stringtranslate.com

CpG-сайт

CpG-сайт, т.е. последовательность нуклеотидов "5'—C—фосфат—G—3'", указана на одной нити ДНК (желтым цветом). На обратной нити ДНК (синим цветом) показан комплементарный 5'—CpG—3'-сайт. Также указано спаривание оснований CG между двумя нитями ДНК (справа)

Сайты CpG или CG-сайты — это области ДНК , где за нуклеотидом цитозина следует нуклеотид гуанина в линейной последовательности оснований вдоль направления 5' → 3' . Сайты CpG с высокой частотой встречаются в геномных областях, называемых CpG-островками .

Цитозины в динуклеотидах CpG могут быть метилированы с образованием 5-метилцитозинов . Ферменты , которые добавляют метильную группу , называются ДНК-метилтрансферазами . У млекопитающих метилировано от 70% до 80% цитозинов CpG. [1] Метилирование цитозина в гене может изменить его экспрессию, механизм, который является частью более обширной области науки, изучающей регуляцию генов, которая называется эпигенетика . Метилированные цитозины часто мутируют в тимины .

У людей около 70% промоторов , расположенных вблизи места начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG. [2] [3]

Характеристики CpG

Определение

CpG — это сокращение от 5'—C—фосфат—G—3' , то есть цитозин и гуанин, разделенные только одной фосфатной группой; фосфат связывает любые два нуклеозида вместе в ДНК. Обозначение CpG используется для различения этой одноцепочечной линейной последовательности от спаривания оснований CG цитозина и гуанина для двухцепочечных последовательностей. Поэтому обозначение CpG следует интерпретировать как цитозин, являющийся 5-примированным основанием гуанина. CpG не следует путать с GpC , последнее означает, что за гуанином следует цитозин в направлении 5' → 3' одноцепочечной последовательности.

Недостаточная представленность, вызванная высокой частотой мутаций

CpG-динуклеотиды уже давно наблюдаются с гораздо более низкой частотой в последовательности геномов позвоночных, чем можно было бы ожидать из-за случайности. Например, в геноме человека, который имеет 42% содержания GC , [4] пара нуклеотидов, состоящая из цитозина, за которым следует гуанин, как можно было бы ожидать, должна была бы появиться в то время. Частота CpG-динуклеотидов в геномах человека составляет менее одной пятой от ожидаемой частоты. [5]

Эта недопредставленность является следствием высокой скорости мутации метилированных сайтов CpG: спонтанно происходящее дезаминирование метилированного цитозина приводит к образованию тимина , а полученные несовпадающие основания G:T часто неправильно разрешаются в A:T; тогда как дезаминирование неметилированного цитозина приводит к образованию урацила , который как чужеродное основание быстро заменяется цитозином с помощью механизма репарации эксцизии основания . Скорость перехода C в T в метилированных сайтах CpG примерно в 10 раз выше, чем в неметилированных сайтах. [6] [7] [8] [9]

Геномное распределение

Динуклеотиды CpG часто встречаются в CpG-островках (см. определение CpG-островков ниже). В геноме человека имеется 28 890 CpG-островков (50 267, если включить CpG-островки в повторяющиеся последовательности). [10] Это согласуется с 28 519 CpG-островками, обнаруженными Вентером и др. [11], поскольку последовательность генома Вентера и др. не включала внутренние части очень похожих повторяющихся элементов и чрезвычайно плотные области повторов вблизи центромер. [12] Поскольку CpG-островки содержат несколько последовательностей динуклеотидов CpG, в геноме человека, по-видимому, содержится более 20 миллионов CpG-динуклеотидов.

CpG-островки

Как метилирование сайтов CpG, сопровождаемое спонтанным дезаминированием, приводит к отсутствию сайтов CpG в метилированной ДНК. В результате в областях, где метилирование встречается редко, создаются остаточные островки CpG, а сайты CpG прилипают (или где мутация C в T крайне вредна).

Острова CpG (или островки CG) представляют собой регионы с высокой частотой сайтов CpG. Хотя объективные определения для островов CpG ограничены, обычное формальное определение — это регион с не менее чем 200 п.н. , процентом GC более 50% и отношением наблюдаемого к ожидаемому CpG более 60%. «Отношение наблюдаемого к ожидаемому CpG» может быть получено, когда наблюдаемое рассчитывается как: и ожидаемое как [13] или . [14]

Многие гены в геномах млекопитающих имеют CpG-островки, связанные с началом гена [15] ( промоторные регионы ). В связи с этим наличие CpG-островка используется для помощи в прогнозировании и аннотации генов.

В геномах млекопитающих CpG-островки обычно имеют длину 300–3000 пар оснований и были обнаружены в или около 40% промоторов генов млекопитающих. [16] Более 60% человеческих генов и почти все гены домашнего хозяйства имеют свои промоторы, встроенные в CpG-островки. [17] Учитывая частоту двухнуклеотидных последовательностей GC, количество CpG-динуклеотидов намного ниже, чем можно было бы ожидать. [14]

Исследование 2002 года пересмотрело правила предсказания CpG-островков, чтобы исключить другие геномные последовательности, богатые GC, такие как повторы Alu . На основе обширного поиска полных последовательностей человеческих хромосом 21 и 22, было обнаружено, что области ДНК более 500 п.н. с большей вероятностью являются «истинными» CpG-островками, связанными с 5'-областями генов, если они имели содержание GC более 55% и наблюдаемое к ожидаемому отношение CpG 65%. [18]

Острова CpG характеризуются содержанием динуклеотидов CpG не менее 60% от того, что статистически ожидалось бы (~4–6%), тогда как остальная часть генома имеет гораздо более низкую частоту CpG (~1%), явление, называемое подавлением CG . В отличие от участков CpG в кодирующей области гена, в большинстве случаев участки CpG в островах CpG промоторов неметилированы, если гены экспрессируются. Это наблюдение привело к предположению, что метилирование участков CpG в промоторе гена может ингибировать экспрессию генов. Метилирование, наряду с модификацией гистонов , играет центральную роль в импринтинге . [19] Большинство различий в метилировании между тканями или между нормальными и раковыми образцами происходят на небольшом расстоянии от островов CpG (на «берегах островов CpG»), а не в самих островах. [20]

Островки CpG обычно встречаются в месте начала транскрипции генов, в частности генов домашнего хозяйства , у позвоночных. [14] Основание AC (цитозин), за которым сразу следует основание G (гуанин) (a CpG), встречается редко в ДНК позвоночных, поскольку цитозины в таком расположении, как правило, метилированы. Это метилирование помогает отличить вновь синтезированную цепь ДНК от родительской цепи, что помогает на последних этапах проверки ДНК после дупликации. Однако со временем метилированные цитозины, как правило, превращаются в тимины из-за спонтанного дезаминирования . У людей существует специальный фермент ( тимин-ДНК-гликозилаза , или TDG), который специально заменяет T из несовпадений T/G. Однако из-за редкости CpG предполагается, что он недостаточно эффективен для предотвращения возможной быстрой мутации динуклеотидов. Существование CpG-островков обычно объясняется существованием селективных сил для относительно высокого содержания CpG или низкого уровня метилирования в этой области генома, возможно, связанных с регуляцией экспрессии генов. Исследование 2011 года показало, что большинство CpG-островков являются результатом неселективных сил. [21]

Метилирование, подавление, рак и старение

Изображение, демонстрирующее гипотетический эволюционный механизм формирования CpG-островков.

CpG-островки в промоторах

У людей около 70% промоторов , расположенных вблизи места начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG. [2] [3]

Дистальные элементы промотора также часто содержат CpG-островки. Примером является ген репарации ДНК ERCC1 , где элемент, содержащий CpG-островок, расположен примерно на 5400 нуклеотидов выше сайта начала транскрипции гена ERCC1 . [22] CpG-островки также часто встречаются в промоторах для функциональных некодирующих РНК, таких как микроРНК . [23]

Метилирование CpG-островков стабильно подавляет гены

У людей метилирование ДНК происходит в 5-й позиции пиримидинового кольца остатков цитозина в CpG-сайтах с образованием 5-метилцитозинов . Наличие множественных метилированных CpG-сайтов в CpG-островках промоторов вызывает стабильное подавление генов. [24] Подавление гена может быть инициировано другими механизмами, но за этим часто следует метилирование CpG-сайтов в CpG-островке промотора, что вызывает стабильное подавление гена. [24]

Гипер/гипометилирование промотора CpG при раке

При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за гиперметилирования промоторных CpG-островков, чем из-за мутаций. Например, при колоректальном раке обычно наблюдается около 3–6 мутаций драйвера и от 33 до 66 мутаций попутчика или пассажира. [25] Напротив, в одном исследовании опухолей толстой кишки по сравнению с прилегающей нормальной слизистой оболочкой толстой кишки 1734 CpG-островка были сильно метилированы в опухолях, тогда как эти CpG-островки не были метилированы в прилегающей слизистой оболочке. [26] Половина CpG-островков находилась в промоторах аннотированных генов, кодирующих белок, [26] что позволяет предположить, что около 867 генов в опухоли толстой кишки потеряли экспрессию из-за метилирования CpG-островков. Отдельное исследование обнаружило в среднем 1549 дифференциально метилированных областей (гиперметилированных или гипометилированных) в геномах шести видов рака толстой кишки (по сравнению с прилегающей слизистой оболочкой), из которых 629 находились в известных промоторных областях генов. [27] Третье исследование обнаружило более 2000 генов, дифференциально метилированных между раком толстой кишки и прилегающей слизистой оболочкой. Используя анализ обогащения генных наборов , 569 из 938 наборов генов были гиперметилированы и 369 были гипометилированы при раке. [28] Гипометилирование CpG-островков в промоторах приводит к сверхэкспрессии генов или затронутых наборов генов.

В одном исследовании 2012 года [29] перечислены 147 конкретных генов с гиперметилированными промоторами, связанными с раком толстой кишки, а также частота, с которой эти гиперметилирования были обнаружены при раке толстой кишки. По крайней мере 10 из этих генов имели гиперметилированные промоторы почти в 100% случаев рака толстой кишки. Они также указали 11 микроРНК , промоторы которых были гиперметилированы при раке толстой кишки с частотой от 50% до 100% случаев рака. МикроРНК (миРНК) — это небольшие эндогенные РНК, которые соединяются с последовательностями в матричных РНК для управления посттранскрипционной репрессией. В среднем каждая микроРНК подавляет несколько сотен целевых генов. [30] Таким образом, микроРНК с гиперметилированными промоторами могут допускать сверхэкспрессию сотен или тысяч генов при раке.

Приведенная выше информация показывает, что при раковых заболеваниях гипер-/гипометилирование CpG-промотора генов и микроРНК приводит к потере экспрессии (или иногда к повышению экспрессии) гораздо большего количества генов, чем мутация.

Гены репарации ДНК с гипер/гипометилированными промоторами при раке

Гены репарации ДНК часто подавляются при раке из-за гиперметилирования CpG-островков в их промоторах. В плоскоклеточных карциномах головы и шеи по крайней мере 15 генов репарации ДНК имеют часто гиперметилированные промоторы; это гены XRCC1 , MLH3 , PMS1 , RAD51B, XRCC3, RAD54B , BRCA1 , SHFM1 , GEN1 , FANCE , FAAP20, SPRTN , SETMAR , HUS1 и PER1 . [31] Около семнадцати типов рака часто имеют дефицит одного или нескольких генов репарации ДНК из-за гиперметилирования их промоторов. [32] Например, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК MGMT встречается в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40%-90% случаев колоректального рака и 50% случаев рака мозга. Гиперметилирование промотора LIG4 встречается в 82% случаев колоректального рака. Гиперметилирование промотора NEIL1 встречается в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких . Гиперметилирование промотора ATM встречается в 47% случаев немелкоклеточного рака легких . Гиперметилирование промотора MLH1 встречается в 48% случаев плоскоклеточного рака легких . Гиперметилирование промотора FANCB встречается в 46% случаев рака головы и шеи .

С другой стороны, промоторы двух генов, PARP1 и FEN1 , были гипометилированы, и эти гены были сверхэкспрессированы в многочисленных видах рака. PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологией соединении концов . Если этот путь сверхэкспрессирован, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при лейкозах, активируемых тирозинкиназой, [33] при нейробластоме, [34] при опухолях яичек и других опухолях зародышевых клеток, [35] и при саркоме Юинга, [36] FEN1 сверхэкспрессируется в большинстве видов рака молочной железы, [37] простаты, [38] желудка, [39] [40] нейробластом, [41] поджелудочной железы, [42] и легких. [43]

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [44] [45] Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за подверженного ошибкам синтеза транслезиона . Избыточное повреждение ДНК также может увеличить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. [46] [47] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку (см. злокачественные новообразования ). Таким образом, гипер/гипометилирование CpG-островков в промоторах генов репарации ДНК, вероятно, играет центральную роль в прогрессировании рака.

Метилирование участков CpG с возрастом

Поскольку возраст оказывает сильное влияние на уровни метилирования ДНК в десятках тысяч участков CpG, можно определить высокоточные биологические часы (называемые эпигенетическими часами или возрастом метилирования ДНК ) у людей и шимпанзе. [48]

Неметилированные сайты

Неметилированные динуклеотидные сайты CpG могут быть обнаружены Toll-подобным рецептором 9 ( TLR 9 ) [49] на плазмацитоидных дендритных клетках , моноцитах , естественных киллерных (NK) клетках и В-клетках у людей. Это используется для обнаружения внутриклеточной вирусной инфекции.

Роль CpG-сайтов в памяти

У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют предпочтение последовательности цитозинов в сайтах CpG. [50] В мозге мыши 4,2% всех цитозинов метилированы, в основном в контексте сайтов CpG, образуя 5mCpG. [51] Большинство гиперметилированных сайтов 5mCpG усиливают репрессию связанных генов. [51]

Как было рассмотрено Дьюком и др., метилирование ДНК нейронов (подавление экспрессии определенных генов) изменяется нейронной активностью. Метилирование ДНК нейронов необходимо для синаптической пластичности ; изменяется под воздействием опыта; а активное метилирование и деметилирование ДНК необходимо для формирования и поддержания памяти. [52]

В 2016 году Гальдер и др. [53] с использованием мышей, а в 2017 году Дьюк и др. [52] с использованием крыс подвергли грызунов контекстному условному рефлексу страха , что привело к формированию особенно сильной долговременной памяти . Через 24 часа после условного рефлекса в области гиппокампа мозга крыс экспрессия 1048 генов была снижена (обычно связана с 5mCpG в промоторах генов ), а экспрессия 564 генов была повышена (часто связана с гипометилированием участков CpG в промоторах генов). Через 24 часа после обучения 9,2% генов в геноме нейронов гиппокампа крысы были дифференциально метилированы. Однако, хотя гиппокамп необходим для изучения новой информации, он сам по себе информацию не хранит. В экспериментах Гальдера на мышах 1206 дифференциально метилированных генов были обнаружены в гиппокампе через час после контекстного условного рефлекса страха, но эти измененные метилирования были обращены вспять и не наблюдались через четыре недели. В отличие от отсутствия долгосрочных изменений метилирования CpG в гиппокампе, существенное дифференциальное метилирование CpG можно было обнаружить в корковых нейронах во время поддержания памяти. В передней поясной коре мышей через четыре недели после контекстного условного рефлекса страха было обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена.

Деметилирование в участках CpG требует активности ROS

Инициация деметилирования ДНК в участке CpG.

В соматических клетках взрослых метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (ROS) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), и в результате получается динуклеотидный сайт 5mCp-8-OHdG. Фермент репарации эксцизии оснований OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с повреждением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [54]

Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов.

Как было рассмотрено в 2018 году, [55] в нейронах мозга 5mC окисляется семейством транслокации ten-eleven (TET) диоксигеназ ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах ферменты TET дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и вырезает гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( сайт AP ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован дезаминазами цитидиндезаминазы/комплекса редактирования мРНК аполипопротеина B (AID/APOBEC), индуцируемыми активностью , с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, одноцепочечной селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). Затем сайты AP и несоответствия T:G исправляются ферментами репарации эксцизии оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

Два обзора [56] [57] суммируют большой объем доказательств критической и существенной роли ROS в формировании памяти . Деметилирование ДНК тысяч участков CpG во время формирования памяти зависит от инициирования ROS. В 2016 году Чжоу и др. [54] показали, что ROS играют центральную роль в деметилировании ДНК .

TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен воздействовать на 5mCpG только в том случае, если ROS сначала воздействовал на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотида 5mCp-8-OHdG (см. первый рисунок в этом разделе). [54] После образования 5mCp-8-OHdG фермент репарации эксцизии оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного вырезания. Присоединение OGG1 к участку 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, смежный с 8-OHdG, как показано на первом рисунке в этом разделе. Это инициирует путь деметилирования, показанный на втором рисунке в этом разделе.

Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая ROS-зависимым деметилированием участков CpG в промоторах генов в нейронной ДНК, играет центральную роль в формировании памяти. [58]

потеря CpG

Истощение CpG наблюдалось в процессе метилирования ДНК мобильных элементов (TE), где TE не только ответственны за расширение генома, но и за потерю CpG в ДНК хозяина. TE могут быть известны как «центры метилирования», посредством которых процесс метилирования, TE распространяется на фланкирующую ДНК, когда она находится в ДНК хозяина. Это распространение может впоследствии привести к потере CpG в течение эволюционного времени. Более старые эволюционные времена показывают более высокую потерю CpG во фланкирующей ДНК по сравнению с более молодыми эволюционными временами. Таким образом, метилирование ДНК может в конечном итоге привести к заметной потере сайтов CpG в соседней ДНК. [59]

Размер генома и соотношение CpG отрицательно коррелируют

Метилирование CpG способствует расширению генома и, следовательно, истощению CpG. На этой картинке показан геном без TE и неметилированных участков CpG, а вставка и транспозиция TE приводит к метилированию и подавлению TE. В процессе метилирования CpG обнаруживается снижение CpG. [60]

Обычно существует обратная корреляция между размером генома и числом CpG-островков, поскольку более крупные геномы обычно имеют большее число транспонируемых элементов. Селективное давление против TE существенно снижается, если экспрессия подавляется посредством метилирования, в дальнейшем TE могут действовать как «центры метилирования», облегчая метилирование фланкирующей ДНК. Поскольку метилирование снижает селективное давление на нуклеотидную последовательность, долгосрочное метилирование сайтов CpG увеличивает накопление спонтанных переходов цитозина в тимин, тем самым приводя к потере сайтов Cp. [59]

Элементы Alu как промоторы потери CpG

Элементы Alu известны как наиболее распространенный тип мобильных элементов. Некоторые исследования использовали элементы Alu как способ изучения факторов, ответственных за расширение генома. Элементы Alu богаты CpG в более длинном количестве последовательности, в отличие от LINE и ERV. Alus может работать как центр метилирования, а вставка в ДНК хозяина может вызывать метилирование ДНК и провоцировать распространение в область фланкирующей ДНК. Это распространение является причиной значительной потери CpG и расширения генома. [59] Однако этот результат анализируется с течением времени, поскольку более старые элементы Alus показывают большую потерю CpG в участках соседней ДНК по сравнению с более молодыми.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Джаббари К, Бернарди Г (май 2004). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Gene . 333 : 143–9. doi :10.1016/j.gene.2004.02.043. PMID  15177689.
  2. ^ ab Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). "Анализ CpG-динуклеотидов в геноме человека по всему геному позволяет выделить два различных класса промоторов". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (5): 1412–7. Bibcode :2006PNAS..103.1412S. doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710 . PMID  16432200. 
  3. ^ ab Deaton AM, Bird A (2011). «CpG-островки и регуляция транскрипции». Genes Dev . 25 (10): 1010–22. doi :10.1101/gad.2037511. PMC 3093116. PMID  21576262 . 
  4. ^ Ландер, Эрик С .; Линтон, Лорен М.; Биррен, Брюс; Нусбаум, Чад; Зоди, Майкл К.; Болдуин, Дженнифер; Девон, Кери; Дьюар, Кен; Дойл, Майкл (15 февраля 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ISSN  1476-4687. PMID  11237011.
  5. ^ Международный консорциум по секвенированию генома человека (2001-02-15). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ISSN  0028-0836. PMID  11237011.
  6. ^ Hwang DG, Green P (2004). «Анализ последовательности Монте-Карло с использованием байесовой цепи Маркова выявляет различные закономерности нейтральной замены в эволюции млекопитающих». Proc Natl Acad Sci USA . 101 (39): 13994–4001. Bibcode : 2004PNAS..10113994H. doi : 10.1073 /pnas.0404142101 . PMC 521089. PMID  15292512. 
  7. ^ Walsh CP, Xu GL (2006). "Цитозинометилирование и репарация ДНК". Метилирование ДНК: основные механизмы . Текущие темы микробиологии и иммунологии. Том 301. С. 283–315. doi :10.1007/3-540-31390-7_11. ISBN 3-540-29114-8. PMID  16570853. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  8. ^ Arnheim N , Calabrese P (2009). «Понимание того, что определяет частоту и характер мутаций зародышевой линии человека». Nat Rev Genet . 10 (7): 478–488. doi :10.1038/nrg2529. PMC 2744436 . PMID  19488047. 
  9. ^ Ségurel L, Wyman MJ, Przeworski M (2014). «Понимание того, что определяет частоту и характер мутаций зародышевой линии человека». Annu Rev Genom Hum Genet . 15 : 47–70. doi : 10.1146/annurev-genom-031714-125740 . PMID  25000986.
  10. ^ Lander ES , Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. (февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  11. ^ Venter JC , Adams MD, Myers EW , Li PW, Mural RJ, Sutton GG и др. (февраль 2001 г.). «Последовательность генома человека». Science . 291 (5507): 1304–51. Bibcode : 2001Sci...291.1304V. doi : 10.1126/science.1058040 . PMID  11181995.
  12. ^ Myers EW , Sutton GG, Smith HO , Adams MD, Venter JC (апрель 2002 г.). «О секвенировании и сборке генома человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (7): 4145–6. Bibcode : 2002PNAS...99.4145M. doi : 10.1073/pnas.092136699 . PMC 123615. PMID  11904395. 
  13. ^ Гардинер-Гарден М., Фроммер М. (1987). «CpG-островки в геномах позвоночных». Журнал молекулярной биологии . 196 (2): 261–282. doi :10.1016/0022-2836(87)90689-9. PMID  3656447.
  14. ^ abc Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). «Анализ CpG-динуклеотидов в геноме человека по всему геному различает два различных класса промоторов». Proc Natl Acad Sci USA . 103 (5): 1412–1417. Bibcode :2006PNAS..103.1412S. doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710 . PMID  16432200. 
  15. ^ Hartl DL, Jones EW (2005). Генетика: Анализ генов и геномов (6-е изд.). Миссиссога: Jones & Bartlett, Канада. стр. 477. ISBN 978-0-7637-1511-3.
  16. ^ Fatemi M, Pao MM, Jeong S, Gal-Yam EN, Egger G, Weisenberger DJ и др. (2005). "Футпринтинг промоторов млекопитающих: использование CpG ДНК-метилтрансферазы, выявляющей позиции нуклеосом на уровне одной молекулы". Nucleic Acids Res . 33 (20): e176. doi :10.1093/nar/gni180. PMC 1292996. PMID  16314307 . 
  17. ^ Альбертс, Брюс (18 ноября 2014 г.). Молекулярная биология клетки (шестое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк. С. 406. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC  887605755.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  18. ^ Takai D, Jones PA (2002). «Комплексный анализ CpG-островков в человеческих хромосомах 21 и 22». Proc Natl Acad Sci USA . 99 (6): 3740–5. Bibcode : 2002PNAS...99.3740T. doi : 10.1073/pnas.052410099 . PMC 122594. PMID  11891299 . 
  19. ^ Файль Р., Бергер Ф. (2007). «Конвергентная эволюция геномного импринтинга у растений и млекопитающих». Trends Genet . 23 (4): 192–199. doi :10.1016/j.tig.2007.02.004. PMID  17316885.
  20. ^ Irizarry RA , Ladd-Acosta C, Wen B, Wu Z, Montano C, Onyango P и др. (2009). «Метиломы рака толстой кишки человека демонстрируют схожее гипо- и гиперметилирование на консервативных тканеспецифичных островах CpG». Nature Genetics . 41 (2): 178–186. doi :10.1038/ng.298. PMC 2729128. PMID  19151715 . 
  21. ^ Коэн Н., Кенигсберг Э., Танай А. (2011). «CpG-острова приматов поддерживаются гетерогенными эволюционными режимами, включающими минимальный отбор». Cell . 145 (5): 773–786. doi : 10.1016/j.cell.2011.04.024 . PMID  21620139. S2CID  14856605.
  22. ^ Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). «Роль гиперметилирования промотора ERCC1 в лекарственной устойчивости к цисплатину в глиомах человека». Int. J. Cancer . 126 (8): 1944–54. doi : 10.1002/ijc.24772 . PMID  19626585.
  23. ^ Каур С., Лоцари-Саломаа Й.Э., Сеппянен-Кайянсинкко Р., Пелтомяки П. (2016). «Метилирование микроРНК при колоректальном раке». Некодирующие РНК при колоректальном раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 937. стр. 109–22. дои : 10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN 978-3-319-42057-8. PMID  27573897.
  24. ^ ab Bird A (2002). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Genes Dev . 16 (1): 6–21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID  11782440.
  25. ^ Vogelstein B , Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  26. ^ ab Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). "Острова CpG-сирот идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих". PLOS Genet . 6 (9): e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID  20885785 . 
  27. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака». Dis. Markers . 2016 : 1–7. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID  27493446 . 
  28. ^ Беггс AD, Джонс A, Эль-Бахрави M, Эль-Бахвари M, Абулафи M, Ходжсон SV и др. (2013). «Анализ метилирования всего генома доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей». J. Pathol . 229 (5): 697–704. doi :10.1002/path.4132. PMC 3619233. PMID  23096130 . 
  29. ^ Шнекенбургер М., Дидерих М. (2012). «Эпигенетика открывает новые горизонты для профилактики колоректального рака». Curr Colorectal Cancer Rep . 8 (1): 66–81. doi :10.1007/s11888-011-0116-z. PMC 3277709. PMID  22389639 . 
  30. ^ Friedman RC, Farh KK, Burge CB , Bartel DP (2009). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК». Genome Res . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID  18955434 . 
  31. ^ Rieke DT, Ochsenreither S, Klinghammer K, Seiwert TY, Klauschen F, Tinhofer I и др. (2016). «Метилирование RAD51B, XRCC3 и других генов гомологичной рекомбинации связано с экспрессией иммунных контрольных точек и воспалительной сигнатурой при плоскоклеточной карциноме головы и шеи, легких и шейки матки». Oncotarget . 7 (46): 75379–75393. doi :10.18632/oncotarget.12211. PMC 5342748 . PMID  27683114. 
  32. ^ Jin B, Robertson KD (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Эпигенетические изменения в онкогенезе . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 754. С. 3–29. doi :10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN 978-1-4419-9966-5. PMC  3707278 . PMID  22956494.
  33. ^ Muvarak N, Kelley S, Robert C, Baer MR, Perrotti D, Gambacorti-Passerini C и др. (2015). "c-MYC генерирует ошибки восстановления посредством повышенной транскрипции факторов Alternative-NHEJ, LIG3 и PARP1 при лейкозах, активируемых тирозинкиназой". Mol. Cancer Res . 13 (4): 699–712. doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. PMC 4398615. PMID  25828893 . 
  34. ^ Newman EA, Lu F, Bashllari D, Wang L, Opipari AW, Castle VP (2015). «Альтернативные компоненты пути NHEJ являются терапевтическими мишенями при нейробластоме высокого риска». Mol. Cancer Res . 13 (3): 470–82. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . PMID  25563294.
  35. ^ Мего М., Чиерна З., Светловска Д., Мачак Д., Мачалекова К., Мисковска В. и др. (2013). «Экспрессия PARP в опухолях зародышевых клеток». Дж. Клин. Патол . 66 (7): 607–12. doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088. PMID  23486608. S2CID  535704.
  36. ^ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A, Notario V (2002). «Изменения оборота поли(АДФ-рибоза)полимеразы не способствуют сверхэкспрессии PARP в клетках саркомы Юинга». Oncol. Rep . 9 (3): 529–32. doi :10.3892/or.9.3.529. PMID  11956622.
  37. ^ Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, Kernstine KH, Lin D, Shen B (2008). «Сверхэкспрессия и гипометилирование гена эндонуклеазы 1 лоскута при раке груди и других видах рака». Mol. Cancer Res . 6 (11): 1710–7. doi :10.1158/1541-7786.MCR-08-0269. PMC 2948671. PMID  19010819 . 
  38. ^ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, Zeng G, Horvath S , Belldegrun AS (2006). «Флапная эндонуклеаза 1 сверхэкспрессируется при раке простаты и связана с высоким индексом Глисона». BJU Int . 98 (2): 445–51. doi :10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x. PMID  16879693. S2CID  22165252.
  39. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH и др. (2005). «Идентификация генов, связанных с раком желудка, с использованием микрочипа кДНК, содержащего новые экспрессируемые метки последовательностей, экспрессируемые в клетках рака желудка». Clin. Cancer Res . 11 (2 Pt 1): 473–82. doi : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . PMID  15701830.
  40. ^ Ван К, Се С, Чен Д (2014). «Флапная эндонуклеаза 1 является перспективным кандидатом на роль биомаркера при раке желудка и участвует в пролиферации клеток и апоптозе». Int. J. Mol. Med . 33 (5): 1268–74. doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . PMID  24590400.
  41. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C и др. (2005). «Геномный анализ экспрессии генов в нейробластомах, обнаруженных при массовом скрининге» (PDF) . Cancer Lett . 225 (1): 111–20. doi :10.1016/j.canlet.2004.10.035. PMID  15922863. S2CID  44644467.
  42. ^ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C и др. (2003). «Исследование глобальных паттернов экспрессии генов в аденокарциноме поджелудочной железы с использованием микрочипов кДНК». Am. J. Pathol . 162 (4): 1151–62. doi :10.1016/S0002-9440(10)63911-9. PMC 1851213 . PMID  12651607. 
  43. ^ Николова Т., Кристманн М., Каина Б. (2009). «FEN1 сверхэкспрессируется в опухолях яичек, легких и мозга». Anticancer Res . 29 (7): 2453–9. PMID  19596913.
  44. ^ Kastan MB (2008). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в болезнях человека: лекция на церемонии вручения премии GHA Clowes Memorial Award 2007». Mol. Cancer Res . 6 (4): 517–24. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  45. ^ Бернстайн, C; Прасад, AR; Нфонсам, V; Бернстайн, H. (2013). "Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак". В Чен, Кларк (ред.). Новые направления исследований в области восстановления ДНК . BoD – Книги по запросу. стр. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  46. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  47. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически-направленная репарация и метилирование ДНК». PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID  17616978 . 
  48. ^ Field, Adam E.; Robertson, Neil A.; Wang, Tina; Havas, Aaron; Ideker, Trey; Adams, Peter D. (сентябрь 2018 г.). «Часы метилирования ДНК при старении: категории, причины и последствия». Molecular Cell . 71 (6): 882–895. doi :10.1016/j.molcel.2018.08.008. PMC 6520108 . 
  49. ^ Ramirez-Ortiz ZG, Specht CA, Wang JP, Lee CK, Bartholomeu DC, Gazzinelli RT, Levitz SM (2008). «Иммунная активация, зависящая от Toll-подобного рецептора 9, неметилированными мотивами CpG в ДНК Aspergillus fumigatus». Infect. Immun . 76 (5): 2123–2129. doi :10.1128/IAI.00047-08. PMC 2346696. PMID  18332208 . 
  50. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C и др. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и межвыборочная вариация не-CpG метилирования в различных типах клеток человека». PLOS Genet . 7 (12): e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC 3234221. PMID  22174693 . 
  51. ^ ab Fasolino M, Zhou Z (май 2017). "Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в нейронной функции". Genes (Базель) . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . PMC 5448015. PMID  28505093 . 
  52. ^ ab Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе». Learn. Mem . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107. PMID  28620075 . 
  53. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A и др. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. doi :10.1038/nn.4194. PMC 4700510 . PMID  26656643. 
  54. ^ abc Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим при деметилировании ДНК, вызванном окислительным стрессом». Cell. Signal . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  55. ^ Bayraktar G, Kreutz MR (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, во взрослом мозге и при неврологических расстройствах». Front Mol Neurosci . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID  29875631 . 
  56. ^ Massaad CA, Klann E (май 2011). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти». Antioxid. Redox Signal . 14 (10): 2013–54. doi :10.1089/ars.2010.3208. PMC 3078504. PMID 20649473  . 
  57. ^ Бекхаузер TF, Фрэнсис-Оливейра J, Де Паскуале R (2016). «Активные формы кислорода: физиологические и физиопатологические эффекты на синаптическую пластичность». J Exp Neurosci . 10 (Suppl 1): 23–48. doi :10.4137/JEN.S39887. PMC 5012454 . PMID  27625575. 
  58. ^ Day JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Nat. Neurosci . 13 (11): 1319–23. doi :10.1038/nn.2666. PMC 3130618 . PMID  20975755. 
  59. ^ abc Zhou, Wanding; Liang, Gangning; Molloy, Peter L.; Jones, Peter A. (11 августа 2020 г.). «Метилирование ДНК обеспечивает расширение генома с помощью мобильных элементов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (32): 19359–19366. Bibcode : 2020PNAS..11719359Z. doi : 10.1073/pnas.1921719117 . ISSN  1091-6490. PMC 7431005. PMID  32719115 . {{cite journal}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )
  60. ^ Чжоу, Вандин; Лян, Ганнинг; Моллой, Питер Л.; Джонс, Питер А. (11 августа 2020 г.). «Метилирование ДНК обеспечивает расширение генома с помощью мобильных элементов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (32): 19359–19366. Bibcode : 2020PNAS..11719359Z. doi : 10.1073/pnas.1921719117 . ISSN  1091-6490. PMC 7431005. PMID 32719115  .