stringtranslate.com

CD154

CD154 , также называемый лигандом CD40 или CD40L , представляет собой белок , который в первую очередь экспрессируется на активированных Т-клетках [5] и является членом суперсемейства молекул TNF . Он связывается с CD40 на антигенпрезентирующих клетках (APC), что приводит к множеству эффектов в зависимости от типа целевой клетки. Всего у CD40L есть три партнера по связыванию: CD40, интегрин α5β1 и интегрин αIIbβ3 . CD154 действует как костимулирующая молекула и особенно важен для подмножества Т-клеток, называемых фолликулярными хелперными клетками T (клетки T FH ). [6] На клетках T FH CD154 способствует созреванию и функционированию В-клеток , взаимодействуя с CD40 на поверхности В-клеток и, следовательно, облегчая межклеточную коммуникацию. [7] Дефект этого гена приводит к неспособности переключаться между классами иммуноглобулинов и связан с синдромом гипер-IgM . [8] Отсутствие CD154 также останавливает формирование зародышевых центров и, следовательно, препятствует созреванию аффинности антител , важному процессу в адаптивной иммунной системе .

История

В 1991 году три группы сообщили об открытии CD154. Сет Ледерман , Майкл Йеллин и Леонард Чесс из Колумбийского университета создали мышиное моноклональное антитело 5c8, которое подавляло контактно-зависимую функцию Т-клеток-помощников в клетках человека и которое характеризовало поверхностный белок массой 32 кДа, временно экспрессируемый на активированных Т-клетках CD4+. [9] Ричард Армитидж из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с помощью CD40-Ig. [10] Рэндольф Ноэль из Дартмутской медицинской школы создал антитело, которое связывало белок массой 39 кДа на мышиных Т-клетках и подавляло функцию помощников. [11] Ноэль оспорил патент Ледермана, но вызов (названный вмешательством) был отклонен по всем пунктам [12]

Выражение

Лиганд CD40 (CD154) в первую очередь экспрессируется на активированных CD4+ T-лимфоцитах, но также встречается в растворимой форме. Хотя CD40L был первоначально описан на T-лимфоцитах, с тех пор его экспрессия была обнаружена на самых разных клетках, включая тромбоциты, тучные клетки, макрофаги, базофилы, NK-клетки, B-лимфоциты, а также негемопоэтические клетки (гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки). [13]

Специфическое воздействие на клетки

CD40L играет центральную роль в костимуляции и регуляции иммунного ответа посредством праймирования Т-клеток и активации иммунных клеток, экспрессирующих CD40. [14] Было обнаружено по меньшей мере 46 мутаций, вызывающих заболевания в этом гене. [15]

Макрофаги

В макрофаге первичным сигналом для активации является IFN-γ от Т-клеток CD4 типа Th1 . Вторичным сигналом является CD40L на Т-клетке, который связывает CD40 на поверхности клетки макрофага . В результате макрофаг экспрессирует больше рецепторов CD40 и TNF на своей поверхности, что помогает повысить уровень активации. Активированный макрофаг затем может уничтожать фагоцитированные бактерии и вырабатывать больше цитокинов.

В-клетки

Активация В-клеток, зависящая от Т-клеток, на которой показаны TH2-клетка (слева), В-клетка (справа) и несколько молекул взаимодействия, при этом TH2-клетка экспрессирует CD40L.

В-клетки могут представлять антигены специализированной группе вспомогательных Т-клеток, называемых Т- клетки FH . Если активированная Т- клетка FH распознает пептид, представленный В-клеткой, CD40L на Т-клетке связывается с CD40 В-клетки, вызывая активацию В-клеток. [16] Т-клетка также вырабатывает ИЛ-4 , который напрямую влияет на В-клетки. В результате этой стимуляции В-клетка может подвергаться быстрому клеточному делению, образуя зародышевый центр , где происходит переключение изотипа антител и созревание аффинности , а также их дифференциация в плазматические клетки и В-клетки памяти . Конечным результатом является В-клетка, способная массово продуцировать специфические антитела против антигенной мишени. Ранние доказательства этих эффектов заключались в том, что у мышей с дефицитом CD40 или CD154 наблюдается незначительное переключение классов или образование зародышевого центра , а иммунные реакции сильно подавляются. [17]

Эндотелиальные клетки

Активация эндотелиальных клеток CD40L (например, активированными тромбоцитами ) приводит к продукции активных форм кислорода , а также хемокинов и цитокинов и экспрессии молекул адгезии , таких как E-селектин , ICAM-1 и VCAM-1 . Эта воспалительная реакция в эндотелиальных клетках способствует привлечению лейкоцитов к поражениям и может потенциально способствовать атерогенезу . [18] CD40L оказался потенциальным биомаркером атеросклеротической нестабильности. [19]

Взаимодействия

Было показано, что CD154 взаимодействует с RNF128 . [20]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000102245 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031132 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (апрель 1992 г.). «Идентификация нового поверхностного белка на активированных CD4+ Т-клетках, который индуцирует контактно-зависимую дифференциацию В-клеток (помощь)». Журнал экспериментальной медицины . 175 (4): 1091–1101. doi :10.1084/jem.175.4.1091. PMC 2119166. PMID  1348081 . 
  6. ^ Lederman S, Yellin MJ, Inghirami G, Lee JJ, Knowles DM, Chess L (декабрь 1992 г.). «Молекулярные взаимодействия, опосредующие сотрудничество лимфоцитов ТБ в лимфоидных фолликулах человека. Роли молекулы, активирующей Т-клетки-В-клетки (антиген 5c8) и CD40 в контактно-зависимой помощи». Журнал иммунологии . 149 (12): 3817–3826. doi : 10.4049/jimmunol.149.12.3817 . PMID  1281189.
  7. ^ Lederman S, Yellin MJ, Cleary AM, Pernis A, Inghirami G, Cohn LE и др. (март 1994 г.). «T-BAM/CD40-L на хелперных Т-лимфоцитах усиливает рекомбинацию переключения изотипа Ig В-клеток, вызванную лимфокинами, и спасает В-клетки от запрограммированной клеточной смерти». Журнал иммунологии . 152 (5): 2163–2171. doi :10.4049/jimmunol.152.5.2163. PMID  7907632. S2CID  42460521.
  8. ^ "Ген Энтреза: лиганд CD40LG CD40 (суперсемейство TNF, член 5, синдром гипер-IgM)".
  9. ^ Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (апрель 1992 г.). «Идентификация нового поверхностного белка на активированных CD4+ Т-клетках, который индуцирует контактно-зависимую дифференциацию В-клеток (помощь)». Журнал экспериментальной медицины . 175 (4): 1091–1101. doi :10.1084/jem.175.4.1091. PMC 2119166. PMID  1348081 . 
  10. ^ Armitage RJ, Fanslow WC, Strockbine L, Sato TA, Clifford KN, Macduff BM и др. (май 1992 г.). «Молекулярная и биологическая характеристика мышиного лиганда для CD40». Nature . 357 (6373): 80–82. Bibcode :1992Natur.357...80A. doi :10.1038/357080a0. PMID  1374165. S2CID  4336943.
  11. ^ Noelle RJ, Roy M, Shepherd DM, Stamenkovic I, Ledbetter JA, Aruffo A (июль 1992 г.). «Белок 39 кДа на активированных хелперных Т-клетках связывает CD40 и передает сигнал для родственной активации В-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (14): 6550–6554. Bibcode : 1992PNAS...89.6550N. doi : 10.1073 /pnas.89.14.6550 . PMC 49539. PMID  1378631. 
  12. ^ "Патент 5,474,771" (PDF) . БЮРО ПО ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ США . Патентное бюро США. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04 . Получено 2016-06-18 .
  13. ^ Schönbeck U, Libby P (январь 2001 г.). «Диада рецептора/лиганда CD40/CD154». Cellular and Molecular Life Sciences . 58 (1): 4–43. doi : 10.1007/PL00000776 . PMC 11146501 . PMID  11229815. S2CID  33085593. 
  14. ^ Grewal IS, Flavell RA (1998). «CD40 и CD154 в клеточно-опосредованном иммунитете». Annual Review of Immunology . 16 : 111–135. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.111. PMID  9597126.
  15. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  16. ^ Cleary AM, Fortune SM, Yellin MJ, Chess L, Lederman S (октябрь 1995 г.). «Противоположные роли CD95 (Fas/APO-1) и CD40 в гибели и спасении тонзиллярных В-клеток низкой плотности человека». Журнал иммунологии . 155 (7): 3329–3337. doi :10.4049/jimmunol.155.7.3329. PMID  7561026. S2CID  39514335.
  17. ^ Grewal IS, Xu J, Flavell RA (декабрь 1995 г.). «Нарушение антигенспецифического примирования Т-клеток у мышей, лишенных лиганда CD40». Nature . 378 (6557): 617–620. Bibcode :1995Natur.378..617G. doi :10.1038/378617a0. PMID  8524395. S2CID  4259617.
  18. ^ Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, de Almeida JR, Anderson TJ, Verma S (октябрь 2003 г.). «Новые маркеры воспаления и активации эндотелиальных клеток: часть I». Circulation . 108 (16): 1917–1923. doi : 10.1161/01.CIR.0000089190.95415.9F . PMID  14568885.
  19. ^ Wang JH, Zhang YW, Zhang P, Deng BQ, Ding S, Wang ZK и др. (сентябрь 2013 г.). «Лиганд CD40 как потенциальный биомаркер атеросклеротической нестабильности». Neurological Research . 35 (7): 693–700. doi :10.1179/1743132813Y.0000000190. PMC 3770830. PMID  23561892 . 
  20. ^ Lineberry NB, Su LL, Lin JT, Coffey GP, Seroogy CM, Fathman CG (август 2008 г.). «Передовой опыт: трансмембранная лигаза E3 GRAIL убиквитинирует костимулирующий молекулярный лиганд CD40 во время индукции анергии Т-клеток». Журнал иммунологии . 181 (3): 1622–1626. doi :10.4049/jimmunol.181.3.1622. PMC 2853377. PMID  18641297 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки