stringtranslate.com

Вакцина от рака

Вакцина от рака , или онковакцина , — это вакцина , которая либо лечит существующий рак , либо предотвращает развитие рака. [1] Вакцины, которые лечат существующий рак, известны как терапевтические вакцины от рака или вакцины на основе опухолевых антигенов . Некоторые из вакцин являются «аутологичными», то есть готовятся из образцов, взятых у пациента, и являются специфичными для этого пациента.

Некоторые исследователи утверждают, что раковые клетки регулярно возникают и уничтожаются иммунной системой ( иммунологический надзор ); [2] и что опухоли образуются, когда иммунная система не в состоянии их уничтожить. [3]

Некоторые виды рака , такие как рак шейки матки и рак печени , вызываются вирусами ( онковирусами ). Традиционные вакцины против этих вирусов, такие как вакцина против ВПЧ [4] и вакцина против гепатита В , предотвращают эти виды рака. Другие виды рака в некоторой степени вызываются бактериальными инфекциями (например, рак желудка и Helicobacter pylori [5] ). Традиционные вакцины против канцерогенных бактерий ( онкобактерий ) в данной статье далее не обсуждаются.

Метод

Один из подходов к вакцинации от рака заключается в отделении белков от раковых клеток и иммунизации пациентов против этих белков в качестве антигенов в надежде стимулировать иммунную систему для уничтожения раковых клеток. Исследования вакцин от рака ведутся для лечения рака груди , легких , толстой кишки , кожи , почек , простаты и других видов рака. [6]

Другой подход заключается в создании иммунного ответа in situ у пациента с использованием онколитических вирусов . Этот подход был использован в препарате талимоген лахерпарепвек , варианте вируса простого герпеса , разработанном для избирательной репликации в опухолевой ткани и экспрессии иммуностимулирующего белка ГМ-КСФ . Это усиливает противоопухолевый иммунный ответ на опухолевые антигены, высвобождаемые после вирусного лизиса , и обеспечивает специфическую для пациента вакцину. [7]

Механизм действия

Вакцины с опухолевыми антигенами работают так же, как и вирусные вакцины, обучая иммунную систему атаковать клетки, содержащие антигены в вакцине. Разница в том, что антигены для вирусных вакцин получены из вирусов или клеток, инфицированных вирусом, в то время как антигены для вакцин с опухолевыми антигенами получены из раковых клеток. Поскольку опухолевые антигены являются антигенами, обнаруженными в раковых клетках, но не в нормальных клетках, вакцины, содержащие опухолевые антигены, должны обучать иммунную систему атаковать раковые клетки, а не здоровые клетки. Специфические для рака опухолевые антигены включают пептиды из белков, которые обычно не встречаются в нормальных клетках, но активируются в раковых клетках, или пептиды, содержащие мутации, специфичные для рака. Антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные клетки , принимают антигены из вакцины, перерабатывают их в эпитопы и представляют эпитопы Т-клеткам через белки главного комплекса гистосовместимости . Если Т-клетки распознают эпитоп как чужеродный, адаптивная иммунная система активируется и нацеливается на клетки, которые экспрессируют антигены. [8]

Профилактика против лечения

Вирусные вакцины обычно работают, предотвращая распространение вируса. Аналогичным образом, противораковые вакцины могут быть разработаны для воздействия на общие антигены до того, как разовьется рак, если у человека есть соответствующие факторы риска. Дополнительные профилактические применения включают предотвращение дальнейшего развития рака или метастазирования и предотвращение рецидива после ремиссии. Терапевтические вакцины направлены на уничтожение существующих опухолей. Хотя противораковые вакцины в целом продемонстрировали свою безопасность, их эффективность все еще нуждается в улучшении. Одним из способов потенциального улучшения вакцинной терапии является сочетание вакцины с другими типами иммунотерапии, направленными на стимуляцию иммунной системы. Поскольку опухоли часто развивают механизмы подавления иммунной системы, блокада иммунных контрольных точек в последнее время привлекла большое внимание как потенциальное лечение, которое можно сочетать с вакцинами. Для терапевтических вакцин комбинированная терапия может быть более агрессивной, но для комбинаций с профилактическими вакцинами требуется большая осторожность, чтобы гарантировать безопасность относительно здоровых пациентов. [9]

Типы

Вакцины против рака могут быть на основе клеток, белков или пептидов, генов (ДНК/РНК) [9] или с использованием живых ослабленных бактериальных или вирусных организмов [10] .

Вакцины на основе клеток включают опухолевые клетки или лизаты опухолевых клеток. Предполагается, что опухолевые клетки пациента содержат наибольший спектр соответствующих антигенов, но этот подход является дорогостоящим и часто требует слишком большого количества опухолевых клеток пациента, чтобы быть эффективным. [11] Использование комбинации установленных линий раковых клеток, которые напоминают опухоль пациента, может преодолеть эти барьеры, но этот подход еще не является эффективным. Канваксин, который включает три линии клеток меланомы, не прошел клинические испытания фазы III. [11] Другая стратегия вакцины на основе клеток включает аутологичные дендритные клетки (дендритные клетки, полученные от пациента), к которым добавляются опухолевые антигены. В этой стратегии антигенпрезентирующие дендритные клетки напрямую стимулируют Т-клетки, а не полагаются на обработку антигенов нативными АПК после доставки вакцины. Самая известная вакцина на основе дендритных клеток — Sipuleucel-T (Provenge), которая улучшила выживаемость только на четыре месяца. Эффективность вакцин на основе дендритных клеток может быть ограничена из-за трудностей с миграцией клеток в лимфатические узлы и взаимодействием с Т-клетками. [9]

Пептидные вакцины обычно состоят из раковых специфичных эпитопов и часто требуют адъюванта (например, GM-CSF ) для стимуляции иммунной системы и повышения антигенности. [8] Примерами таких эпитопов являются пептиды Her2 , такие как GP2 и NeuVax . Однако этот подход требует профилирования MHC пациента из-за ограничений MHC . [12] Необходимость выбора профиля MHC можно преодолеть, используя более длинные пептиды («синтетические длинные пептиды») или очищенный белок, которые затем перерабатываются в эпитопы с помощью APC. [12]

Генные вакцины состоят из нуклеиновой кислоты (ДНК/РНК), кодирующей ген. Затем ген экспрессируется в АПК, а полученный белковый продукт обрабатывается в эпитопы. Доставка гена особенно сложна для этого типа вакцины. [9] По крайней мере один кандидат на лекарство, мРНК-4157/V940 , исследует недавно разработанные мРНК-вакцины для использования в этом приложении. [13] [14]

Живые ослабленные, чувствительные к ампициллину штаммы Listeria monocytogenes входят в состав вакцины CRS-207. [10]

Клинические испытания

На сайте clinicaltrials.gov перечислено более 1900 испытаний, связанных с термином «вакцина от рака». Из них 186 — испытания 3 фазы. [ когда? ]

В следующей таблице, обобщающей информацию из другого недавнего обзора, показан пример антигена, использованного в вакцине, протестированной в клинических испытаниях фазы 1/2 для каждого из 10 различных видов рака: [11]

Одобренные онковакцины

Онкофаг был одобрен в России в 2008 году для лечения рака почки . Он продается компанией Antigenics Inc. [ требуется ссылка ]

Sipuleucel-T , Provenge , был одобрен FDA в апреле 2010 года для метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы . Его продает Dendreon Corp.

Препарат CimaVax-EGF был одобрен на Кубе в 2011 году. [18] Подобно препарату Oncophage, он пока не одобрен для использования в Соединенных Штатах, хотя уже проходит испытания фазы II с этой целью. [19] [20]

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была одобрена FDA в 1990 году в качестве вакцины против рака мочевого пузыря на ранней стадии. [21] БЦЖ можно вводить внутрипузырно (непосредственно в мочевой пузырь) или в качестве адъюванта в других противораковых вакцинах.

Заброшенные исследования

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (персонализированная иммунотерапия MyVax) и FavId FavId (Favrille Inc) — примеры проектов вакцинации от рака, которые были прекращены из-за неудовлетворительных результатов фаз III и IV. [ необходима ссылка ]

Желательные характеристики

Вакцины против рака стремятся воздействовать на антиген , специфичный для опухоли, в отличие от собственных белков. Требуется выбор подходящего адъюванта для активации антигенпрезентирующих клеток для стимуляции иммунных реакций. Бацилла Кальметта-Герена , соль на основе алюминия и эмульсия сквален-масло-вода одобрены для клинического использования. Эффективная вакцина также должна стимулировать долгосрочную иммунную память для предотвращения рецидива опухоли. Некоторые ученые утверждают, что для достижения полной ликвидации опухоли необходимо активировать как врожденную , так и адаптивную иммунную систему . [22]

Кандидаты на антигены

Опухолевые антигены делятся на две категории: общие опухолевые антигены и уникальные опухолевые антигены. Общие антигены экспрессируются многими опухолями. Уникальные опухолевые антигены возникают в результате мутаций, вызванных физическими или химическими канцерогенами; поэтому они экспрессируются только отдельными опухолями.

В одном подходе вакцины содержат целые опухолевые клетки, хотя эти вакцины были менее эффективны в вызывании иммунных ответов в спонтанных моделях рака. Определенные опухолевые антигены снижают риск аутоиммунитета, но поскольку иммунный ответ направлен на один эпитоп , опухоли могут избегать разрушения посредством дисперсии потери антигена. Процесс, называемый «распространением эпитопа» или «спровоцированным иммунитетом», может смягчить эту слабость, поскольку иногда иммунный ответ на один антиген может привести к иммунитету против других антигенов на той же опухоли. [22]

Например, поскольку Hsp70 играет важную роль в презентации антигенов разрушенных клеток, включая раковые клетки, [23] этот белок может быть использован в качестве эффективного адъюванта при разработке противоопухолевых вакцин. [24]

Предполагаемые проблемы

Вакцину против определенного вируса создать относительно легко. Вирус чужд организму и, следовательно, экспрессирует антигены , которые может распознать иммунная система . Кроме того, вирусы обычно предоставляют только несколько жизнеспособных вариантов. Напротив, разработка вакцин против вирусов, которые постоянно мутируют, таких как грипп или ВИЧ, была проблематичной. Опухоль может иметь много типов клеток, каждый из которых имеет различные антигены клеточной поверхности. Эти клетки получены от каждого пациента и демонстрируют мало или вообще не демонстрируют антигенов, чуждых этому человеку. Это затрудняет иммунной системе отличить раковые клетки от нормальных клеток. Некоторые ученые полагают, что рак почки и меланома являются двумя видами рака с наибольшим количеством доказательств спонтанных и эффективных иммунных реакций, возможно, потому, что они часто демонстрируют антигены, которые оцениваются как чужеродные. Многие попытки разработки вакцин против рака направлены против этих опухолей. Однако успех Provenge в лечении рака простаты, заболевания, которое никогда не регрессирует спонтанно, предполагает, что другие виды рака, помимо меланомы и рака почки, могут быть в равной степени подвержены иммунной атаке. [ необходима цитата ]

Однако большинство клинических испытаний вакцин провалились или дали скромные результаты в соответствии со стандартными критериями RECIST . [25] Точные причины неизвестны, но возможные объяснения включают:

Рекомендации

В январе 2009 года в обзорной статье были даны следующие рекомендации по успешной разработке онковакцины: [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kwok M, Fritsch EF, Wu CJ (январь 2021 г.). «Рак и COVID-19: в поисках эффективных вакцин». Blood Cancer Discovery . 2 (1): 13–18. doi : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0205 . PMC  8500734. PMID  34661150 .
  2. ^ Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ, Schreiber RD (апрель 2001 г.). «IFN-гамма и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли». Nature . 410 (6832): 1107–1111. Bibcode :2001Natur.410.1107S. doi :10.1038/35074122. PMID  11323675. S2CID  205016599.
  3. ^ Dunn GP, ​​Old LJ, Schreiber RD (2004). «Три Es иммуноредактирования рака». Annual Review of Immunology . 22 (i): 329–360. doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803. PMID  15032581.
  4. ^ Babu RA, Kumar KK, Reddy GS, Anuradha C (2010). «Вакцина против рака: обзор». Journal of Orofacial Sciences . 2 (3): 77–82. doi : 10.4103/0975-8844.103507 (неактивен 24 апреля 2024 г.). S2CID  68256825.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  5. ^ "Оральная вакцина может бороться с источником рака желудка". Vaccine News Reports. Архивировано из оригинала 24 апреля 2015 года . Получено 22 июня 2010 года .
  6. ^ Giarelli E (октябрь 2007 г.). «Вакцины против рака: новый рубеж в профилактике и лечении». Онкология . 21 (11 Suppl Nurse Ed): 11–7, обсуждение 18. PMID  18154203.
  7. ^ ab Пресс-релиз Amgen. Amgen объявляет о главных результатах исследования талимогена лахерпарепвека фазы 3 при меланоме. 19 марта 2013 г. Доступно здесь Архивировано 21 января 2014 г. на Wayback Machine
  8. ^ ab Sayour EJ, Mitchell DA (6 февраля 2017 г.). «Манипуляция врожденным и адаптивным иммунитетом с помощью противораковых вакцин». Журнал исследований иммунологии . 2017 : 3145742. doi : 10.1155/2017/3145742 . PMC 5317152. PMID  28265580 . 
  9. ^ abcd Lollini PL, Cavallo F, Nanni P, Quaglino E (июнь 2015 г.). «Обещание профилактических вакцин против рака». Вакцины . 3 (2): 467–489. doi : 10.3390/vaccines3020467 . PMC 4494347. PMID  26343198 . 
  10. ^ ab Denham, James D.; Lee, Dae Hyun; Castro, Manuel; Pandya, Shuchi; Aslam, Sadaf; Nanjappa, Sowmya; Greene, John N. (июль 2018 г.). «Два случая диссеминированной инфекции после введения живой противораковой вакцины больным раком». Международный журнал инфекционных заболеваний . 72 : 1–2. doi : 10.1016/j.ijid.2018.04.004 . ISSN  1201-9712.
  11. ^ abc Тальямонте М, Петриццо А, Торнеселло МЛ, Буонагуро FM, Буонагуро Л (31 октября 2014 г.). «Антигенспецифические вакцины для лечения рака». Человеческие вакцины и иммунотерапия . 10 (11): 3332–3346. дои : 10.4161/21645515.2014.973317. ПМК 4514024 . ПМИД  25483639. 
  12. ^ abc Pol J, Bloy N, Buqué A, Eggermont A, Cremer I, Sautès-Fridman C и др. (апрель 2015 г.). «Trial Watch: Peptide-based anticancer vaccines». Онкоиммунология . 4 (4): e974411. doi :10.4161/2162402X.2014.974411. PMC 4485775. PMID  26137405 . 
  13. ^ «Точная медицина встречает противораковые вакцины». Nature Medicine . 29 (6): 1287. 16 июня 2023 г. doi : 10.1038/s41591-023-02432-2 . PMID  37328586. S2CID  259184146.
  14. ^ Бафалукос, Димитриос (2023). «Эволюция и прогресс мРНК-вакцин в лечении меланомы: будущие перспективы». Вакцины . 11 (3): 636. doi : 10.3390/vaccines11030636 . PMC 10057252. PMID  36992220 . 
  15. ^ Терапия идиотипической вакциной (BiovaxID) при фолликулярной лимфоме в первой полной ремиссии: результаты клинических испытаний фазы III. Архивировано 27 сентября 2011 г. в Wayback Machine SJ Schuster и др. Ежегодное собрание ASCO 2009 г., J Clin Oncol 27:18, 2009 (дополнение; абстр. 2)
  16. ^ "Approval Letter - Provenge". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 апреля 2010 г. Архивировано из оригинала 23 июля 2017 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  17. ^ «Что будет после Dendreon's Provenge?». 18 октября 2010 г. Архивировано из оригинала 14 августа 2016 г. Получено 18 октября 2010 г.
  18. ^ Dillow, Clay (8 сентября 2011 г.). «Куба объявляет о выпуске первой в мире вакцины от рака легких». Popular Science . Архивировано из оригинала 25 августа 2017 г. . Получено 12 мая 2023 г. .
  19. ^ "Эксперт по раку легких из Розуэлл-Парка делится первоначальными результатами первого североамериканского исследования CIMAvax". Roswell Park Comprehensive Cancer Center . 26 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2023 г. Получено 12 мая 2023 г.
  20. ^ «После завершения анализа безопасности Roswell Park переходит к расширенному исследованию CIMAvax». Roswell Park Comprehensive Cancer Center . 30 марта 2019 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2023 г. Получено 12 мая 2023 г.
  21. ^ "Иммунотерапия рака мочевого пузыря". Cancer Research Institute . Архивировано из оригинала 13 октября 2019 г. Получено 13 октября 2019 г.
  22. ^ ab Pejawar-Gaddy S, Finn OJ (август 2008 г.). «Вакцины против рака: достижения и проблемы». Критические обзоры в онкологии/гематологии . 67 (2): 93–102. doi :10.1016/j.critrevonc.2008.02.010. PMID  18400507.
  23. ^ Nishikawa M, Takemoto S, Takakura Y (апрель 2008 г.). «Производные белков теплового шока для доставки антигенов в антигенпрезентирующие клетки». International Journal of Pharmaceutics . Специальный выпуск в честь профессора Цунеджи Нагаи. 354 (1–2): 23–27. doi :10.1016/j.ijpharm.2007.09.030. PMID  17980980.
  24. ^ Савватеева Л.В., Шварц А.М., Горшкова Л.Б., Гороховец Н.В., Макаров ВА, Редди В.П. и др. (1 января 2015 г.). «Профилактический прием реконструированных in vitro комплексов человеческих рекомбинантных белков теплового шока и антигенных пептидов меланомы активирует антимеланомные ответы у мышей». Current Molecular Medicine . 15 (5): 462–468. doi :10.2174/1566524015666150630125024. PMID  26122656.
  25. ^ Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP (сентябрь 2004 г.). «Иммунотерапия рака: выход за рамки существующих вакцин». Nature Medicine . 10 (9): 909–915. doi :10.1038/nm1100. PMC 1435696. PMID  15340416 . 
  26. ^ Джонсон RS, Уокер AI, Уорд SJ (январь 2009). «Вакцины против рака: узнаем ли мы когда-нибудь?». Экспертный обзор противораковой терапии . 9 (1): 67–74. doi :10.1586/14737140.9.1.67. PMID  19105708. S2CID  26656379.

Внешние ссылки