stringtranslate.com

CYP2E1

Цитохром P450 2E1 (сокращенно CYP2E1 , EC 1.14.13.n7) является членом оксидазной системы цитохрома P450 смешанной функции, которая участвует в метаболизме ксенобиотиков в организме. Этот класс ферментов разделен на ряд подкатегорий, включая CYP1, CYP2 и CYP3, которые как группа в значительной степени ответственны за расщепление чужеродных соединений у млекопитающих. [5]

Хотя сам CYP2E1 осуществляет относительно небольшое количество этих реакций (около 4% известных процессов окисления лекарств, опосредованных P450), он и родственные ему ферменты CYP1A2 и CYP3A4 ответственны за расщепление многих токсичных химических веществ из окружающей среды и канцерогенов, попадающих в организм. в дополнение к основным метаболическим реакциям, таким как окисление жирных кислот. [6]

Белок CYP2E1 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и индуцируется этанолом, диабетическим состоянием и голоданием. Фермент метаболизирует как эндогенные субстраты, такие как этанол, ацетон и ацеталь, так и экзогенные субстраты, включая бензол, четыреххлористый углерод, этиленгликоль и нитрозамины, которые являются премутагенами, обнаруженными в сигаретном дыме. Благодаря множеству субстратов этот фермент может участвовать в таких разнообразных процессах, как глюконеогенез, цирроз печени, диабет и рак. [7]

Функция

CYP2E1 представляет собой мембранный белок , экспрессируемый в больших количествах в печени, где он составляет почти 50% общей мРНК печеночного цитохрома P450 [8] и 7% белка печеночного цитохрома P450. [9] Таким образом, именно в печени большинство лекарств подвергается дезактивации с помощью CYP2E1 либо напрямую, либо путем облегчения выведения из организма.

Фермент CYP2E1 метаболизирует в основном небольшие полярные молекулы, включая токсичные лабораторные химикаты, такие как диметилформамид , анилин и галогенированные углеводороды (см. таблицу ниже) . Хотя эти окисления часто приносят пользу организму, некоторые канцерогены и токсины биоактивируются CYP2E1, что приводит к возникновению гепатотоксичности , вызванной определенными классами лекарств (см. раздел о значимости заболеваний ниже).

CYP2E1 также играет роль в нескольких важных метаболических реакциях, включая превращение этанола в ацетальдегид и ацетат у людей [10] , где он работает вместе с алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой . В последовательности преобразования ацетил-КоА в глюкозу CYP2E1 преобразует ацетон через гидроксиацетон (ацетол) в пропиленгликоль и метилглиоксаль , предшественники пирувата , ацетата и лактата . [11] [12] [13]

CYP2E1 также осуществляет метаболизм эндогенных жирных кислот, такой как гидроксилирование ω-1 жирных кислот, таких как арахидоновая кислота , вовлекая его в важные сигнальные пути, которые могут связать его с диабетом и ожирением. [14] Таким образом, он действует как монооксигеназа, метаболизируя арахидоновую кислоту до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-НЕТЕ) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Однако он также действует как эпоксигеназная активность, метаболизируя докозагексаеновую кислоту до эпоксидов , в первую очередь изомеров 19 R ,20 S -эпоксиэйкозапентаеновой кислоты и 19 S ,20 R -эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (называемых 19,20-EDP) и эйкозапентаеновой кислоты до эпоксидов, в первую очередь Изомеры 17 R ,18 S -эйкозатетраеновой кислоты и 17 S ,18 R -эйкозатетраеновой кислоты (названные 17,18-EEQ). [15] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, сигнальной молекулы широкого действия, например, она сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако in vivo способность и значимость 19-HETE в ингибировании 20-HETE не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Метаболиты EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях животных и исследованиях in vitro на тканях животных и человека они уменьшают гипертонию и восприятие боли; подавлять воспаление; ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и ингибируют рост и метастазирование клеточных линий рака молочной железы и простаты человека. [16] [17] [18] [19] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, будучи продуктами жирных кислот омега-3 , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, Метаболиты EDP и EEQ способствуют многим полезным эффектам, приписываемым пищевым жирным кислотам омега-3. [16] [19] [20] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, инактивируются в течение нескольких секунд или минут после образования эпоксидгидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP2E1 не считается основным участником образования указанных эпоксидов [19].но может действовать локально в определенных тканях.

Субстраты

Ниже приводится таблица избранных субстратов CYP2E1. Если перечислены классы агентов, внутри класса могут быть исключения.

Состав

CYP2E1 имеет структурные мотивы, общие с другими мембраносвязанными ферментами цитохрома P450 человека , и состоит из 12 основных α-спиралей и 4 β-листов с короткими промежуточными спиралями, вкрапленными между ними. [14] Как и другие ферменты этого класса, активный центр CYP2E1 содержит атом железа , связанный с гемовым центром, который опосредует этапы переноса электронов , необходимые для окисления его субстратов. Активный центр CYP2E1 является наименьшим из наблюдаемых у ферментов P450 человека, его небольшая емкость частично объясняется введением изолейцина в положение 115. Боковая цепь этого остатка выступает над центром гема, ограничивая объем активного центра по сравнению с родственным ферментам, которые имеют менее объемистые остатки в этом положении. [14] T 303 , который также выступает в активный центр, особенно важен для позиционирования субстрата над центром реактивного железа и, следовательно, высоко консервативен многими ферментами цитохрома P450. [14] Его гидроксильная группа имеет хорошие возможности для передачи водородной связи потенциальным акцепторам на субстрате, а его метильная группа также участвует в расположении жирных кислот внутри активного центра. [25] , [26] Ряд остатков, проксимальных к активному сайту, включая L 368 , помогают создать суженный гидрофобный канал доступа, который также может быть важен для определения специфичности фермента по отношению к малым молекулам и ω-1-гидроксилированию жирных кислот. [14]

Избранные остатки в активном сайте CYP2E1. Создано с использованием 3E4E (связано с ингибитором 4-метилпиразолом)

.

Регулирование

Генетическая регуляция

У человека фермент CYP2E1 кодируется геном CYP2E1 . [27] Фермент был идентифицирован в печени плода, где он считается преобладающим ферментом, метаболизирующим этанол, и может быть связан с этанол-опосредованным тератогенезом . [28] У крыс в течение одного дня после рождения транскрипционно активируется печеночный ген CYP2E1.

Экспрессия CYP2E1 легко индуцируется и может происходить в присутствии ряда его субстратов, включая этанол , [22] изониазид , [22] табак , [29] изопропанол , [6] бензол , [6] толуол , [6] и ацетон . [6] В частности, для этанола, по-видимому, существуют две стадии индукции: посттрансляционный механизм повышения стабильности белка при низких уровнях этанола и дополнительная индукция транскрипции при высоких уровнях этанола. [30]

Химическое регулирование

CYP2E1 ингибируется множеством небольших молекул, многие из которых действуют конкурентно . Два таких ингибитора, индазол и 4-метилпиразол , координируются с атомом железа активного центра и были кристаллизованы с помощью рекомбинантного человеческого CYP2E1 в 2008 году, чтобы получить первые истинные кристаллические структуры фермента. [14] Другие ингибиторы включают диэтилдитиокарбамат [21] (при раке ) и дисульфирам [22] (при алкоголизме ).

Актуальность заболевания

CYP2E1 в больших количествах экспрессируется в печени, где он выводит токсины из организма. [8] [9] При этом CYP2E1 биоактивирует различные распространенные анестетики, включая парацетамол (ацетаминофен) , галотан , энфлюран и изофлюран. [6] Окисление этих молекул с помощью CYP2E1 может производить вредные вещества, такие как хлорид трифторуксусной кислоты из галотана [31] или NAPQI из парацетамола (ацетаминофена), и является основной причиной их наблюдаемой гепатотоксичности у пациентов.

CYP2E1 и другие ферменты цитохрома P450 могут непреднамеренно производить активные формы кислорода (АФК) в своем активном центре, когда катализ не координируется правильно, что приводит к потенциальному перекисному окислению липидов , а также окислению белков и ДНК. [14] CYP2E1 особенно восприимчив к этому явлению по сравнению с другими ферментами P450, что позволяет предположить, что уровни его экспрессии могут быть важны для негативных физиологических эффектов, наблюдаемых при ряде болезненных состояний. [14]

Уровни экспрессии CYP2E1 коррелируют с различными диетическими и физиологическими факторами, такими как потребление этанола, [32] диабет, [33] голодание, [34] и ожирение. [35] Похоже, что клеточные уровни фермента могут контролироваться молекулярным шапероном HSP90 , который при ассоциации с CYP2E1 обеспечивает транспортировку в протеасому и последующую деградацию. Этанол и другие субстраты могут нарушить эту ассоциацию, что приведет к более высоким уровням экспрессии, наблюдаемым в их присутствии. [36] Таким образом, повышенная экспрессия CYP2E1, сопровождающая эти состояния здоровья, может способствовать их патогенезу за счет увеличения скорости производства АФК в организме. [14]

Согласно публикации Y Hu et al., опубликованной в 1995 году, исследование на крысах выявило 8-9-кратное повышение уровня CYP2E1 только натощак по сравнению с 20-кратным увеличением уровня фермента, сопровождаемым 16-кратным увеличением общего количества CYP2E1. каталитическая способность у крыс, которых голодали и давали большие количества этанола в течение 3 дней подряд. Голодание, по-видимому, усиливает выработку мРНК CYP2E1 в клетках печени, в то время как алкоголь, по-видимому, стабилизирует сам фермент после трансляции и, таким образом, защищает его от деградации в результате нормальных клеточных протеолитических процессов, придавая им независимый синергетический эффект.

Приложения

Деревья были генетически модифицированы для сверхэкспрессии кроличьего фермента CYP2E1. Эти трансгенные деревья использовались для удаления загрязнителей из грунтовых вод — процесс, известный как фиторемедиация . [37]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000130649 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025479 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Льюис Д.Ф., Лейк Б.Г., Берд М.Г., Лойзу Г.Д., Дикинс М., Гольдфарб PS (февраль 2003 г.). «Моделирование гомологии человеческого CYP2E1 на основе кристаллической структуры CYP2C5: исследование взаимодействий фермент-субстрат и фермент-ингибитор». Токсикология in vitro . 17 (1): 93–105. дои : 10.1016/s0887-2333(02)00098-x. ПМИД  12537967.
  6. ^ abcdef Rendic S, Ди Карло FJ (1997). «Ферменты цитохрома P450 человека: отчет о состоянии, суммирующий их реакции, субстраты, индукторы и ингибиторы». Обзоры метаболизма лекарств . 29 (1–2): 413–580. дои : 10.3109/03602539709037591. ПМИД  9187528.
  7. ^ Всеобщее достояние  Эта статья включает общедоступный материал из «члена 1 подсемейства E цитохрома P450 семейства CYP2E1 1 [Homo sapiens (человек)]». Коллекция эталонных последовательностей . Национальный центр биотехнологической информации .
  8. ^ ab Bièche I, Narjoz C, Asselah T, Vacher S, Marcellin P, Lidereau R, Beaune P, de Waziers I (сентябрь 2007 г.). «Количественное определение уровней мРНК с помощью обратной транскриптазы-ПЦР из семейств цитохромов (CYP) 1, CYP2 и CYP3 в 22 различных тканях человека». Фармакогенетика и геномика . 17 (9): 731–42. doi : 10.1097/FPC.0b013e32810f2e58. PMID  17700362. S2CID  23317899.
  9. ^ аб Симада Т., Ямадзаки Х., Мимура М., Инуи Ю., Гюнгерих Ф.П. (июль 1994 г.). «Межиндивидуальные вариации ферментов цитохрома P-450 печени человека, участвующих в окислении лекарств, канцерогенов и токсичных химикатов: исследования микросом печени 30 японцев и 30 европеоидов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (1): 414–23. ПМИД  8035341.
  10. ^ Хаяши С., Ватанабэ Дж., Кавадзири К. (октябрь 1991 г.). «Генетические полиморфизмы в 5'-фланкирующей области изменяют регуляцию транскрипции гена цитохрома P450IIE1 человека». Журнал биохимии . 110 (4): 559–65. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123619. ПМИД  1778977.
  11. ^ Глю, Роберт Х. «Вы можете добраться туда отсюда: ацетон, анионные кетоны и жирные кислоты с четным содержанием углерода могут обеспечить субстраты для глюконеогенеза». Архивировано из оригинала 26 сентября 2013 года . Проверено 8 марта 2014 г.
  12. ^ Миллер О.Н., Баззано Дж. (июль 1965 г.). «Метаболизм пропандиола и его связь с метаболизмом молочной кислоты». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 119 (3): 957–73. Бибкод : 1965NYASA.119..957M. doi :10.1111/j.1749-6632.1965.tb47455.x. PMID  4285478. S2CID  37769342.
  13. ^ Раддик Дж. А. (1972). «Токсикология, метаболизм и биохимия 1,2-пропандиола». Токсикол Appl Pharmacol . 21 (1): 102–111. дои : 10.1016/0041-008X(72)90032-4. ПМИД  4553872.
  14. ^ abcdefghi Porubsky PR, Менили К.М., Скотт Э.Э. (ноябрь 2008 г.). «Структуры человеческого цитохрома P-450 2E1. Понимание связывания ингибиторов и субстратов как с малой молекулярной массой, так и с жирными кислотами». Журнал биологической химии . 283 (48): 33698–707. дои : 10.1074/jbc.M805999200 . ПМК 2586265 . ПМИД  18818195. 
  15. ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. ПМИД  21945326.
  16. ^ аб Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои :10.1124/пр.113.007781. PMID  25244930. S2CID  39465144.
  17. ^ Чжан Г., Кодани С., Гамак Б.Д. (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. ПМЦ 3914417 . ПМИД  24345640. 
  18. ^ Хэ Дж, Ван С, Чжу Ю, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень метаболических заболеваний». Журнал диабета . 8 (3): 305–13. дои : 10.1111/1753-0407.12358 . ПМИД  26621325.
  19. ^ abc Вагнер К., Вито С., Инджеоглу Б., Гамак BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в передаче ноцицептивных сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi :10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001. ПМЦ 4254344 . ПМИД  25240260. 
  20. ^ Фишер Р., Конкель А., Мелинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н., фон Шаки С., Дехенд Р., Мюллер Д.Н., Роте М., Люфт ФК, Вейландт К., Шунк WH (март 2014 г.). «Пищевые жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека преимущественно через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал исследований липидов . 55 (6): 1150–1164. дои : 10.1194/jlr.M047357 . ПМК 4031946 . ПМИД  24634501. 
  21. ^ abcde Шведская экологическая классификация фармацевтических препаратов Факты для лиц, назначающих лекарства (Fakta för förskrivare)
  22. ^ abcdefghijklmno Флокхарт Д.А. (2007). «Взаимодействие с лекарствами: Таблица взаимодействия цитохрома P450 с лекарствами». Медицинский факультет Университета Индианы .Проверено в июле 2011 г.
  23. ^ «Оценка зопиклона» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. Основные лекарства и товары для здоровья . Всемирная организация здравоохранения. 2006. с. 9 (Раздел 5. Фармакокинетика) . Проверено 5 декабря 2015 г.
  24. ^ «Верапамил: Информация о препарате. Лексикомп» . До настоящего времени . Проверено 13 января 2019 г.
  25. ^ Фукуда Т., Имаи Ю., Комори М., Накамура М., Кусуносе Э., Сатоучи К., Кусуносе М. (январь 1993 г.). «Замена Thr-303 P450 2E1 на серин изменяет региоселективность его гидроксилазной активности жирных кислот». Журнал биохимии . 113 (1): 7–12. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124006. ПМИД  8454577.
  26. ^ Фукуда Т., Имаи Ю., Комори М., Накамура М., Кусуносе Э., Сатоучи К., Кусуносе М. (февраль 1994 г.). «Различные механизмы региоселекции гидроксилирования жирных кислот путем лаурат-(омега-1)-гидроксилирования P450, P450 2C2 и P450 2E1». Журнал биохимии . 115 (2): 338–44. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124339. ПМИД  8206883.
  27. ^ Кёльбле К. (декабрь 1993 г.). «Региональное картирование коротких тандемных повторов на хромосоме 10 человека: ген цитохрома P450 CYP2E, D10S196, D10S220 и D10S225». Геномика . 18 (3): 702–4. дои : 10.1016/S0888-7543(05)80378-7. ПМИД  8307581.
  28. ^ Роси Дж.Л., Шульц Э.Д., Вестер М.Р., Арора С., Джонстон Д.Э., Омдал Дж.Л., Карпентер С.П. (декабрь 1997 г.). «Цитохром P450 2E1 лимфоцитов человека, предполагаемый маркер опосредованных алкоголем изменений активности хлорзоксазона в печени». Метаболизм и распределение лекарств . 25 (12): 1429–35. ПМИД  9394034.
  29. ^ Десаи HD, Сиболт Дж, Янн М.В. (2001). «Курение у пациентов, получающих психотропные препараты: фармакокинетический взгляд». Препараты ЦНС . 15 (6): 469–94. дои : 10.2165/00023210-200115060-00005. PMID  11524025. S2CID  13197188.
  30. ^ Либер CS (июнь 1999 г.). «Микросомальная система, окисляющая этанол (MEOS): первые 30 лет (1968-1998) - обзор». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 23 (6): 991–1007. doi :10.1111/j.1530-0277.1999.tb04217.x. ПМИД  10397283.
  31. ^ Рэй, округ Колумбия, Драммонд, Великобритания (июль 1991 г.). «Галотановый гепатит». Британский журнал анестезии . 67 (1): 84–99. дои : 10.1093/бья/67.1.84 . ПМИД  1859766.
  32. ^ Нанджи А.А., Чжао С., Садрзаде С.М., Данненберг А.Дж., Тахан С.Р., Ваксман DJ (октябрь 1994 г.). «Заметное усиление индукции цитохрома P450 2E1 и перекисного окисления липидов связано с тяжелым повреждением печени у крыс, получавших рыбий жир и этанол». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 18 (5): 1280–5. doi :10.1111/j.1530-0277.1994.tb00119.x. ПМИД  7847620.
  33. ^ Койде CL, Коллиер AC, Берри MJ, Пани Дж (январь 2011 г.). «Влияние экстракта бамбука на биотрансформирующие ферменты печени - результаты исследования на мышах, страдающих ожирением и диабетом». Журнал этнофармакологии . 133 (1): 37–45. дои : 10.1016/j.jep.2010.08.062. ПМЦ 3471658 . ПМИД  20832461. 
  34. ^ Йоханссон I, Экстрём Г, Шольте Б, Пузыцкий Д, Йорнвалль Х, Ингельман-Сундберг М (март 1988 г.). «Индуцируемые этанолом, натощак и ацетоном цитохромы P-450 в печени крыс: регуляция и характеристики ферментов, принадлежащих к подсемействам генов IIB и IIE». Биохимия . 27 (6): 1925–34. дои : 10.1021/bi00406a019. ПМИД  3378038.
  35. ^ Роси Дж.Л., Ласкер Дж.М., Кранер Дж.К., Салазар Д.Е., Либер К.С., Коркоран ГБ (март 1991 г.). «Индукция цитохрома P450IIE1 у перекормленной крысы с ожирением». Молекулярная фармакология . 39 (3): 275–80. ПМИД  2005876.
  36. ^ Китам В.О., Максимчук О.В., Чащин М.О. (17 декабря 2012 г.). «Возможные механизмы взаимодействия CYP2E1 с HSP90 и влияние на них этанола». BMC Структурная биология . 12 (1): 33. дои : 10.1186/1472-6807-12-33 . ПМЦ 3544703 . ПМИД  23241420. 
  37. ^ Доти С.Л., Джеймс К.А., Мур А.Л., Вайзович А., Синглтон Г.Л., Ма С., Хан З., Синь Г., Кан Дж.В., Парк Дж.И., Мейлан Р., Штраус С.Х., Вилкерсон Дж., Фарин Ф., Стрэнд С.Э. (октябрь 2007 г.). «Усиленная фиторемедиация летучих загрязнителей окружающей среды с помощью трансгенных деревьев». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (43): 16816–21. Бибкод : 2007PNAS..10416816D. дои : 10.1073/pnas.0703276104 . ПМК 2040402 . ПМИД  17940038. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки