stringtranslate.com

Синдром высвобождения цитокинов

В иммунологии синдром высвобождения цитокинов (СВЦ ) является формой синдрома системного воспалительного ответа (СВР), который может быть вызван различными факторами, такими как инфекции и некоторые лекарственные препараты. [3] Он относится к синдромам цитокинового шторма (СЦШ) [4] и возникает, когда большое количество лейкоцитов активируется и высвобождает воспалительные цитокины , которые, в свою очередь, активируют еще больше лейкоцитов. СВЦ также является побочным эффектом некоторых препаратов моноклональных антител , а также адоптивной терапии Т-клеток . [5] [6] Когда он возникает в результате приема лекарств, он также известен как инфузионная реакция . [1]

Термин цитокиновый шторм часто используется взаимозаменяемо с CRS, но, несмотря на то, что они имеют схожий клинический фенотип , их характеристики различны. При возникновении в результате терапии симптомы CRS могут быть отсрочены до нескольких дней или недель после лечения. CRS с немедленным началом является цитокиновым штормом, [7] хотя тяжелые случаи CRS также называются цитокиновыми штормами. [2]

Признаки и симптомы

Симптомы включают лихорадку, которая имеет тенденцию к колебаниям, усталость, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, тошноту, рвоту, диарею, сыпь, учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, судороги, головную боль, спутанность сознания, делирий, галлюцинации, тремор и потерю координации. [5]

Лабораторные анализы и клинический мониторинг показывают низкий уровень кислорода в крови, увеличенное пульсовое давление , повышенный сердечный выброс (рано), потенциально сниженный сердечный выброс (поздно), высокий уровень азотистых соединений в крови , повышенный D-димер , повышенный уровень трансаминаз , дефицит фактора I и чрезмерное кровотечение, более высокий, чем обычно, уровень билирубина . [5] [8]

Причина

CRS возникает, когда большое количество белых кровяных клеток , включая В-клетки , Т-клетки , естественные клетки-киллеры , макрофаги , дендритные клетки и моноциты , активируются и высвобождают воспалительные цитокины , которые активируют больше белых кровяных клеток в положительной обратной связи патогенного воспаления. [5] Иммунные клетки активируются стрессированными или инфицированными клетками через взаимодействия рецепторов и лигандов. [9]

Это может произойти, когда иммунная система борется с патогенами , поскольку цитокины, вырабатываемые иммунными клетками, привлекают больше эффекторных иммунных клеток, таких как Т-клетки и воспалительные моноциты (которые дифференцируются в макрофаги ) к месту воспаления или инфекции. Кроме того, провоспалительные цитокины, связываясь со своим родственным рецептором на иммунных клетках, приводят к активации и стимуляции дальнейшей продукции цитокинов. [10]

Адоптивный перенос аутологичных Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (терапия CAR-T-клетками), также вызывает CRS. [5] Образцы сыворотки пациентов с CAR-T-ассоциированным CRS имеют повышенные уровни IL-6 , IFN-γ , IL-8 (CXCL8), IL-10 , GM-CSF , MIP-1α / β , MCP-1 (CCL2), CXCL9 и CXCL10 (IP-10). [11] Наиболее прогностическими биомаркерами через 36 часов после инфузии CAR-T CRS являются лихорадка ≥38,9 °C (102 °F) и повышенные уровни MCP-1 в сыворотке. [12] Многие из цитокинов, повышенных при CRS, вырабатываются не CAR-T-клетками, а миелоидными клетками, которые патогенно лицензируются через активирующие механизмы, опосредованные Т-клетками. Например, эксперименты по совместному культивированию in vitro продемонстрировали, что IL-6, MCP-1 и MIP-1 вырабатываются не клетками CAR-T, а воспалительными клетками миелоидной линии. [13] Модели in vivo продемонстрировали, что у NSG (мышей с дефицитом NOD/SCID/γ-цепи) с дефектами как лимфоцитарного, так и миелоидного отделов линии не развивается CRS после инфузии клеток CAR-T. [14]

Помимо адоптивной Т-клеточной терапии, тяжелые реакции СВК или цитокиновые реакции могут возникать при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис , лихорадку Эбола , птичий грипп , оспу и синдром системного воспалительного ответа (ССВР). [15]

Хотя тяжелый острый респираторный синдром коронавируса 2 (SARS-CoV-2) в достаточной степени устраняется ранним острым фазовым противовирусным ответом у большинства людей, некоторые прогрессируют до гипервоспалительного состояния, часто с опасным для жизни поражением легких. Это системное гипервоспаление приводит к воспалительной лимфоцитарной и моноцитарной инфильтрации легких и сердца, вызывая ОРДС и сердечную недостаточность. [16] У пациентов с фульминантным COVID-19 и ОРДС имеются классические сывороточные биомаркеры СВК, включая повышенный уровень СРБ, ЛДГ, ИЛ-6 и ферритина . [17]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна-Барр, вызваны экстремальным повышением уровня цитокинов и могут рассматриваться как одна из форм тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. [18]

Лекарства

Синдром цитокиновой реакции также может быть вызван некоторыми лекарственными средствами, такими как антитело CD20 ритуксимаб и Т-клетки CD19 CAR тисагенлеклейцел . Экспериментальный препарат TGN1412 , также известный как Theralizumab, вызвал чрезвычайно серьезные симптомы при назначении шести участникам в исследовании фазы I. [ 2] Контролируемый и ограниченный CRS вызывается активной терапией лихорадки смешанными бактериальными вакцинами (MBV) по словам Коли ; он используется при онкологических и некоторых хронических заболеваниях. [19] CRS также возникал при использовании биотерапевтических средств, таких как вакцины от COVID-19 (Frontiers of Immunology 2022 13: 967226) и моноклональных антител, предназначенных для подавления или активации иммунной системы через рецепторы на лейкоцитах. Муромонаб-CD3 , моноклональное антитело анти- CD3, предназначенное для подавления иммунной системы с целью предотвращения отторжения трансплантатов органов ; алемтузумаб , который является анти- CD52 и используется для лечения рака крови, а также рассеянного склероза и при трансплантации органов; и ритуксимаб , который является анти- CD20 и используется для лечения рака крови и аутоиммунных заболеваний, все они вызывают СВЦ. [5]

Диагноз

CRS необходимо отличать от симптомов самого заболевания и, в случае лекарств, от других побочных эффектов, например, синдром лизиса опухоли требует различных вмешательств. По состоянию на 2015 год дифференциальная диагностика зависела от решения врача, поскольку объективных тестов не было. [5]

Классификация

CRS является формой синдрома системной воспалительной реакции и побочным эффектом некоторых лекарственных препаратов. [5]

Общие критерии терминологии для классификации нежелательных явлений при хронической синусовой болезни (CRS) в версии 4.03, выпущенной в 2010 году, были следующими: [5] [20]

Профилактика

Тяжелый синдром рассеянного склероза, вызванный некоторыми препаратами, можно предотвратить, используя более низкие дозы, медленно вводя препараты и назначая антигистаминные препараты или кортикостероиды до и во время приема препарата. [5]

Были разработаны анализы in vitro для оценки риска того, что доклинические кандидаты на лекарственные препараты могут вызвать синдром цветного рассеянного склероза, и для определения дозировки для испытаний фазы I, а регулирующие органы ожидают увидеть результаты таких тестов в новых исследовательских приложениях к лекарственным препаратам. [2] [21]

Модифицированную модель петли Чандлера можно использовать в качестве доклинического инструмента для оценки инфузионных реакций. [22]

Управление

Лечение менее тяжелого CRS является поддерживающим , направленным на такие симптомы, как лихорадка, мышечные боли или усталость. Умеренный CRS требует кислородной терапии и введения жидкостей и антигипотензивных средств для повышения артериального давления. При умеренном и тяжелом CRS может потребоваться использование иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, но необходимо использовать суждение, чтобы не свести на нет действие препаратов, предназначенных для активации иммунной системы. [5]

Тоцилизумаб , моноклональное антитело против ИЛ-6 , был одобрен FDA для лечения стероид-резистентного синдрома рассеянного склероза на основании данных ретроспективного исследования случаев. [5] [6]

Лензилумаб , моноклональное антитело против ГМ-КСФ, также клинически доказал свою эффективность в контроле высвобождения цитокинов за счет снижения активации миелоидных клеток и снижения продукции ИЛ-1, ИЛ-6, МСР-1, МИП-1 и IP-10. [23] [24] Кроме того, как растворимый блокатор цитокинов, он не увеличивает уровень ГМ-КСФ в сыворотке (феномен, наблюдаемый при применении тоцилизумаба и ИЛ-6). [25]

Хотя кортикостероиды и НПВП часто используются для лечения тяжелого синдрома хронической усталости у людей с ОРДС , они были оценены в клинических испытаниях и не показали никакого влияния на механику легких, газообмен или благоприятный исход при раннем установленном ОРДС. [15]

Эпидемиология

Тяжелый CRS встречается редко. Незначительный и умеренный CRS являются частыми побочными эффектами иммуномодулирующей терапии антителами и терапии CAR-T . [6]

Исследовать

Ключевыми терапевтическими целями для устранения гипервоспаления при CRS являются IL-1, IL-6 и GM-CSF. Модель in vivo показала, что CAR-T-клетки с нокаутом GM-CSF не вызывают CRS у мышей. Однако хозяева с нокаутом IL-1 и IL-6 (чьи миелоидные клетки дефицитны по IL-1 и IL-6 соответственно) были восприимчивы к CRS после введения дикого типа CAR-T-клеток. [14] Считается, что это может быть связано с тем, что, хотя блокада IL-1 и IL-6 является миелоидным производным, цитокины, таким образом, находятся слишком далеко вниз по течению воспалительного каскада. Более того, хотя тоцилизумаб (моноклональное антитело против IL-6R) может оказывать противовоспалительное и жаропонижающее действие, было показано, что он повышает уровень IL-6 в сыворотке крови, насыщая рецептор, тем самым перемещая цитокин через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и ухудшая нейротоксичность. [26] Было показано, что блокада GM-CSF моноклональными антителами с помощью лензилумаба защищает мышей от CRS, связанного с CAR-T, и нейротоксичности, сохраняя при этом противолейкозную эффективность. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Vogel WH (апрель 2010 г.). «Инфузионные реакции: диагностика, оценка и лечение». Клинический журнал сестринского ухода при онкологических заболеваниях . 14 (2): E10-21. doi : 10.1188/10.CJON.E10-E21 . PMID  20350882.
  2. ^ abcd Видал Дж. М., Кавабата Т. Т., Торп Р., Сильва-Лима Б., Седербрант К., Пул С. и др. (август 2010 г.). «In vitro анализы высвобождения цитокинов для прогнозирования синдрома высвобождения цитокинов: текущее состояние науки. Отчет семинара Европейского агентства по лекарственным средствам». Цитокин . 51 (2): 213–5. doi :10.1016/j.cyto.2010.04.008. PMID  20471854.
  3. ^ Шимабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., Стеммлер Х.Дж., Шлёссер Х.А., Шлаак М. и др. (июнь 2018 г.). «Синдром выброса цитокинов». Журнал иммунотерапии рака . 6 (1): 56. дои : 10.1186/s40425-018-0343-9 . ПМК 6003181 . ПМИД  29907163. 
  4. ^ Behrens EM, Koretzky GA (июнь 2017 г.). «Обзор: Синдром цитокинового шторма: взгляд в сторону эры точной медицины». Артрит и ревматология . 69 (6): 1135–1143. doi : 10.1002/art.40071 . PMID  28217930. S2CID  21925082.
  5. ^ abcdefghijkl Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M и др. (Июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов». Blood . 124 (2): 188–95. doi :10.1182/blood-2014-05-552729. PMC 4093680 . PMID  24876563. 
  6. ^ abc Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P (апрель 2017 г.). «Новые лекарства, новые токсичности: серьезные побочные эффекты современной таргетной и иммунотерапии рака и их лечение». Critical Care . 21 (1): 89. doi : 10.1186/s13054-017-1678-1 . PMC 5391608 . PMID  28407743. 
  7. ^ Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA (март 2018 г.). «Оценка синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией CAR T-клеток tisagenlecleucel». Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 35. doi : 10.1186/s13045-018-0571-y . PMC 5833070. PMID  29499750 . 
  8. ^ Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). "Токсичность и управление в терапии CAR T-клеток". Молекулярная терапия: Онколитики . 3 : 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11. PMC 5008265. PMID  27626062 . 
  9. ^ Лю Цюй, Чжоу ЙХ, Ян Цюй (январь 2016 г.). «Цитокиновый шторм тяжелого гриппа и разработка иммуномодулирующей терапии». Клеточная и молекулярная иммунология . 13 (1): 3–10. doi :10.1038/cmi.2015.74. PMC 4711683. PMID  26189369 . 
  10. ^ Murphy K, Travers P, Walport M (2007). «Сигнализация через рецепторы иммунной системы». Janeway's Immunobiology (7-е изд.). Лондон: Garland. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  11. ^ Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, Melenhorst JJ, Maude SL, Frey N и др. (июнь 2016 г.). «Идентификация предиктивных биомаркеров синдрома высвобождения цитокинов после терапии Т-клеток химерным антигенным рецептором при остром лимфобластном лейкозе». Cancer Discovery . 6 (6): 664–79. doi :10.1158/2159-8290.CD-16-0040. PMC 5448406 . PMID  27076371. 
  12. ^ Hay KA, Hanafi LA, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM и др. (ноябрь 2017 г.). «Кинетика и биомаркеры тяжелого синдрома высвобождения цитокинов после терапии Т-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором CD19». Blood . 130 (21): 2295–2306. doi :10.1182/blood-2017-06-793141. PMC 5701525 . PMID  28924019. 
  13. ^ Barrett DM и др. (2016). «Интерлейкин 6 не вырабатывается химерными антигенными рецепторами Т-клеток и не влияет на их функцию». Blood . 128 (22): 654. doi :10.1182/blood.V128.22.654.654.
  14. ^ ab Sentman ML, Murad JM, Cook WJ, Wu MR, Reder J, Baumeister SH и др. (декабрь 2016 г.). «Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигенного рецептора NKG2D». Журнал иммунологии . 197 (12): 4674–4685. doi :10.4049/jimmunol.1600769. PMC 5136298. PMID  27849169 . 
  15. ^ ab Drazen JM, Cecil RL, Goldman L, Bennett JC (2000). Cecil Textbook of Medicine (21-е изд.). Филадельфия: WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7996-9.
  16. ^ Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C (апрель 2020 г.). «Буйство через тело». Science . 368 (6489): 356–360. Bibcode :2020Sci...368..356W. doi : 10.1126/science.368.6489.356 . PMID  32327580. S2CID  216110951.
  17. ^ Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ (март 2020 г.). «Синдром высвобождения цитокинов (CRS) при тяжелом COVID-19 и антагонист рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) тоцилизумаб могут быть ключом к снижению смертности». Международный журнал антимикробных агентов . 55 (5): 105954. doi : 10.1016 /j.ijantimicag.2020.105954. PMC 7118634. PMID  32234467. 
  18. ^ Rezk SA, Zhao X, Weiss LM (сентябрь 2018 г.). «Лимфоидные пролиферации, связанные с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), обновление 2018 г.». Human Pathology . 79 : 18–41. doi : 10.1016/j.humpath.2018.05.020. PMID  29885408. S2CID  47010934.
  19. ^ Э. Геринг: Активная терапия лихорадки с помощью MBV – токсины Коли: идеальный шторм цитокинов , Epubli, Берлин 2019, ISBN 978-3748530596 . 
  20. ^ "Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version v4.03" (PDF) . Национальные институты здравоохранения и Национальный институт рака. 14 июня 2010 г. стр. 66. Архивировано из оригинала (PDF) 30 августа 2017 г. . Получено 16 октября 2017 г. .
  21. ^ «Руководство для промышленности: оценка иммуногенности терапевтических белковых продуктов» (PDF). FDA. Август 2014 г.
  22. ^ Fletcher EA, Eltahir M, Lindqvist F, Rieth J, Törnqvist G, Leja-Jarblad J, Mangsbo SM (январь 2018 г.). «Экстракорпоральная цельная кровь человека в движении как инструмент для прогнозирования реакций первой инфузии и механизма действия иммунотерапевтических средств». Международная иммунофармакология . 54 : 1–11. doi : 10.1016/j.intimp.2017.10.021 . PMID  29100032.
  23. ^ Zelalem T, Charles B, Jason B, Christopher P, Claudia L, Colleen K, Vincent M, Robert O, Victoria C, William A, Cameron D, Dale C, Omar A, Gabrielle C, Andrew B (декабрь 2021 г.). «Лензилумаб у госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 (LIVE-AIR): фаза 3, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Lancet Respiratory Medicine . 9 (12): 237–246. doi :10.1016/S2213-2600(21)00494-X. PMC 8109186. PMID  33972949 . 
  24. ^ Temesgen, Zelalem; Burger, Charles; Baker, Jason; Polk, Christopher; Libertin, Claudia; Kelley, Colleen; Marconi, Vincent; Orenstein, Robert; Catterson, Victoria; Aronstein, William; Durrant, Cameron; Chappell, Dale; Chappell, Gabrielle; Ahmed, Omar; Badley, Andrew (2021). «C-реактивный белок как биомаркер для повышения эффективности лензилумаба у пациентов с COVID-19: результаты испытания в прямом эфире». Chest . 160 (4): A2522–A2524. doi : 10.1016/j.chest.2021.08.029 . PMC 8503207. S2CID 238585501  . 
  25. ^ Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T (ноябрь 2008 г.). «Механизмы и патологические значения увеличения сывороточного интерлейкина-6 (IL-6) и растворимого рецептора IL-6 после введения антитела к рецептору IL-6, тоцилизумаба, у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Кастлемана». Blood . 112 (10): 3959–64. doi : 10.1182/blood-2008-05-155846 . PMID  18784373.
  26. ^ Santomasso BD, Park JH, Salloum D, Riviere I, Flynn J, Mead E и др. (август 2018 г.). «Клинические и биологические корреляты нейротоксичности, связанной с CAR T-клеточной терапией у пациентов с острым лимфобластным лейкозом B-клеток». Cancer Discovery . 8 (8): 958–971. doi :10.1158/2159-8290.CD-17-1319. PMC 6385599 . PMID  29880584. 
  27. ^ Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, Yang N, Khadka RH, Forsman CL и др. (февраль 2019 г.). «Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах». Blood . 133 (7): 697–709. doi :10.1182/blood-2018-10-881722. PMC 6376281 . PMID  30463995. 

Общественное достояние В данной статье использованы материалы из общедоступных источников из «Общих критериев терминологии неблагоприятных событий» (CTCAE) версии v4.03 (PDF) . Министерство здравоохранения и социальных служб США .