Интегрин альфа M (ITGAM) — это одна белковая субъединица, которая образует гетеродимерную молекулу интегрина альфа-M бета-2 (α M β 2 ), также известную как антиген макрофага-1 (Mac-1) или рецептор комплемента 3 (CR3). [5] ITGAM также известен как CR3A и кластер молекулы дифференциации 11B (CD11B). Вторая цепь α M β 2 — это общая субъединица интегрина β 2, известная как CD18 , и интегрин α M β 2, таким образом, принадлежит к подсемейству β 2 (или лейкоцитарным) интегринам. [6]
α M β 2 экспрессируется на поверхности многих лейкоцитов , участвующих в врожденной иммунной системе , включая моноциты , гранулоциты , макрофаги и естественные клетки-киллеры [5] и подгруппы Т- и В-клеток. [7] Он опосредует воспаление, регулируя адгезию и миграцию лейкоцитов, и участвует в нескольких иммунных процессах, таких как фагоцитоз , клеточно-опосредованная цитотоксичность, хемотаксис и клеточная активация. [5] Он участвует в системе комплемента из-за своей способности связывать инактивированный компонент комплемента 3b (iC3b). [8] Субъединица ITGAM (альфа) интегрина α M β 2 напрямую участвует в адгезии и распространении клеток, но не может опосредовать клеточную миграцию без присутствия субъединицы β2 (CD18). [5]
В исследованиях ассоциаций по всему геному, полиморфизмы отдельных нуклеотидов в ITGAM имели самую сильную связь с системной красной волчанкой , с отношением шансов 1,65 для аллеля T rs9888739 и волчанки. [9] [10]
В гистопатологии иммуногистохимия с антителами к CD11B часто используется для идентификации макрофагов и микроглии .
CD11b, как молекула интегрина на поверхности лейкоцитов , играет важную роль в миграции клеток, адгезии и трансмиграции через кровеносные сосуды , поскольку он может связываться с компонентами внеклеточного матрикса и молекулами внутриклеточной адгезии (ICAM) на поверхности эндотелия . Этот процесс важен для привлечения лейкоцитов в очаг воспаления . [7]
Более того, существуют и другие важные процессы с участием CD11b, точнее, с участием интегрина Mac-1 в целом. Одним из них является фагоцитоз опсонизированных частиц компонентом комплемента iC3b. Такими опсонизированными частицами могут быть бактерии , апоптотические клетки и даже иммунные комплексы . Связывание CD11b с iC3b приводит к образованию противовоспалительных цитокинов , например, интерлейкина 10 (IL-10) и фактора роста опухоли бета (TGFβ) . Этот процесс важен для регуляции воспалительной среды. [7] [11]
CD11b также участвует в дифференциации остеокластов , клеток ремоделирования костей. Mac-1 экспрессируется в предшественниках остеокластов, и, по-видимому, является частью отрицательной обратной связи остеокластогенеза. [11] CD11b также модулирует другие функции лейкоцитов, например, окислительный взрыв , апоптоз , связывание фибриногена и т. д. [12]
На циркулирующих лейкоцитах CD11b экспрессируется в закрытой конформации. Переход в активную конформацию происходит быстро после стимуляции толл -подобных рецепторов (TLR) лейкоцитов . [7] После активации CD11b может связывать свои лиганды с высокой аффинностью, например, связывание молекул ICAM-1 или ICAM-2 на эндотелии и последующая адгезия. Известно также, что сигнализация CD11b мешает сигнализации TLR в клетке. Стимуляция TLR приводит к продукции провоспалительных цитокинов , например, IL-6 и IL-1β , посредством серии фосфорилирования сигнальных факторов, одним из которых является фактор транскрипции NF-κB . [13] На эту сигнализацию фактически отрицательно влияет сигнализация CD11b. Следовательно, это приводит к снижению активации NF-κB и снижению продукции вышеупомянутых провоспалительных цитокинов . В заключение следует отметить, что сигнализация CD11b отрицательно регулирует активацию лейкоцитов после стимуляции TLR . [7] [12] Помимо сигнализации TLR , CD11b также отрицательно регулирует сигнализацию рецептора В-клеток (BCR) и подавляет активацию Т-клеток , а также созревание и функцию дендритных клеток . [7]
Что касается функции CD11b, очевидно, что он играет важную роль в регуляции иммунных клеток. Как только эта регуляция нарушается, это может привести к более высокой восприимчивости к воспалительным и аутоиммунным заболеваниям . Некоторые примеры: системная красная волчанка (СКВ) , волчаночный нефрит и некоторые виды рака . [12] [14]
Исследования ассоциаций по всему геному помогли обнаружить 3 основных однонуклеотидных полиморфизма (SNP) в CD11b, которые связаны с риском развития СКВ , сердечно-сосудистых заболеваний и волчаночного нефрита (осложнение, обычно возникающее вместе с СКВ ). Эти SNP : rs1143679 (R77H), rs1143678 (P1146S) и rs1143683 (A858V), и они приводят к более низкой способности CD11b должным образом связывать ICAM-1 и iC3b , таким образом, снижая клеточную адгезию и фагоцитоз . Сниженная способность отрицательно регулировать выработку провоспалительных цитокинов IL-6 , IL-1β и фактора некроза опухоли α (TNFα) после стимуляции TLR также наблюдалась при этих мутациях . [12]
CD11b играет защитную роль при СКВ и волчаночном нефрите благодаря своим противовоспалительным свойствам. Волчаночный нефрит характеризуется накоплением иммунных комплексов в почках и общей иммунной инфильтрацией в почки, что приводит к повреждению почек. Это изнурительное осложнение СКВ связано с вышеупомянутыми мутациями в CD11b. Пациенты с SNP ITGAM имеют более высокие уровни сывороточного интерферона типа I (IFN-I) , что является одним из факторов риска развития СКВ и волчаночного нефрита . Более того, более высокие уровни других провоспалительных цитокинов IL-6 , IL-1β и TNFα после стимуляции TLR , наблюдаемые у пациентов с SNP ITGAM , еще больше усиливают воспаление во время этого заболевания, вызывая большее повреждение тканей и создание иммунных комплексов . [7] [12]
Следовательно, CD11b представляет собой возможную терапевтическую цель для лечения СКВ . Действительно, было сделано много попыток воздействия на CD11b. Во-первых, терапия на основе антител , которая оказалась неэффективной в случае CD11b. [15] Однако другие методы лечения, использующие небольшие аллостерические агонисты CD11b, кажутся многообещающими, поскольку их активация CD11b приводит к регуляции TLR -зависимых провоспалительных путей и защите от повреждения почек. [12]
CD11b, по-видимому, является мощным игроком в управлении определенными типами солидных опухолей . Несмотря на то, что в настоящее время существует множество инструментов для лечения рака , многочисленные факторы этого заболевания остаются сложной темой. Одними из них являются миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и опухолеассоциированные макрофаги (TAM) , которые представляют собой миелоидные клетки, присутствующие в микросреде опухоли, обладающие супрессорными свойствами, тем самым способствуя росту опухоли . TAM , однако, не обладают только свойствами, способствующими развитию опухоли, они также могут проявлять свойства, ингибирующие опухоль. Это зависит от их стимуляции. Ингибирующие опухоль свойства включают выработку провоспалительных цитокинов и способность представлять антигены . [14]
Использование агонистов CD11b, по-видимому, имеет важное значение в лечении опухолей . Агонисты, которые стабилизируют CD11b в его активной конформации, приводят к более высокой адгезии CD11b к его эндотелиальным лигандам, следовательно, ухудшают способность трансэндотелиальной миграции к месту воспаления . Такая агонистическая терапия находится в стадии разработки, и один многообещающий кандидат, GB1275, в настоящее время находится на своей первой клинической фазе в начале 2023 года. Этот агонист CD11b демонстрирует нарушенную трансмиграцию супрессивных ТАМ в место опухоли и модуляцию ТАМ в сторону провоспалительного фенотипа с более высокой презентацией антигена и продукцией провоспалительных цитокинов . Следовательно, обещает лучшее ингибирование опухоли. [14]