stringtranslate.com

G-белок

Фосдуцин - комплекс трансдуцина бета-гамма. Бета- и гамма-субъединицы G-белка показаны синим и красным цветом соответственно.
Гуанозиндифосфат
Гуанозинтрифосфат

G-белки , также известные как белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды , представляют собой семейство белков , которые действуют как молекулярные переключатели внутри клеток и участвуют в передаче сигналов от различных стимулов снаружи клетки внутрь. Их активность регулируется факторами, которые контролируют их способность связываться и гидролизовать гуанозинтрифосфат (ГТФ) до гуанозиндифосфата (ГДФ). Когда они привязаны к GTP, они «включены», а когда они привязаны к ВВП, они «выключены». G-белки принадлежат к более крупной группе ферментов , называемых GTPases .

Существует два класса G-белков. Первые функционируют как мономерные малые ГТФазы (маленькие G-белки), а вторые — как гетеротримерные комплексы G-белков . Последний класс комплексов состоит из альфа (Gα ) , бета (Gβ ) и гамма ( Gγ ) субъединиц . [1] Кроме того, бета- и гамма-субъединицы могут образовывать стабильный димерный комплекс , называемый бета-гамма-комплексом . [2]

Гетеротримерные G-белки, расположенные внутри клетки, активируются рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), которые охватывают клеточную мембрану . [3] Сигнальные молекулы связываются с доменом GPCR, расположенным вне клетки, а внутриклеточный домен GPCR затем, в свою очередь, активирует определенный G-белок. Также было показано, что некоторые GPCR в активном состоянии «предварительно связаны» с G-белками, тогда как в других случаях считается, что имеет место механизм коллизионного сцепления. [4] [5] [6] Белок G запускает каскад дальнейших сигнальных событий , которые в конечном итоге приводят к изменению функции клетки. Рецепторы, связанные с G-белком, и G-белки, работая вместе, передают сигналы от многих гормонов , нейротрансмиттеров и других сигнальных факторов. [7] G-белки регулируют метаболические ферменты , ионные каналы , белки-переносчики и другие части клеточного механизма, контролируя транскрипцию , подвижность , сократимость и секрецию , которые, в свою очередь, регулируют различные системные функции, такие как эмбриональное развитие , обучение и память, а также гомеостаз . [8]

История

Белки G были открыты в 1980 году, когда Альфред Гилман и Мартин Родбелл исследовали стимуляцию клеток адреналином . Они обнаружили, что когда адреналин связывается с рецептором, рецептор не стимулирует ферменты (внутри клетки) напрямую. Вместо этого рецептор стимулирует белок G, который затем стимулирует фермент. Примером является аденилатциклаза , которая производит второй мессенджер циклический АМФ . [9] За это открытие они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года . [10]

Нобелевские премии были присуждены за многие аспекты передачи сигналов G-белками и GPCR. К ним относятся антагонисты рецепторов , нейромедиаторы , обратный захват нейромедиаторов , рецепторы, связанные с G-белком , G-белки, вторичные мессенджеры , ферменты, которые запускают фосфорилирование белков в ответ на цАМФ и последующие метаболические процессы, такие как гликогенолиз .

Яркие примеры включают (в хронологическом порядке награждения):

Функция

G-белки являются важными молекулами , передающими сигналы в клетках. «Нарушение сигнальных путей GPCR [рецептора, связанного с G-белком] участвует во многих заболеваниях, таких как диабет , слепота, аллергия, депрессия, сердечно-сосудистые дефекты и некоторые формы рака . По оценкам, около 30% современных лекарств» клеточные мишени — это GPCR». [15] Геном человека кодирует около 800 [16] рецепторов, связанных с G-белком , которые обнаруживают фотоны света, гормоны, факторы роста, лекарства и другие эндогенные лиганды . Примерно 150 GPCR, обнаруженных в геноме человека, до сих пор имеют неизвестные функции.

В то время как G-белки активируются рецепторами, связанными с G-белком , они инактивируются белками RGS (что означает «регулятор передачи сигналов G-белка»). Рецепторы стимулируют связывание GTP (включение G-белка). Белки RGS стимулируют гидролиз GTP (создавая GDP и тем самым отключая G-белок).

Разнообразие

Взаимосвязь последовательностей между 18 белками Gα человека . [17]

Все эукариоты используют G-белки для передачи сигналов и развили большое разнообразие G-белков. Например, люди кодируют 18 различных белков Gα , 5 белков Gβ и 12 белков Gγ . [17]

Сигнализация

G-белок может относиться к двум различным семействам белков. Гетеротримерные G-белки , иногда называемые «большими» G-белками, активируются рецепторами, связанными с G-белками , и состоят из субъединиц альфа (α), бета (β) и гамма (γ) . «Маленькие» G-белки (20-25 кДа) принадлежат к суперсемейству малых ГТФаз Ras . Эти белки гомологичны субъединице альфа (α), обнаруженной в гетеротримерах, но на самом деле являются мономерными и состоят только из одной единицы. Однако, как и их более крупные родственники, они также связывают GTP и GDP и участвуют в передаче сигнала .

гетеротримерный

Различные типы гетеротримерных G-белков имеют общий механизм. Они активируются в ответ на конформационные изменения в GPCR, обменивая GDP на GTP и диссоциируя, чтобы активировать другие белки на определенном пути передачи сигнала . [18] Однако конкретные механизмы различаются в зависимости от типа белка.

Механизм

Цикл активации G-белков (розовый) с помощью рецептора, связанного с G-белком (GPCR, голубой), с получением лиганда (красный). Связывание лиганда с GPCR (2) вызывает изменение конформации, которое облегчает замену GDP на GTP в α-субъединице гетеротримерного комплекса (3-4). Как GTP-связанный Gα в активной форме, так и высвобожденный димер Gβγ могут затем стимулировать ряд нижестоящих эффекторов (5). Когда GTP на Gα гидролизуется до GDP (6), исходный рецептор восстанавливается (1). [19]

Активируемые рецептором G-белки связаны с внутренней поверхностью клеточной мембраны . Они состоят из субъединиц Gα и тесно связанных с ними субъединиц Gβγ . Существует четыре основных семейства субъединиц Gα : Gαs ( G-стимулирующие), Gαi ( G-ингибирующие), Gαq /11 и Gα12 /13 . [20] [21] Они ведут себя по-разному при распознавании эффекторной молекулы, но имеют схожий механизм активации.

Активация

Когда лиганд активирует рецептор, связанный с G-белком , он вызывает конформационные изменения в рецепторе, которые позволяют рецептору функционировать как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), который обменивает GDP на GTP. GTP (или GDP) связан с субъединицей Gα в традиционном представлении об активации гетеротримерного GPCR. Этот обмен запускает диссоциацию субъединицы Gα ( которая связана с GTP) от димера Gβγ и рецептора в целом. Однако начинают приниматься модели, предполагающие молекулярную перегруппировку, реорганизацию и предварительное комплексообразование эффекторных молекул. [4] [22] [23] И Gα - GTP, и Gβγ могут затем активировать различные сигнальные каскады (или пути вторичного мессенджера ) и эффекторные белки, в то время как рецептор способен активировать следующий G-белок. [24]

Прекращение действия

Субъединица Gα в конечном итоге гидролизует присоединенный GTP до GDP за счет присущей ему ферментативной активности , что позволяет ему повторно ассоциироваться с Gβγ и начинать новый цикл. Группа белков, называемая регулятором передачи сигналов G-белка (RGS), действует как белки, активирующие GTPase (GAP), и специфична для субъединиц G α . Эти белки ускоряют гидролиз GTP до GDP, тем самым прекращая передачу сигнала. В некоторых случаях сам эффектор может обладать внутренней активностью GAP, которая затем может помочь деактивировать этот путь. Это справедливо в случае фосфолипазы С -бета, которая обладает активностью GAP в своей С-концевой области. Это альтернативная форма регуляции субъединицы Gα . Такие GαGAP не имеют каталитических остатков (специфических аминокислотных последовательностей) для активации белка Gα . Вместо этого они работают, снижая энергию активации, необходимую для протекания реакции. [25]

Конкретные механизмы

G αs

Gαs активирует цАМФ-зависимый путь , стимулируя выработку циклического АМФ (цАМФ) из АТФ . Это достигается путем прямой стимуляции мембраносвязанного фермента аденилатциклазы . Затем цАМФ может действовать как второй мессенджер, который затем взаимодействует с протеинкиназой А (ПКА) и активирует ее. PKA может фосфорилировать множество нижестоящих мишеней.

цАМФ -зависимый путь используется в качестве пути передачи сигнала для многих гормонов, включая:

G αi

Gαi ингибирует выработку цАМФ из АТФ. например соматостатин, простагландины

G αq/11

G αq/11 стимулирует мембраносвязанную фосфолипазу C бета, которая затем расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ) на два вторичных мессенджера, инозитолтрифосфат (IP 3 ) и диацилглицерин (DAG). IP 3 индуцирует высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума . DAG активирует протеинкиназу C. Инозитол-фосфолипид-зависимый путь используется в качестве пути передачи сигнала для многих гормонов, включая:

Г α12/13
г β , г γ

Малые ГТФазы

Малые ГТФазы, также известные как малые G-белки, аналогичным образом связывают ГТФ и ВВП и участвуют в передаче сигнала . Эти белки гомологичны альфа-(α)-субъединице, присутствующей в гетеротримерах, но существуют в виде мономеров. Это небольшие (от 20 до 25 кДа) белки , которые связываются с гуанозинтрифосфатом ( GTP ). Это семейство белков гомологично Ras GTPases и также называется GTPases суперсемейства Ras .

Липидация

Чтобы связаться с внутренним листком плазматической мембраны, многие G-белки и небольшие ГТФазы липидируются [ нужна цитация ] , то есть ковалентно модифицируются с помощью липидных удлинений. Они могут быть миристоилированными , пальмитоилированными или пренилированными .

Рекомендации

  1. ^ Гуровиц Э.Х., Мельник Дж.М., Чен Ю.Дж., Курос-Мехр Х., Саймон М.И., Шизуя Х. (апрель 2000 г.). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека». Исследование ДНК . 7 (2): 111–20. дои : 10.1093/dnares/7.2.111 . ПМИД  10819326.
  2. ^ Клэпхэм DE, Нир EJ (1997). «Бета-гамма-субъединицы G-белка». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 37 : 167–203. doi :10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167. ПМИД  9131251.
  3. ^ «Семь трансмембранных рецепторов: Роберт Лефковиц». 9 сентября 2012 года . Проверено 11 июля 2016 г.
  4. ^ Аб Цинь К., Донг С., Ву Г, Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка G(q)-связанных рецепторов и G(q)-гетеротримеров» в неактивном состоянии». Химическая биология природы . 7 (10): 740–7. дои : 10.1038/nchembio.642. ПМК 3177959 . ПМИД  21873996. 
  5. ^ Толковский А.М., Левицкий А (1978). «Режим взаимодействия бета-адренергического рецептора и аденилатциклазы в эритроцитах индейки». Биохимия . 17 (18): 3795–3810. дои : 10.1021/bi00611a020. ПМИД  212105.
  6. ^ Больц Х.Х., Сирбу А., Стельцер Н., де Ланеролль П., Винкельманн С., Аннибале П. (2022). «Влияние диффузии мембранных белков на передачу сигналов GPCR». Клетки . 11 (10): 1660. doi : 10.3390/cells11101660 . ПМЦ 9139411 . ПМИД  35626696. 
  7. ^ Рис Дж, CN (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN 0-8053-6624-5.
  8. ^ Невес С.Р., Рам П.Т., Айенгар Р. (май 2002 г.). «Пути G-белка». Наука . 296 (5573): 1636–9. Бибкод : 2002Sci...296.1636N. дои : 10.1126/science.1071550. PMID  12040175. S2CID  20136388.
  9. ^ ab Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994 г., Иллюстрированная лекция.
  10. ^ Пресс-релиз: Нобелевская ассамблея Каролинского института решила присудить Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1994 год совместно Альфреду Г. Гилману и Мартину Родбеллу за открытие «G-белков и роли этих белков в передаче сигналов в организме человека». клетки». 10 октября 1994 г.
  11. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1992 года, пресс-релиз" . Нобелевская ассамблея Каролинского института . Проверено 21 августа 2013 г.
  12. ^ Пресс-релиз
  13. ^ «Пресс-релиз: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2004 года». Нобелевская премия . Проверено 8 ноября 2012 г.
  14. ^ Королевская Шведская академия наук (10 октября 2012 г.). «Нобелевская премия по химии 2012 года Роберт Дж. Лефковиц, Брайан К. Кобилка» . Проверено 10 октября 2012 г.
  15. ^ Бош Д.Э., Сидеровски Д.П. (март 2013 г.). «Передача сигналов G-белка у паразита Entamoeba histolytica». Экспериментальная и молекулярная медицина . 45 (1038): е15. дои : 10.1038/emm.2013.30. ПМЦ 3641396 . ПМИД  23519208. 
  16. ^ Балтумас Ф.А., Теодоропулу MC, Хамодракас SJ (июнь 2013 г.). «Взаимодействие α-субъединиц гетеротримерных G-белков с GPCR, эффекторами и белками RGS: критический обзор и анализ взаимодействующих поверхностей, конформационных сдвигов, структурного разнообразия и электростатических потенциалов». Журнал структурной биологии . 182 (3): 209–18. дои : 10.1016/j.jsb.2013.03.004. ПМИД  23523730.
  17. ^ аб Сыроваткина В, Алегри КО, Дей Р, Хуан XY (сентябрь 2016 г.). «Регуляция, сигнализация и физиологические функции G-белков». Журнал молекулярной биологии . 428 (19): 3850–68. дои : 10.1016/j.jmb.2016.08.002. ПМК 5023507 . ПМИД  27515397. 
  18. ^ Лим, Венделл (2015). Клеточная сигнализация: принципы и механизмы. Брюс Майер, Т. Поусон. Нью-Йорк. ISBN 978-0-8153-4244-1. ОСЛК  868641565.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  19. ^ Стюарт, Адель; Фишер, Рори А. (2015). Прогресс молекулярной биологии и трансляционной науки . Том. 133. Эльзевир. стр. 1–11. doi :10.1016/bs.pmbts.2015.03.002. ISBN 9780128029381. ПМИД  26123299.
  20. ^ Сыроваткина, Виктория; Алегре, Камела О.; Дей, Раджа; Хуан, Синь-Юнь (25 сентября 2016 г.). «Регуляция, сигнализация и физиологические функции G-белков». Журнал молекулярной биологии . 428 (19): 3850–3868. дои : 10.1016/j.jmb.2016.08.002. ISSN  0022-2836. ПМК 5023507 . ПМИД  27515397. 
  21. ^ "ИнтерПро". www.ebi.ac.uk. ​Проверено 25 мая 2023 г.
  22. ^ Дигби Г.Дж., Лобер Р.М., Сетхи П.Р., Ламберт Н.А. (ноябрь 2006 г.). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Бибкод : 2006PNAS..10317789D. дои : 10.1073/pnas.0607116103 . ПМК 1693825 . ПМИД  17095603. 
  23. ^ Хафизов К., Латтанци Г., Карлони П. (июнь 2009 г.). «Неактивные и активные формы G-белка, исследованные методами моделирования». Белки . 75 (4): 919–30. дои : 10.1002/prot.22303. PMID  19089952. S2CID  23909821.
  24. ^ Юэнь Дж.В., Пун Л.С., Чан А.С., Ю Ф.В., Ло РК, Вонг Ю.Х. (июнь 2010 г.). «Активация STAT3 специфическими субъединицами галфа и множественными димерами Gbetagamma». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 42 (6): 1052–9. doi :10.1016/j.biocel.2010.03.017. ПМИД  20348012.
  25. ^ Спранг С.Р., Чен З, Ду Икс (2007). «Структурные основы эффекторной регуляции и терминации сигнала в гетеротримерных Gα-белках». Структурные основы эффекторной регуляции и терминации сигнала в гетеротримерных галфа-белках . Достижения в химии белков. Том. 74. стр. 1–65. дои : 10.1016/S0065-3233(07)74001-9. ISBN 978-0-12-034288-4. ПМИД  17854654.
  26. ^ Коул Лос-Анджелес (август 2010 г.). «Биологические функции ХГЧ и связанных с ХГЧ молекул». Репродуктивная биология и эндокринология . 8 (1): 102. дои : 10.1186/1477-7827-8-102 . ПМЦ 2936313 . ПМИД  20735820. 

Внешние ссылки