stringtranslate.com

Эпигенетическая терапия

Схема эпигенетической терапии

Эпигенетическая терапия подразумевает использование лекарственных препаратов или других вмешательств для изменения паттернов экспрессии генов, потенциально излечивая заболевания путем воздействия на эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов .

Эпигенетика — это изучение изменений в экспрессии генов, которые не возникают из-за изменений в последовательности ДНК, что приводит к наследственному подавлению генов без изменения кодирующей последовательности. Эпигенетическая терапия включает использование лекарств или других методов для воздействия на эти эпигенетические механизмы при лечении определенных медицинских состояний. Различные заболевания, такие как диабет , рак , болезни сердца и психические заболевания , находятся под влиянием эпигенетических механизмов. Новые области эпигенетической терапии включают ее применение при болезнях сердца, в первую очередь фокусируясь на регенерации тканей , и при шизофрении , где акцент делается на облегчении симптомов. В целом, эпигенетическая терапия направлена ​​на воздействие на основные эпигенетические молекулярные пути, ответственные за проявление болезни.

Эпигенетика

Эпигенетика относится к изучению изменений в экспрессии генов, которые не являются результатом изменений в последовательности ДНК. [1] Измененные паттерны экспрессии генов могут быть результатом химических модификаций в ДНК и хроматине, изменений в нескольких регуляторных механизмах. Эпигенетические маркировки могут быть унаследованы в некоторых случаях и могут изменяться в ответ на стимулы окружающей среды в течение жизни организма. [2]

Известно, что многие заболевания имеют генетический компонент, но эпигенетические механизмы, лежащие в основе многих состояний, все еще изучаются. Известно, что значительное количество заболеваний изменяют экспрессию генов в организме, и эпигенетическое участие является правдоподобной гипотезой того, как они это делают. Эти изменения могут быть причиной симптомов заболевания. Несколько заболеваний, особенно рак, подозреваются в избирательном включении или выключении генов, тем самым приводя к способности опухолевых тканей избегать иммунной реакции хозяина. [2]

Известные эпигенетические механизмы обычно группируются в три категории. Первая — метилирование ДНК, при котором остаток цитозина, за которым следует остаток гуанина (CpG), метилируется. В целом, метилирование ДНК привлекает белки, которые сворачивают этот участок хроматина и подавляют связанные с ним гены. [3] Вторая категория — модификации гистонов. Гистоны — это белки, которые участвуют в сворачивании и уплотнении хроматина. Существует несколько различных типов гистонов, и они могут быть химически модифицированы несколькими способами. Ацетилирование хвостов гистонов обычно приводит к более слабым взаимодействиям между гистонами и ДНК, что связано с экспрессией генов. Гистоны могут быть модифицированы во многих положениях, с использованием множества различных типов химических модификаций, но точные детали кода гистонов в настоящее время неизвестны. [4] Последняя категория эпигенетических механизмов — регуляторная РНК. МикроРНК — это небольшие некодирующие последовательности, которые участвуют в экспрессии генов. Известны тысячи микроРНК, и степень их участия в эпигенетической регуляции является областью продолжающихся исследований. [5] Эпигенетическая терапия обратима, в отличие от генной терапии . Это означает, что они поддаются лекарственной терапии для таргетной терапии. [6]

Потенциальные приложения

Рак

Эпигенетические изменения могут играть важную роль в развитии и прогрессировании рака. [7] Это можно рассматривать как результат изменений, вносимых различными эпигенетическими механизмами (например, метилированием ДНК, модификацией гистонов, некодирующими РНК), которые могут подавлять или активировать гены, связанные с раком (например, гены-супрессоры опухолей или онкогены ), тем самым вызывая изменения в паттернах экспрессии генов, которые отвечают за инициирование, прогрессирование и метастазирование рака. [8] [9] Одним из примеров является гиперметилирование ДНК генов-супрессоров опухолей , которое может вызывать транскрипционную инактивацию генов (например, CDKN2A ), кодирующих другие регуляторные белки (например, p14 и p16 ), которые играют жизненно важную роль в клеточном цикле. [10] Однако существует множество путей, по которым рак может возникнуть эпигенетически, учитывая различные отличительные признаки рака . По этой причине эпигенетические препараты используются для выявления и борьбы с внутренними нарушениями регуляции, вызванными этими эпигенетическими изменениями.

Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMTis) используются в качестве варианта лечения против различных форм рака. Было показано, что некоторые из этих препаратов, включая 5-азацитидин , децитабин и зебуларин , реактивируют клеточные противоопухолевые системы, подавленные раком, что позволяет организму ослабить и уничтожить опухоль. [11] [12] [13] [14] [9] Это может быть результатом способности DNMTis блокировать чрезмерно активные DNMTs, что приводит к гипометилированию областей CpG, что может обеспечить нормальный рост клеток. [10] Другие варианты лечения, включая ингибиторы гистондеацетилазы (HDACis), такие как вориностат , также продемонстрировали многообещающие эпигенетические терапевтические эффекты посредством реактивации апоптоза, гибели нежелательных клеток и ингибирования ангиогенеза, образования новых кровеносных сосудов, которые могут использоваться раковыми клетками в качестве дополнительного источника питательных веществ. [15] [16] HDACis являются примером препарата, модифицирующего хроматин, который специально нацелен на ацетилированную часть раковых клеток, и, как и DMNTis, способен реактивировать клеточные противоопухолевые системы внутри клетки. [16] Теперь, из-за их широкого спектра действия по всему организму, многие из этих препаратов могут иметь серьезные побочные эффекты, что делает регулирование дозировки важным; однако, показатели выживаемости значительно увеличиваются, когда они используются для лечения, независимо от того, используются ли они независимо или в сочетании с химиотерапией или другими формами лекарств, связанных с раком. [9]

Фитохимические вмешательства также получили распространение в качестве варианта эпигенетического лечения рака. Фитохимические вещества, которые являются соединениями, вырабатываемыми растениями, которые действуют как защитные вещества, помогая им выживать, могут оказывать влияние на функцию DNMT. [17] Полифенолы , тип фитохимических веществ, которые можно найти в повседневных продуктах питания и ингредиентах, таких как чай, яблоки и различные виды ягод, как было показано, обладают противораковыми эффектами. [17] Например, галлат эпигаллокатехина (EGCG), наиболее распространенный полифенол, обнаруженный в зеленом чае, может работать для ингибирования пролиферации клеток, вызывая апоптоз , предотвращая ангиогенез и нарушая регуляторные пути, такие как пути MAPK . [17] [18] [19]

Хотя для смягчения негативных последствий развития и прогрессирования рака использовались различные механизмы, лекарственная устойчивость все еще существует. Лекарственная устойчивость может возникнуть в результате постоянного и повторяющегося использования препарата, что дает патогенам время для выработки защиты от препаратов, предназначенных для их уничтожения. [20] При раке сверхэкспрессия, например, метилирования ДНК и гистондеактилазы, может вызывать пагубные эффекты, которые могут усиливать поведение лекарственной устойчивости, такое как отток лекарств. [21] Отток лекарств — это регуляторный процесс, в котором токсичные соединения (т. е. лекарства от рака) удаляются из клетки, чтобы уменьшить ее цитотоксическое действие. [22] Однако исследования показывают, что существуют способы преодоления этого типа лекарственной устойчивости, одним из которых является использование ингибиторов эпигенетических факторов. [23]

Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти. Такие факторы, как возраст, курение, ожирение, диабет и гипертония увеличивают вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний. На данный момент первоначальные исследования установили связи между метилированием ДНК, модификациями гистонов, механизмами на основе РНК и возникновением сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. [24] Эпигенетические изменения, такие как ферменты метилирования ДНК, могут обратить вспять аномальное метилирование ДНК, модификации гистонов и регуляция некодирующей РНК, играя решающую роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Ряд сердечных дисфункций был связан с паттернами метилирования цитозина. Метилирование ДНК является важным эпигенетическим механизмом, он способен передаваться ДНК потомства через регуляцию DNMT. [25] Деметилирование ДНК может происходить как посредством активного, так и пассивного процесса. Пассивное деметилирование относится к неспособности поддерживающих ДНК-метилтрансфераз (DNMT) метилировать вновь синтезированную цепь ДНК во время митоза. [25] У мышей с дефицитом DNMT наблюдается повышение регуляции воспалительных медиаторов, которые вызывают усиление атеросклероза и воспаления. Атеросклеротическая ткань имеет повышенное метилирование в промоторной области гена эстрогена, хотя какая-либо связь между ними неизвестна. Гиперметилирование гена HSD11B2 , который катализирует превращения между кортизоном и кортизолом и, следовательно, влияет на реакцию на стресс у млекопитающих, коррелирует с гипертонией. Снижение метилирования LINE-1 является сильным прогностическим индикатором ишемической болезни сердца и инсульта, хотя механизм неизвестен. Различные нарушения липидного обмена, приводящие к закупорке артерий, были связаны с гиперметилированием GNASAS , IL-10 , MEG3 , ABCA1 и гипометилированием INSIGF и IGF2 . Кроме того, было показано, что повышение уровня ряда miRNA связано с острым инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. Серьезные исследования в этой области начались совсем недавно, и все вышеупомянутые открытия были сделаны с 2009 года. Механизмы на данный момент полностью спекулятивны и являются областью будущих исследований. [26] Было продемонстрировано, что miRNA регулируют экспрессию генов путем подавления трансляции матричной РНК (мРНК) и увеличения деградации мРНК. Исследования показали, что miRNA могут влиять на миокардиальный ангиогенез и выживание и пролиферацию кардиомиоцитов путем регулирования экспрессии целевых генов. [27]

Эпигенетические методы лечения сердечной дисфункции все еще весьма спекулятивны. Терапия siRNA, нацеленная на упомянутые выше miRNA, изучается. Основная область исследований в этой области заключается в использовании эпигенетических методов для повышения регенерации сердечных тканей, поврежденных различными заболеваниями. [26] Понимая роль, которую эти механизмы играют в патологии заболеваний, исследователи могут разработать точные методы лечения для регулирования экспрессии генов, потенциально останавливая или облегчая прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.

Диабетическая ретинопатия

Диабет — это заболевание, при котором больной человек не может преобразовывать пищу в энергию. При отсутствии лечения это состояние может привести к другим, более серьезным осложнениям. [28] Распространенным признаком диабета является деградация кровеносных сосудов в различных тканях по всему телу. Ретинопатия относится к повреждению сетчатки, части глаза, которая воспринимает свет, в результате этого процесса. [29] [30] Известно, что диабетическая ретинопатия связана с рядом эпигенетических маркеров, включая метилирование генов Sod2 и MMP-9, увеличение транскрипции LSD1 , деметилазы H3K4 и H3K9 и различных ДНК-метилтрансфераз (DNMT), а также повышенное присутствие miRNA для факторов транскрипции и VEGF . [30]

Считается, что большая часть ретинальной сосудистой дегенерации, характерной для диабетической ретинопатии, обусловлена ​​нарушением митохондриальной активности в сетчатке. Sod 2 кодирует фермент супероксиддисмутазы, который удаляет свободные радикалы и предотвращает окислительное повреждение клеток. LSD1 может играть важную роль в диабетической ретинопатии посредством снижения регуляции Sod2 в ретинальной сосудистой ткани, что приводит к окислительному повреждению этих клеток. Считается, что MMP-9 участвует в клеточном апоптозе и аналогичным образом снижается, что может способствовать распространению эффектов диабетической ретинопатии. [30]

Было изучено несколько направлений эпигенетического лечения диабетической ретинопатии. Один подход заключается в ингибировании метилирования Sod2 и MMP-9. Ингибиторы DNMT 5-азацитидин и 5-аза-20-дезоксицитидин были одобрены FDA для лечения других состояний, и исследования изучали влияние этих соединений на диабетическую ретинопатию, где они, по-видимому, ингибируют эти паттерны метилирования с некоторым успехом в уменьшении симптомов. Также изучался ингибитор метилирования ДНК зебуларин , хотя результаты в настоящее время неубедительны. Второй подход заключается в попытке снизить miRNA, наблюдаемые на повышенных уровнях у пациентов с ретинопатией, хотя точная роль этих miRNA до сих пор неясна. Ингибиторы гистонацетилтрансферазы (HAT) эпигаллокатехин-3-галлат , вориностат и ромидепсин также были предметом экспериментов для этой цели, с некоторым ограниченным успехом. [30] Возможность использования малых интерферирующих РНК, или siRNA, для нацеливания на упомянутые выше miRNA обсуждалась, но в настоящее время нет известных методов для этого. Этот метод несколько затруднен трудностями, связанными с доставкой siRNA в пораженные ткани. [30]

Сахарный диабет 2 типа (СД2) имеет много вариаций и факторов, которые влияют на то, как он влияет на организм. Метилирование ДНК — это процесс, при котором метильные группы присоединяются к структуре ДНК, в результате чего ген не экспрессируется. Считается, что это эпигенетическая причина СД2, поскольку организм вырабатывает резистентность к инсулину и подавляет выработку бета-клеток в поджелудочной железе. [31] Из-за подавленных генов организм не регулирует транспорт сахара из крови в клетки, что приводит к высокой концентрации глюкозы в кровотоке.

Другой вариант СД2 — митохондриальные активные формы кислорода (ROS), которые вызывают недостаток антиоксидантов в крови. Это приводит к окислительному стрессу клеток, что приводит к высвобождению свободных радикалов, которые подавляют регуляцию уровня глюкозы в крови и гипергликемические состояния. Это приводит к стойким сосудистым осложнениям, которые могут подавлять приток крови к конечностям и глазам. Эта стойкая гипергликемическая среда также приводит к метилированию ДНК, поскольку затрагивается химия внутри хроматина в ядре. [32]

Текущие лекарства, используемые больными СД2, включают гидрохлорид метформина, который стимулирует выработку в поджелудочной железе и способствует чувствительности к инсулину. Ряд доклинических исследований предположили, что добавление лечения к метформину, которое будет ингибировать ацетилирование и метилирование ДНК и гистоновых комплексов. [32] Метилирование ДНК происходит по всему геному человека и считается естественным методом подавления генов во время развития. Лечение, нацеленное на определенные гены с помощью ингибиторов метилирования и ацетилирования, изучается и обсуждается. [33]

Расстройство аутистического спектра

Аутизм или расстройство аутистического спектра (РАС) — это нарушение нейроразвития, открытое в 1943 году. [34] Оно является частью растущей группы расстройств, называемых общими расстройствами развития (ОПР), которые становятся все более распространенными и составляют 1 из 110 в Соединенных Штатах и ​​1 из 64 в Соединенном Королевстве. [34]

Хотя существует множество причин проявления расстройств аутистического спектра (вирусная инфекция, энцефалит или аутоиммунная реакция, [34] но основные причины являются генетическими или эпигенетическими. В 1970-х годах кариотипирование позволило понять хромосомы, со временем такие методы, как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)) стали способны анализировать хромосомы с большим разрешением. Микрочип хромосом и генотипирование отдельных нуклеотидов, и даже секвенирование всего генотипа позволяют делать разрешение на уровне генов. Одной из проблем, которая может привести к аутизму, является вариация числа копий в гене, наиболее изученным из которых является умножение 15q из материнской хромосомы. [35] База данных генов (AutDB) содержит более 800 потенциальных целей для изучения в качестве причины аутизма. [36] Хотя это не исчерпывающий список, вот несколько примеров: NLGN4X, PAH , PEX7 и SYNE1 . [36]

Гетерогенность причин и симптомов аутизма привела к исследованию эпигенетических факторов. Было показано, что здоровье матери во время беременности, включая прием фолиевой кислоты, влияет на вероятность отсутствия РАС через эпигенетические средства. Метилирование ДНК и модификация гистонов являются двумя ведущими причинами эпигенетических причин аутизма. Целями для исследования метилирования ДНК в связи с аутизмом являются рецептор окситоцина, SHANK3 и BCL-2. [37] Окситоцин — это гормон, который частично контролирует социальные взаимодействия, это было эпигенетически связано с аутизмом. Метилирование контролирует уровни SHANK3, которые, в свою очередь, активируют гены CpG-островка, что может привести к аутизму. BCL-2 участвует в гибели клеток, и событие, которое дает сбой, может способствовать развитию мозга в этой области. [37] Модификация гистонов также потенциально приводит к аутизму. Модификация гистонов способствует развитию мозга. Модификация остатков лизина на гистоне H3 влияет на развитие мозга. [38] Ингибиторы гистондеацетилазы бутират натрия и трихостатин А являются регуляторами окситоцина и вазопрессина, которые связаны с симптомами аутизма. [37]

Эпигенетическая терапия — это новая развивающаяся медицинская область. Существует ряд потенциальных методов лечения РАС с использованием различных методов. Хотя исследования потенциальных методов лечения все еще находятся в зачаточном состоянии, одним из положительных моментов эпигенетической терапии является ее обратимость, что приводит к гораздо меньшему количеству потенциальных побочных эффектов. Хотя в настоящее время нет терапевтических средств, одобренных для эпигенетического использования при аутизме, существует ряд потенциальных категорий: ингибиторы гистондеацетилазы (HDACis) [39] и ДНК-метилтрансферазы. Хотя есть большие надежды на эпигенетическую терапию аутизма и некоторые мощные исследования, в настоящее время нет доступных препаратов в клинических испытаниях.

Ацетилирование гистонов является стандартным способом измерения активности генов, HDACS удаляют гистоны, тем самым снижая активность генов в этом месте. Препараты HDACi тестируются и используются в качестве противораковых средств, но демонстрируют потенциал для нейроразвивающих расстройств, таких как РАС. Вальпроевая кислота, обычно называемая Вориностатом, является HDACi, которая помогает стабилизировать настроение, это показывает, что она имеет потенциал для других нейроприменений. MGCD0103 является препаратом, который находится на доклинических испытаниях в качестве противоракового препарата. Его механизм заключается в воздействии на HDAC1. HDAC1 оказывает большое влияние на многие функции в организме, включая многие нейрорегионы, что делает его хорошим кандидатом для потенциальной терапии аутизма. [39]

ДНК-метилтрансферазы (DNMT) обладают потенциалом подавления определенных генов. По мере того, как мы узнаем больше о генах, связанных с РАС, таких как ЛАГ (см. выше), эти соединения становятся все более значимыми в качестве терапии. Существует три типа DNMT. DNMT1 является поддерживающей DNMT, тогда как DNMT3a и DNMT 3b являются факторами de novo. В настоящее время для этого процесса тестируются два терапевтических средства: азацитидин и децитабин. [37]     

Страх, тревога и травма

Травматические переживания могут привести к нескольким психическим заболеваниям, включая посттравматическое стрессовое расстройство . Ранее считалось, что ПТСР можно лечить с помощью достижений в методах когнитивно-поведенческой терапии, таких как экспозиционная терапия . В экспозиционной терапии пациенты подвергаются воздействию стимулов, которые вызывают страх и тревогу. Теоретически, повторное воздействие может привести к снижению связи между стимулами и тревогой. Хотя экспозиционная терапия помогает многим пациентам, многие пациенты не испытывают улучшения своих симптомов, в то время как другие могут испытывать больше симптомов. [40]

Биохимические механизмы, лежащие в основе этих систем, до конца не изучены. Однако нейротрофический фактор мозга ( BDNF ) и рецепторы N-метил-D-аспартата ( NMDA ) были идентифицированы как имеющие решающее значение в процессе экспозиционной терапии. Успешная экспозиционная терапия связана с повышенным ацетилированием этих двух генов. Ацетилирование — это биохимическая модификация, которая влияет на то, насколько плотно ДНК обмотана вокруг гистоновых белков, тем самым влияя на экспрессию генов. Когда гены, кодирующие рецепторы BDNF и NMDA, испытывают повышенное ацетилирование, они становятся более «доступными» для транскрипции, первого шага в производстве белка. Таким образом, повышенная экспрессия рецепторов BDNF и NMDA, по-видимому, усиливает нейронную пластичность, способствуя способности мозга формировать новые связи и корректировать свои реакции на стимулы, вызывающие тревогу. По этим причинам повышение ацетилирования этих двух генов стало основной областью недавних исследований в области лечения тревожных расстройств . [41]

Рецепторы N-метил-D-аспартата (рецепторы NMDA) играют решающую роль в синаптической пластичности и обучении, включая угасание страха, которое является основным механизмом, на который нацелена экспозиционная терапия. Эти рецепторы участвуют в консолидации новых воспоминаний и угасании реакций страха путем регулирования силы синаптических связей. Экспозиционная терапия направлена ​​на снижение реакции страха на определенные стимулы путем повторного воздействия этих стимулов в безопасной среде. Во время экспозиционной терапии происходит процесс угасания страха, когда люди узнают, что пугающие стимулы больше не предсказывают вреда. Рецепторы NMDA участвуют в этом процессе обучения угасанию страха посредством их участия в механизмах синаптической пластичности, таких как долгосрочная потенциация (LTP) и долгосрочная депрессия (LTD), которые лежат в основе формирования и угасания воспоминаний о страхе. Исследования показали, что фармакологическая манипуляция рецепторами NMDA может влиять на обучение угасанию страха и повышать эффективность экспозиционной терапии. Например, препараты, которые усиливают функцию рецептора NMDA, такие как D-циклосерин, использовались в качестве дополнения к экспозиционной терапии для облегчения исчезновения страха у людей с тревожными расстройствами. В статье «Влияние D-циклосерина на исчезновение: перевод с доклинической на клиническую работу» (Davis et al., 2006) [42] обсуждаются доклинические и клинические исследования, изучающие влияние D-циклосерина, частичного агониста на глициновом участке рецептора NMDA, на исчезновение страха и его перевод в клинические приложения в экспозиционной терапии тревожных расстройств.

В отношении эпигенетической терапии, модуляции путей, связанных с рецептором NMDA, и усиления обучения угасанию страха. Нацеливая эпигенетические модификации генов рецептора NMDA, такие как содействие деметилированию ДНК или ацетилированию гистонов, можно улучшить функцию рецептора NMDA и облегчить процессы угасания страха. Это может включать дополнительное лечение с помощью эпигенетически-модифицирующих агентов, адаптированных к индивидуальным генетическим и эпигенетическим профилям, для оптимизации результатов экспозиционной терапии у лиц с тревожными расстройствами.

Если также углубиться в BDNF, то использование BDNF как более чем просто маркера в терапии экспозиции и его интеграция в эпигенетическую терапию для нацеливания на пути, связанные с BDNF, может послужить ценным дополнением к терапии экспозиции. Связь между BDNF, терапией экспозиции и эпигенетической терапией можно пролить свет на роль BDNF в обучении угасанию страха, которое является основным механизмом, на который нацелена терапия экспозиции, и потенциал эпигенетических механизмов для модуляции экспрессии и функции BDNF.

BDNF играет ключевую роль в обучении угасанию страха, что имеет решающее значение для терапии экспозиции, способствуя синаптической пластичности и консолидируя воспоминания о безопасности. [43] У людей с дисфункцией BDNF, таких как люди с однонуклеотидным полиморфизмом Val66Met ( однонуклеотидный полиморфизм (SNP) Val66Met BDNF), может наблюдаться нарушение угасания страха, что потенциально приводит к резистентности к лечению при терапии экспозиции. [44] Следовательно, стратегии, направленные на усиление функции или экспрессии BDNF, могут повысить эффективность вмешательств в рамках терапии экспозиции. Более того, эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, динамически регулируют экспрессию и функцию BDNF. Факторы окружающей среды и генетические варианты, такие как однонуклеотидный полиморфизм Val66Met, могут влиять на эпигенетические метки BDNF, влияя на его транскрипционную активность. Нацеливание на эпигенетические модификации BDNF представляет собой новый подход к модуляции процессов угасания страха, потенциально улучшая результаты терапии экспозиции. [45] Эпигенетическая терапия может дополнять экспозиционную терапию, нацеливаясь на пути, связанные с BDNF, такие как деметилирование промотора гена BDNF или изменение паттернов ацетилирования гистонов для облегчения транскрипции BDNF. Интеграция генетической информации, такой как полиморфизмы BDNF, с эпигенетическими профилями и клиническими данными позволяет разрабатывать персонализированные подходы к лечению. Выявление лиц, которым, вероятно, принесут пользу целевые эпигенетические вмешательства, может улучшить обучение угасанию страха и улучшить результаты лечения при экспозиционной терапии. Это взаимодействие между BDNF, экспозиционной терапией и эпигенетической регуляцией обещает оптимизацию результатов лечения и продвижение персонализированных подходов к медицине для тревожных расстройств.

Ингибиторы HDAC также являются темой, которую можно обсудить в этой области. Эффективность экспозиционной терапии у грызунов повышается при назначении Вориностата, Энтиностата, TSA, бутирата натрия и VPA, все известные ингибиторы гистондеацетилазы. Несколько исследований за последние два года показали, что у людей Вориностат и Энтиностат также повышают клиническую эффективность экспозиционной терапии, и планируются испытания на людях с успешным использованием этих препаратов на грызунах. [41] В дополнение к исследованиям эффективности ингибиторов HDAC некоторые исследователи предположили, что активаторы гистонацетилтрансферазы могут иметь аналогичный эффект, хотя было проведено недостаточно исследований, чтобы сделать какие-либо выводы. Однако ни один из этих препаратов, вероятно, не сможет заменить экспозиционную терапию или другие методы когнитивно-поведенческой терапии. Исследования на грызунах показали, что назначение ингибиторов HDAC без успешной экспозиционной терапии значительно ухудшает тревожные расстройства, [46] хотя механизм этой тенденции неизвестен. [41] Наиболее вероятным объяснением является то, что экспозиционная терапия работает посредством процесса обучения и может быть усилена процессами, которые увеличивают нейронную пластичность и обучение. Однако, если субъект подвергается воздействию стимула, вызывающего беспокойство, таким образом, что его страх не уменьшается, соединения, которые увеличивают обучение, могут также увеличить повторную консолидацию, в конечном итоге укрепляя память.

Психотерапия может быть связана с изменениями в эпигенетических маркерах. Примером растущего количества доказательств, указывающих на то, что успешная психотерапия может быть связана с изменениями в эпигенетических маркерах, в частности, метилировании ДНК, и может служить потенциальным индикатором эффективности лечения, является исследовательская работа под названием «Эпигенетика травматического стресса: связь метилирования NR3C1 и изменения симптомов посттравматического стрессового расстройства в ответ на нарративную экспозиционную терапию». [47] В этом исследовании изучалась связь между метилированием ДНК в гене глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) и успехом психотерапии в лечении посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) среди выживших после конфликта в Северной Уганде. Исследователи использовали нарративную экспозиционную терапию (NET) на выборке из 153 человек с ПТСР и провели диагностические интервью и отбор проб слюны до лечения и через 4 и 10 месяцев после завершения лечения. Они обнаружили, что изменения в метилировании на определенном сайте CpG (cg25535999) были связаны с развитием симптомов ПТСР. У пациентов, ответивших на лечение, наблюдалось увеличение метилирования на этом сайте после терапии, тогда как более низкие уровни метилирования до лечения предсказывали большее улучшение симптомов. Эти результаты свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения в NR3C1 могут играть роль в успехе терапии, ориентированной на травму, что подчеркивает важность глюкокортикоидной сигнализации в лечении ПТСР.

Шизофрения

Результаты исследований продемонстрировали, что шизофрения связана с многочисленными эпигенетическими изменениями, включая метилирование ДНК и модификации гистонов. [48] Например, терапевтическая эффективность препаратов от шизофрении, таких как антипсихотики, ограничена эпигенетическими изменениями [49], и будущие исследования изучают связанные с ними биохимические механизмы для повышения эффективности таких методов лечения. Даже если эпигенетическая терапия не позволит полностью обратить вспять болезнь, она может значительно улучшить качество жизни. [50]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Мур Д. (2015). Развивающийся геном . Oxford University Press. ISBN 978-0-19-992234-5.[ нужна страница ]
  2. ^ ab Portela A, Esteller M (октябрь 2010 г.). «Эпигенетические модификации и болезни человека». вторичный. Nature Biotechnology . 28 (10): 1057–1068. doi :10.1038/nbt.1685. PMID  20944598. S2CID  3346771.
  3. ^ Разин А (сентябрь 1998 г.). «CpG-метилирование, структура хроматина и подавление генов — трехсторонняя связь». вторичный. The EMBO Journal . 17 (17): 4905–4908. doi :10.1093/emboj/17.17.4905. PMC 1170819. PMID  9724627 . 
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000). «Язык ковалентных модификаций гистонов». primary. Nature . 403 (6765): 41–45. Bibcode :2000Natur.403...41S. doi :10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  5. ^ Prasanth KV, Spector DL ​​(январь 2007 г.). «Эукариотические регуляторные РНК: ответ на загадку «сложности генома». вторичный. Гены и развитие . 21 (1): 11–42. doi : 10.1101/gad.1484207 . PMID  17210785.
  6. ^ Хуан Х, Вэн Х, Дэн Х, Чэнь Дж (2020). «Модификации РНК при раке: функции, механизмы и терапевтические последствия». вторичный. Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 221–240. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033357 .
  7. ^ Lee JE, Kim MY (август 2022 г.). «Эпигенетика рака: прошлое, настоящее и будущее». Семинары по биологии рака . 83 : 4–14. doi :10.1016/j.semcancer.2021.03.025. PMID  33798724.
  8. ^ Recillas-Targa F (декабрь 2022 г.). «Эпигенетика рака: обзор». вторичный. Архив медицинских исследований . 53 (8): 732–740. doi :10.1016/j.arcmed.2022.11.003. PMID  36411173.
  9. ^ abc Farani MR, Sarlak M, Gholami A, Azaraian M, Binabaj MM, Kakavandi S и др. (август 2023 г.). «Эпигенетические препараты как новые развивающиеся терапевтические средства: какова ориентация масштаба применения и проблемы?». вторичный. Патология, исследования и практика . 248 : 154688. doi : 10.1016/j.prp.2023.154688. PMID  37494800.
  10. ^ ab Lee AV, Nestler KA, Chiappinelli KB (апрель 2024 г.). «Терапевтическое нацеливание на изменения метилирования ДНК при раке». Фармакология и терапия . 258 : 108640. doi : 10.1016/j.pharmthera.2024.108640. PMID  38570075.
  11. ^ Wells RA, Leber B, Zhu NY, Storring JM (февраль 2014 г.). «Оптимизация результатов с помощью азацитидина: рекомендации канадских центров передового опыта». вторичный. Current Oncology . 21 (1): 44–50. doi :10.3747/co.21.1871. PMC 3921030. PMID  24523604 . 
  12. ^ Vendetti FP, Rudin CM (сентябрь 2013 г.). «Эпигенетическая терапия при немелкоклеточном раке легких: воздействие на ДНК-метилтрансферазы и гистондеацетилазы». вторичный. Мнение эксперта по биологической терапии . 13 (9): 1273–1285. doi :10.1517/14712598.2013.819337. PMID  23859704. S2CID  24825173.
  13. ^ Li H, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Easwaran H, Yen RW, Vatapalli R и др. (февраль 2014 г.). «Иммунная регуляция низкими дозами ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидина при распространенных эпителиальных раковых заболеваниях человека». первичный. Oncotarget . 5 (3): 587–598. doi :10.18632/oncotarget.1782. PMC 3996658 . PMID  24583822. 
  14. ^ Foulks JM, Parnell KM, Nix RN, Chau S, Swierczek K, Saunders M и др. (январь 2012 г.). «Эпигенетическое открытие лекарств: нацеливание на ДНК-метилтрансферазы». вторичный. Журнал биомолекулярного скрининга . 17 (1): 2–17. doi : 10.1177/1087057111421212 . PMID  21965114.
  15. ^ Zhou M, Yuan M, Zhang M, Lei C, Aras O, Zhang X и др. (декабрь 2021 г.). «Сочетание ингибиторов гистондеацетилазы (HDACis) с другими методами лечения рака». вторичный. European Journal of Medicinal Chemistry . 226 : 113825. doi : 10.1016/j.ejmech.2021.113825. PMC 9363153. PMID  34562854 . 
  16. ^ ab Ediriweera MK, Cho SK (февраль 2020 г.). «Нацеливание микроРНК ингибиторами гистондеацетилазы (HDACi): рационализация эпигенетических методов лечения рака молочной железы». вторичный. Фармакология и терапия . 206 : 107437. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107437. PMID  31715287.
  17. ^ abc Henning SM, Wang P, Carpenter CL, Heber D (декабрь 2013 г.). «Эпигенетические эффекты полифенолов зеленого чая при раке». Epigenomics . 5 (6): 729–741. doi :10.2217/epi.13.57. ISSN  1750-1911. PMC 3970408 . PMID  24283885. 
  18. ^ Pandey KB, Rizvi SI (2009). «Растительные полифенолы как пищевые антиоксиданты в здоровье и болезнях человека». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2 (5): 270–278. doi :10.4161/oxim.2.5.9498. ISSN  1942-0900. PMC 2835915. PMID 20716914  . 
  19. ^ Arora I, Sharma M, Tollefsbol TO (январь 2019 г.). «Влияние полифенолов и фитохимических веществ на комбинаторную эпигенетику в профилактике и терапии рака». International Journal of Molecular Sciences . 20 (18): 4567. doi : 10.3390/ijms20184567 . ISSN  1422-0067. PMC 6769666. PMID 31540128  . 
  20. ^ Джалил АТ, Абдулхади МА, Аль-Амир ЛР, Шалал АА, Мерза М.С., Яас МХ и др. (2023-12-01). «Экзосомальные кольцевые РНК: ключевой игрок в устойчивости к лекарствам от рака». вторичный. Gene Reports . 33 : 101835. doi : 10.1016/j.genrep.2023.101835.
  21. ^ Sadida HQ, Abdulla A, Marzooqi SA, Hashem S, Macha MA, Akil AS и др. (январь 2024 г.). «Эпигенетические модификации: ключевые игроки в гетерогенности рака и лекарственной устойчивости». первичный. Трансляционная онкология . 39 : 101821. doi : 10.1016/j.tranon.2023.101821. PMC 10654239. PMID  37931371 . 
  22. ^ Xue X, Liang XJ (февраль 2012 г.). «Преодоление множественной лекарственной устойчивости при раке, обусловленной оттоком лекарств, с помощью нанотехнологий». вторичный. Chinese Journal of Cancer . 31 (2): 100–109. doi :10.5732/cjc.011.10326. PMC 3777470. PMID  22237039 . 
  23. ^ Хаяши Т., Кониши И. (февраль 2021 г.). «Корреляция устойчивости к противоопухолевым препаратам с эпигенетической регуляцией». British Journal of Cancer . 124 (4): 681–682. doi :10.1038/s41416-020-01183-y. ISSN  1532-1827. PMC 7884424. PMID 33268818  . 
  24. ^ Voelter-Mahlknecht S (декабрь 2016 г.). «Эпигенетические ассоциации в отношении профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний». Clinical Epigenetics . 8 (1): 4. doi : 10.1186/s13148-016-0170-0 . ISSN  1868-7075. PMC 4714496. PMID 26779291  . 
  25. ^ ab Shi Y, Zhang H, Huang S, Yin L, Wang F, Luo P, et al. (июнь 2022 г.). «Эпигенетическая регуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях: механизмы и достижения в клинических испытаниях». вторичный. Signal Transduction and Targeted Therapy . 7 (1): 200. doi :10.1038/s41392-022-01055-2. PMC 9233709. PMID  35752619 . 
  26. ^ ab Chaturvedi P, Tyagi SC (апрель 2014 г.). «Эпигенетические механизмы, лежащие в основе дегенерации и регенерации сердца». вторичный. Международный журнал кардиологии . 173 (1): 1–11. doi :10.1016/j.ijcard.2014.02.008. PMC 3982321. PMID 24636549  . 
  27. ^ Fadaei S, Zarepour F, Parvaresh M, Motamedzadeh A, Tamehri Zadeh SS, Sheida A и др. (2022-11-10). "Эпигенетическая регуляция при инфаркте миокарда: некодирующие РНК и экзосомальные некодирующие РНК". Frontiers in Cardiovascular Medicine . 9. doi : 10.3389/fcvm.2022.1014961 . ISSN  2297-055X . PMC 9685618. PMID  36440025 . 
  28. ^ Nall R (февраль 2024 г.). Wood K (ред.). «Диабет: симптомы, лечение и ранняя диагностика». вторичный. www.medicalnewstoday.com . Получено 2020-04-05 .
  29. ^ "Диабетическое заболевание глаз, факты о [NEI Health Information]". вторичный. Национальный институт здравоохранения. Архивировано из оригинала 12 мая 2014 года . Получено 29 апреля 2014 года .
  30. ^ abcde Kowluru RA, Santos JM, Mishra M (2013). "Эпигенетические модификации и диабетическая ретинопатия". вторичный. BioMed Research International . 2013 : 635284. doi : 10.1155/2013/635284 . PMC 3826295. PMID  24286082 . 
  31. ^ Чжоу Z, Сан B, Ли X, Чжу C (2018-06-28). «Пейзажи метилирования ДНК в патогенезе сахарного диабета 2 типа». вторичный. Питание и метаболизм . 15 (1): 47. doi : 10.1186/s12986-018-0283-x . PMC 6025823. PMID  29988495 . 
  32. ^ ab Togliatto G, Dentelli P, Brizzi MF (2015). «Искаженная эпигенетика: альтернативный терапевтический вариант для осложнений диабета». вторичный. Журнал исследований диабета . 2015 : 373708. doi : 10.1155/2015/373708 . PMC 4430641. PMID  26064979 . 
  33. ^ Edwards JR, Yarychkivska O, Boulard M, Bestor TH (2017-05-08). "Метилирование ДНК и ДНК-метилтрансферазы". вторичный. Epigenetics & Chromatin . 10 (1): 23. doi : 10.1186/s13072-017-0130-8 . PMC 5422929. PMID  28503201 . 
  34. ^ abc Moos WH, Maneta E, Pinkert CA, Irwin MH, Hoffman ME, Faller DV и др. (март 2016 г.). «Эпигенетическое лечение нейропсихиатрических расстройств: аутизм и шизофрения». вторичный. Исследования по разработке лекарств . 77 (2): 53–72. doi :10.1002/ddr.21295. PMID  26899191.
  35. ^ Miles JH (апрель 2011 г.). «Расстройства аутистического спектра — обзор генетики». вторичный. Генетика в медицине . 13 (4): 278–294. doi : 10.1097/GIM.0b013e3181ff67ba . PMID  21358411.
  36. ^ ab Vorstman JA, Parr JR, Moreno-De-Luca D, Anney RJ, Nurnberger JI, Hallmayer JF (июнь 2017 г.). «Генетика аутизма: возможности и проблемы для клинического перевода». вторичный. Nature Reviews. Genetics . 18 (6): 362–376. doi :10.1038/nrg.2017.4. PMID  28260791.
  37. ^ abcd Siniscalco D, Cirillo A, Bradstreet JJ, Antonucci N (сентябрь 2013 г.). «Эпигенетические открытия при аутизме: новые перспективы терапии». первичный. Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 10 (9): 4261–4273. doi : 10.3390/ijerph10094261 . PMC 3799534. PMID  24030655 . 
  38. ^ Szyf M (февраль 2009). «Эпигенетика, метилирование ДНК и препараты, модифицирующие хроматин». вторичный. Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 49 (1): 243–263. doi :10.1146/annurev-pharmtox-061008-103102. PMID  18851683.
  39. ^ ab Williams LA, LaSalle JM (ноябрь 2022 г.). «Будущие перспективы эпигенетики при расстройствах аутистического спектра». вторичный. Молекулярная диагностика и терапия . 26 (6): 569–579. doi :10.1007/s40291-022-00608-z. PMC 9626414. PMID  35962910 . 
  40. ^ Марковиц С., Фанзелоу М. (март 2020 г.). «Экспозиционная терапия при посттравматическом стрессовом расстройстве: факторы ограниченного успеха и возможное альтернативное лечение». первичный. Науки о мозге . 10 (3): 167. doi : 10.3390/brainsci10030167 . PMC 7139336. PMID  32183089 . 
  41. ^ abc Whittle N, Singewald N (апрель 2014 г.). «Ингибиторы HDAC как когнитивные усилители в терапии страха, тревоги и травм: где мы находимся?». вторичный. Biochemical Society Transactions . 42 (2): 569–581. doi :10.1042/BST20130233. PMC 3961057. PMID  24646280 . 
  42. ^ Динчева И, Линч НБ, Ли ФС (октябрь 2016 г.). «Роль BDNF в развитии обучения страху: Научно-исследовательский симпозиум ADAA 2015 г.: BDNF в развитии обучения страху». Депрессия и тревога . 33 (10): 907–916. doi :10.1002/da.22497. PMC 5089164. PMID 27699937  . 
  43. ^ Динчева И, Линч НБ, Ли ФС (октябрь 2016 г.). «Роль BDNF в развитии обучения страху: Научно-исследовательский симпозиум ADAA 2015 г.: BDNF в развитии обучения страху». Депрессия и тревога . 33 (10): 907–916. doi :10.1002/da.22497. PMC 5089164. PMID 27699937  . 
  44. ^ Солиман Ф., Глатт CE, Бат К.Г., Левита Л., Джонс Р.М., Паттвелл СС и др. (2010-02-12). «Генетический вариант полиморфизма BDNF изменяет процесс обучения вымиранию у мышей и людей». Science . 327 (5967): 863–866. Bibcode :2010Sci...327..863S. doi :10.1126/science.1181886. ISSN  0036-8075. PMC 2829261 . PMID  20075215. 
  45. ^ Andero R, Ressler K (июль 2012 г.). «Исчезновение страха и BDNF: перенос животных моделей ПТСР в клинику». Genes, Brain and Behavior . 11 (5): 503–512. doi :10.1111/j.1601-183X.2012.00801.x. ISSN  1601-1848. PMC 3389160. PMID 22530815  . 
  46. ^ Lee JL, Milton AL, Everitt BJ (сентябрь 2006 г.). «Реконсолидация и угасание условного страха: торможение и потенцирование». первичный. The Journal of Neuroscience . 26 (39): 10051–10056. doi :10.1523/JNEUROSCI.2466-06.2006. PMC 6674482. PMID  17005868 . 
  47. ^ Wilker S, Vukojevic V, Schneider A, Pfeiffer A, Inerle S, Pauly M и др. (январь 2023 г.). «Эпигенетика травматического стресса: связь метилирования NR3C1 и изменений симптомов посттравматического стрессового расстройства в ответ на нарративную экспозиционную терапию». первичный. Трансляционная психиатрия . 13 (1): 14. doi :10.1038/s41398-023-02316-6. PMC 9852425. PMID  36658116 . 
  48. ^ Roth TL, Lubin FD, Sodhi M, Kleinman JE (сентябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы при шизофрении». вторичный. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1790 (9): 869–877. doi : 10.1016 /j.bbagen.2009.06.009. PMC 2779706. PMID  19559755. 
  49. ^ Ibi D, González-Maeso J (октябрь 2015 г.). «Эпигенетическая сигнализация при шизофрении». вторичный. Клеточная сигнализация . 27 (10): 2131–2136. doi :10.1016/j.cellsig.2015.06.003. PMC 4540693. PMID  26120009 . 
  50. ^ Gavin DP, Sharma RP (май 2010 г.). «Модификации гистонов, метилирование ДНК и шизофрения». вторичный. Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 34 (6): 882–888. doi :10.1016/j.neubiorev.2009.10.010. PMC 2848916. PMID  19879893 .