Анемия Фанкони ( FA ) — редкое AR - генетическое заболевание , приводящее к нарушению ответа на повреждение ДНК в пути FA/BRCA. Хотя это очень редкое заболевание, изучение этого и других синдромов недостаточности костного мозга улучшило научное понимание механизмов нормальной функции костного мозга и развития рака. Среди пострадавших у большинства развивается рак , чаще всего острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), МДС и опухоли печени. У 90% к 40 годам развивается апластическая анемия (неспособность производить клетки крови). Около 60–75% имеют врожденные дефекты , обычно низкий рост , аномалии кожи, рук, головы, глаз, почек и ушей, а также нарушения развития. Около 75% имеют ту или иную форму эндокринных проблем различной степени тяжести. 60% FA составляют FANC-A, 16q24.3, который приводит к более позднему развитию недостаточности костного мозга.
FA является результатом генетического дефекта в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК посредством гомологичной рекомбинации . [1] Хорошо известные гены предрасположенности к раку BRCA1 и BRCA2 также являются примерами генов FA (FANCS и FANCD1 соответственно), а биаллельная мутация любого из двух генов обычно приводит к эмбриональной летальности, и если пробанд вынашивает ребенка, испытайте тяжелую форму анемии Фанкони.
Лечение андрогенами и факторами роста гемопоэтических клеток (клеток крови) может временно помочь при недостаточности костного мозга, но долгосрочным лечением является трансплантация костного мозга, если доступен донор. [2] Из-за генетического дефекта восстановления ДНК клетки людей с ФА чувствительны к препаратам, которые лечат рак путем сшивания ДНК , таким как митомицин С. Типичный возраст смерти в 2000 году составил 30 лет. [2]
ФА встречается примерно у одного на 130 000 живорождений, с более высокой частотой у евреев-ашкенази и африканеров в Южной Африке. [3] Заболевание названо в честь швейцарского педиатра, впервые описавшего это заболевание, Гвидо Фанкони . [4] [5] Некоторые формы анемии Фанкони, такие как формы группы комплементации D1, N и S, в большинстве случаев являются эмбрионально летальными, что может объяснить редкое наблюдение этих групп комплементации. Его не следует путать с синдромом Фанкони , заболеванием почек, также названным в честь Фанкони.
ФА характеризуется недостаточностью костного мозга, ОМЛ , солидными опухолями и аномалиями развития. Классические признаки включают аномальные большие пальцы, отсутствие лучевых костей, низкий рост, гиперпигментацию кожи, включая пятна цвета кофе с молоком , аномальные черты лица (треугольное лицо, микроцефалия), аномальные почки и снижение фертильности. Многие пациенты с ФА (около 30%) не имеют каких-либо классических физических признаков, но диэпоксибутановый анализ хрупкости хромосом, показывающий увеличение хромосомных разрывов, может поставить диагноз. [6] Примерно у 80 % людей с ФА к 20 годам развивается недостаточность костного мозга .
Первым признаком гематологического заболевания обычно являются петехии и синяки, с последующим появлением бледности , чувства усталости и инфекций. Поскольку макроцитоз обычно предшествует снижению количества тромбоцитов , пациентов с типичными врожденными аномалиями, связанными с ФА, следует обследовать на предмет повышенного среднего объема эритроцитов . [7]
ФА является преимущественно аутосомно -рецессивным генетическим заболеванием. Это означает, что для возникновения заболевания необходимы два мутировавших аллеля (по одному от каждого родителя). Риск того, что у каждого последующего ребенка будет ФА, составляет 25%. Около 2% случаев ФА являются Х-сцепленными рецессивными, что означает, что если мать несет один мутировавший аллель анемии Фанкони на одной Х-хромосоме , существует 50% вероятность того, что потомство мужского пола будет иметь анемию Фанкони. [ нужна цитата ]
Ученые идентифицировали 21 FA или FA-подобный ген: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCO (RAD51C). , FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) и FANCW (RFWD3) . FANCB является единственным исключением из того, что FA является аутосомно-рецессивным , поскольку этот ген находится в Х-хромосоме. Эти гены участвуют в репарации ДНК. [ нужна цитата ]
Частота носительства среди евреев-ашкенази составляет примерно один из 90. [8] Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, которые могут быть носителями анемии Фанкони. [ нужна цитата ]
Из-за неспособности развития гематологических компонентов — лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов — возможности организма бороться с инфекцией , доставлять кислород и образовывать тромбы снижаются. [ нужна цитата ]
Клинически гематологические нарушения являются наиболее серьезными симптомами ФА. К 40 годам у 98% пациентов с ФА разовьются те или иные гематологические нарушения . Однако произошло несколько случаев, когда пожилые пациенты умирали, так и не развив их. Симптомы появляются прогрессивно и часто приводят к полной недостаточности костного мозга . Хотя при рождении показатели крови обычно нормальные, макроцитоз / мегалобластная анемия , определяемая как необычно большие эритроциты, является первым обнаруженным отклонением, часто в течение первого десятилетия жизни (средний возраст начала заболевания составляет 7 лет). В течение следующих 10 лет более чем у 50% пациентов с гематологическими отклонениями разовьется панцитопения , определяемая как аномалии в двух или более линиях клеток крови. В этом отличие от анемии Даймонда-Блэкфана , которая поражает только эритроциты, и синдрома Швахмана-Даймонда , который в первую очередь вызывает нейтропению. Чаще всего низкое количество тромбоцитов ( тромбоцитопения ) предшествует низкому количеству нейтрофилов ( нейтропения ), причем оба явления появляются с относительно одинаковой частотой. Дефицит вызывает повышенный риск кровотечений и рецидивирующих инфекций соответственно. [ нужна цитата ]
Поскольку теперь известно, что FA влияет на репарацию ДНК, в частности на гомологичную рекомбинацию , [1] и учитывая современные знания о динамическом делении клеток в костном мозге, у пациентов, следовательно, более вероятно развитие недостаточности костного мозга, миелодиспластических синдромов и острого миелолейкоза ( ОМЛ).
МДС, ранее известный как прелейкемия, представляет собой группу неопластических заболеваний костного мозга, которые имеют многие морфологические особенности ОМЛ, но с некоторыми важными различиями. Во-первых, процент недифференцированных клеток-предшественников, бластных клеток , всегда меньше 20%, со значительно большей дисплазией , определяемой как цитоплазматические и ядерные морфологические изменения в эритроидных , гранулоцитарных и мегакариоцитарных предшественниках, чем то, что обычно наблюдается в случаях ОМЛ. Эти изменения отражают задержку апоптоза или нарушение запрограммированной гибели клеток . При отсутствии лечения МДС может привести к ОМЛ примерно в 30% случаев. Из-за характера патологии ФА диагноз МДС не может быть поставлен только на основании цитогенетического анализа костного мозга. Действительно, только при проведении морфологического анализа клеток костного мозга можно установить диагноз МДС. При обследовании у пациентов с ФА, пораженным МДС, обнаруживается множество клональных вариаций, появляющихся либо до, либо после МДС. Кроме того, в клетках обнаруживаются хромосомные аберрации, наиболее частыми из которых являются моносомия 7 и частичные трисомии хромосомы 3q 15. Обнаружение моносомии 7 в костном мозге хорошо коррелирует с повышенным риском развития ОМЛ и с очень плохим прогнозом, смерть обычно наступает в течение 2 года (если не возможна срочная трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток-предшественников). [9]
Пациенты с ФА имеют повышенный риск развития ОМЛ, определяемый как наличие 20% и более миелоидных бластов в костном мозге или от 5 до 20% миелоидных бластов в крови. При ФА могут встречаться все подтипы ОМЛ, за исключением промиелоцитарного. Однако наиболее распространенными наблюдаемыми подтипами являются миеломоноцитарный и острый моноцитарный. Заболевания многих пациентов с МДС перерастают в ОМЛ, если они живут достаточно долго. Кроме того, риск развития ОМЛ увеличивается с развитием недостаточности костного мозга. [ нужна цитата ]
Хотя риск развития МДС или ОМЛ в возрасте до 20 лет составляет всего 27%, этот риск увеличивается до 43% к 30 годам и 52% к 40 годам. Исторически сложилось так, что даже при трансплантации костного мозга около четверти Пациенты с ФА с диагнозом МДС/АЛС умирали от причин, связанных с МДС/АЛС, в течение двух лет [10], хотя более поздние опубликованные данные свидетельствуют о том, что более ранняя трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток-предшественников у детей с ФА со временем приводит к лучшим результатам. [11]
Последним серьезным гематологическим осложнением, связанным с ФА, является недостаточность костного мозга, определяемая как недостаточное производство клеток крови. У пациентов с ФА наблюдается несколько типов неудач, которые обычно предшествуют МДС и ОМЛ. Обнаружение снижения показателей крови обычно является первым признаком, используемым для оценки необходимости лечения и возможной трансплантации. Хотя большинство пациентов с ФА первоначально реагируют на терапию андрогенами и гемопоэтическими факторами роста , было показано, что они способствуют лейкемии, особенно у пациентов с клональными цитогенетическими аномалиями, и имеют серьезные побочные эффекты, включая аденомы печени и аденокарциномы . Единственным оставшимся лечением будет трансплантация костного мозга; однако такая операция имеет относительно низкий уровень успеха у пациентов с ФА, когда донор не является родственником (30% 5-летняя выживаемость). Поэтому крайне важно провести трансплантацию от HLA-идентичного брата или сестры. Кроме того, из-за повышенной восприимчивости пациентов с ФА к хромосомным повреждениям предтрансплантационная подготовка не может включать высокие дозы радиации или иммунодепрессантов, что увеличивает вероятность развития у пациентов реакции «трансплантат против хозяина» . Если приняты все меры предосторожности и трансплантация костного мозга выполнена в течение первого десятилетия жизни, двухлетняя вероятность выживания может достигать 89%. Однако если трансплантация проводится в возрасте старше 10 лет, двухлетняя выживаемость снижается до 54%. [ нужна цитата ]
Недавний отчет Чжана и др. исследует механизм недостаточности костного мозга в клетках FANCC-/-. [12] Они выдвинули гипотезу и успешно продемонстрировали, что непрерывные циклы гипоксии-реоксигенации, подобные тем, которые наблюдаются в гемопоэтических клетках и клетках-предшественниках, когда они мигрируют между гипероксической кровью и гипоксическими тканями костного мозга, приводят к преждевременному клеточному старению и, следовательно, к ингибированию гемопоэтической функции. Старение вместе с апоптозом может представлять собой основной механизм истощения гемопоэтических клеток, происходящего при недостаточности костного мозга. [ нужна цитата ]
За ФА отвечают 22 гена, [20] [21] один из которых — ген предрасположенности к раку молочной железы BRCA2 . Они участвуют в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК; генетические дефекты не позволяют им восстанавливать ДНК. Основной комплекс FA из 8 белков обычно активируется, когда ДНК перестает реплицироваться из-за повреждения. В основной комплекс добавляется убиквитин , небольшой белок, который объединяется с BRCA2 в другом кластере для восстановления ДНК (см. рисунок « Рекомбинационное восстановление двухцепочечных повреждений ДНК »). В конце процесса убиквитин удаляется. [2]
Недавние исследования показали, что восемь из этих белков, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L и -M, собираются в ядре с образованием основного белкового комплекса. Согласно современным моделям, комплекс перемещается из цитоплазмы в ядро в соответствии с сигналами ядерной локализации на FANCA и FANCE. Сборка активируется репликативным стрессом, в частности повреждением ДНК , вызванным сшивающими агентами (такими как митомицин С или цисплатин) или активными формами кислорода (АФК), которые обнаруживаются белком FANCM. [22]
После сборки белковый коровый комплекс активирует белок FANCL, который действует как убиквитинлигаза E3 и моноубиквитинирует FANCD2 [23] [24] [25] [26] и FANCI. [27] [28]
Моноубиквитинированный FANCD2, также известный как FANCD2-L, затем начинает взаимодействовать с комплексом BRCA1 / BRCA2 (см. рисунок « Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК »). Подробности неизвестны, но подобные комплексы участвуют в надзоре за геномом и связаны с множеством белков, участвующих в репарации ДНК и стабильности хромосом. [29] [30] При вредной мутации в любом белке FA в комплексе репарация ДНК становится гораздо менее эффективной, о чем свидетельствует ее реакция на повреждения, вызванные сшивающими агентами, такими как цисплатин , диэпоксибутан [31] и митомицин С. Костный мозг особенно чувствителен к этому дефекту.
Считается, что в другом пути реакции на ионизирующее излучение FANCD2 фосфорилируется белковым комплексом ATM/ATR, активируемым двухцепочечными разрывами ДНК, и принимает участие в контроле контрольной точки S-фазы. Этот путь был доказан наличием радиорезистентного синтеза ДНК , признака дефекта контрольной точки S-фазы , у пациентов с FA-D1 или FA-D2. Такой дефект легко приводит к неконтролируемой репликации клеток и может также объяснить увеличение частоты ОМЛ у этих пациентов. [ нужна цитата ]
Белки FA играют клеточную роль в аутофагии и биогенезе рибосом в дополнение к репарации ДНК. [21] FANCC, FANCA, FANCF, FANCL, FANCD2, BRCA1 и BRCA2 необходимы для очистки поврежденных митохондрий из клетки (процесс, называемый митофагией ). [32] [33] [34] [35] [36] BRCA1 (также известный как FANCS) взаимодействует с промотором и терминатором рибосомальной ДНК (рДНК) в ядрышке , клеточном месте, где инициируется биогенез рибосом, и необходим для транскрипции. рДНК. [37] FANCI участвует в производстве большой рибосомальной субъединицы путем обработки прерибосомальной РНК (пре-рРНК), транскрипции пре-рРНК с помощью RNAPI , поддержания уровней зрелой 28S рибосомальной РНК (рРНК) и глобальной клеточной активности. трансляция белков рибосомами . [20] В ядрышке FANCI находится преимущественно в деубиквитинированной форме. [20] Кроме того, FANCA необходим для поддержания нормальной морфологии ядрышек, транскрипции пре-рРНК и глобальной клеточной трансляции. [38] FANCC, FANCD2, FANCG также необходимы для поддержания нормальной морфологии ядрышка, а FANCG также необходим для глобальной клеточной трансляции. [38] Возможно, белки FA вне ядрышка играют роль в биогенезе рибосом или трансляции белков, поскольку FANCI и FANCD2 были единственными белками FA, связанными с полисомами . [38] Другие наследственные синдромы недостаточности костного мозга также имеют дефекты биогенеза рибосом или трансляции белков, включая врожденный дискератоз , анемию Даймонда-Блэкфана и синдром Швахмана-Даймонда , и, как и эти другие заболевания, ФА также может быть рибосомопатией . [20] [21] [39]
У человека бесплодие является одной из характеристик лиц с мутационными дефектами генов FANC. [40] У мышей сперматогонии , прелептотеновые сперматоциты и сперматоциты на мейотических стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены обогащены белками FANC. [40] Это открытие предполагает, что процессы рекомбинации репарации, опосредованные белками FANC, активны во время развития зародышевых клеток, особенно во время мейоза, и что дефекты этой активности могут привести к бесплодию . [ нужна цитата ]
Микрофтальмия и микроцефалия являются частыми врожденными дефектами у пациентов с ФА. Потеря FANCA и FANCG у мышей вызывает апоптоз нейронных предшественников как во время раннего нейрогенеза развития , так и позже во время нейрогенеза у взрослых. Это приводит к истощению пула нервных стволовых клеток с возрастом. [41] Большая часть фенотипа анемии Фанкони может быть интерпретирована как отражение преждевременного старения стволовых клеток. [41]
Первой линией терапии являются андрогены и гемопоэтические факторы роста , но на нее реагируют только 50–75% пациентов. Более постоянным методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток . [42] Если потенциальных доноров не существует, с помощью преимплантационной генетической диагностики (ПГД) можно зачать родного брата-спасителя , который будет соответствовать типу HLA реципиента . [43] [44]
У многих пациентов со временем развивается острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). У пожилых пациентов чрезвычайно высока вероятность развития рака головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, вульвы и анального канала. [45] Пациенты, перенесшие успешную трансплантацию стволовых клеток и, таким образом, излечившиеся от проблем с кровью, связанных с ФА, по-прежнему должны проходить регулярные обследования на предмет выявления признаков рака. Многие больные не достигают совершеннолетия. [ нужна цитата ]
Основная медицинская проблема, с которой сталкиваются пациенты Фанкони, — это неспособность их костного мозга вырабатывать клетки крови. Кроме того, пациенты Фанкони обычно рождаются с различными врожденными дефектами. У значительного числа пациентов Фанкони наблюдаются проблемы с почками, глазами, задержка развития и другие серьезные дефекты, такие как микроцефалия (маленькая голова). [46]
{{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь )