологический синапс (текущие темы микробиологии и иммунологии, 340) . Берлин: Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. ISBN 978-3642038570.
  3. ^ abc Merlo, Lauren MF; Mandik-Nayak, Laura (2013). Иммунотерапия рака: Глава 3-Адаптивный иммунитет: В-клетки и антитела . Лондон: Academic Press; 2-е издание. С. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8.
  4. ^ abcd Dal Porto, JM; Gauld, SB (2014). «Сигнализация рецептора антигена В-клетки 101». Mol Immunol . 41. Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE: 599–613. doi :10.1016/j.molimm.2004.04.008. PMID  15219998.
  5. ^ ab Brenzski, Randall J.; Monroe, John G. (2010). "Глава 2: B-клеточный рецептор". В Sigalov, Alexander B. (ред.). Multichain Immune Recognition Receptor Signaling: From Spatiotemporal Organization to Human Disease (Advances in Experimental Medicine and Biology) . Springer; Мягкая обложка перепечатки твердой обложки 1-го издания. 2008 г. (23 ноября 2010 г.). стр. 12–21. ISBN 978-1441918871.
  6. ^ abc Janeway, CA Jr; Travers, P.; Walport, M. (2015). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни. Нью-Йорк: Garland Science (5-е издание). ISBN 978-0815341017.
  7. ^ abcd Pier, Gerland B.; Lyczak, Jeffrey B.; Wetzler, Lee M. (2005). Иммунология, инфекция и иммунитет . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. С. 234–247. ISBN 978-1555812461.
  8. ^ abcde Hoehn, Kenneth B.; Fowler, Anna; Lunter, Gerton; Pybus, Oliver G. (2016). «Разнообразие и молекулярная эволюция рецепторов В-клеток во время инфекции». Mol Biol Evol . 33 : 1147–57. doi :10.1093/molbev/msw015. PMC 4839220. PMID  26802217 . 
  9. ^ ab Alberts, Bruce (2014). Молекулярная биология клетки . Garland Science; 6-е издание. ISBN 978-0815344322.
  10. ^ Ван, Лео Д.; Кларк, Маркус Р. (2003). «Сигнализация антиген-рецептора В-клеток в развитии лимфоцитов». Иммунология . 110 : 411–20. doi :10.1111/j.1365-2567.2003.01756.x. PMC 1783068. PMID  14632637 . 
  11. ^ Душек О, Гойетт Дж, ван дер Мерве ПА (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Immunological Reviews . 250 (1): 258–276. doi :10.1111/imr.12008. PMID  23046135.
  12. ^ Treanor B (2012). «B-клеточный рецептор: от состояния покоя до активации». Иммунология . 136 (1): 21–27. doi :10.1111/j.1365-2567.2012.03564.x. PMC 3372753. PMID  22269039 . 
  13. ^ Иммунобиология Джейнвея (8-е изд.). Garland Science. 2011. стр. 258–260. ISBN 0815342438.
  14. ^ Данешек В., Шварц Р.С. (1959). «Лейкемия и аутоиммунизация — некоторые возможные связи» (PDF) . Кровь . 14 : 1151–8. PMID  13813891.
  15. ^ Corcos D (1990). «Онкогенный потенциал рецептора антигена В-клеток и его связь с заболеваниями тяжелой цепи и другими неоплазиями В-клеток: новая модель». Исследования в области иммунологии . 141 (6): 543–53. doi :10.1016/0923-2494(90)90022-Q. PMID  2284498.
  16. ^ Коркос Д., Дунда О., Бутор С., Сесброн Дж.Ю., Лорес П., Буккини Д., Джами Дж. (октябрь 1995 г.). «Развитие пре-B-клеток в отсутствие лямбда 5 у трансгенных мышей, экспрессирующих белок болезни тяжелой цепи». Современная биология . 5 (10): 1140–8. дои : 10.1016/S0960-9822(95)00230-2 . ПМИД  8548286.
  17. ^ Davis RE, Ngo VN, Lenz G, Tolar P, Young RM, Romesser PB и др. (январь 2010 г.). «Хроническая активная сигнализация рецепторов В-клеток при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме». Nature . 463 (7277): 88–92. Bibcode :2010Natur.463...88D. doi :10.1038/nature08638. PMC 2845535 . PMID  20054396. 
  18. ^ Дюрен-фон Минден М., Юбельхарт Р., Шнайдер Д., Восснинг Т., Бах МП., Бухнер М., Хофманн Д., Сурова Е., Фолло М., Кёлер Ф., Вардеманн Х., Цирлик К., Велькен Х., Джумаа Х. (сентябрь 2012 г.). «Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывается антиген-независимой клеточно-автономной сигнализацией». Nature . 489 (7415): 309–12. Bibcode :2012Natur.489..309M. doi :10.1038/nature11309. PMID  22885698.
  19. ^ Woyach JA, Johnson AJ, Byrd JC (август 2012 г.). «Сигнальный путь рецептора В-клеток как терапевтическая цель при ХЛЛ». Blood . 120 (6): 1175–84. doi :10.1182/blood-2012-02-362624. PMC 3418714 . PMID  22715122. 

Внешние ссылки