stringtranslate.com

ГЛЮТ1

Транспортер глюкозы 1 (или GLUT1 ), также известный как семейство переносчиков растворенных веществ 2, облегчающий член транспортера глюкозы 1 (SLC2A1), является унипортным белком , который у людей кодируется геном SLC2A1 . [1] GLUT1 облегчает транспорт глюкозы через плазматические мембраны клеток млекопитающих. [2] Этот ген кодирует облегчающий транспортер глюкозы , который высоко экспрессируется в эритроцитах и ​​эндотелиальных клетках, включая клетки гематоэнцефалического барьера . Кодируемый белок находится в основном в клеточной мембране и на поверхности клетки, где он также может функционировать как рецептор для вируса лейкемии Т-клеток человека (HTLV) I и II . [3] GLUT1 составляет 2 процента белка в плазматической мембране эритроцитов.

Мутации в этом гене могут вызывать синдром дефицита GLUT1 1, синдром дефицита GLUT1 2 , идиопатическую генерализованную эпилепсию 12, дистонию 9 и криогидроцитоз, вызванный дефицитом стоматина . [4] [5]

Открытие

GLUT1 был первым охарактеризованным переносчиком глюкозы . GLUT 1 высококонсервативен. [1] GLUT 1 человека и мыши на 98% идентичны на уровне аминокислот. GLUT 1 кодируется геном SLC2 и является одним из 14 генов семейства, кодирующих белки GLUT. [6]

Структура

Ген SLC2A1 расположен на плече p хромосомы 1 в позиции 34.2 и имеет 10 экзонов, охватывающих 33 802 пары оснований. [3] Ген производит белок массой 54,1 кДа, состоящий из 492 аминокислот . [7] [8] [9] [10] Это многопроходный белок, расположенный в клеточной мембране. [4] [5] У этого белка отсутствует сигнальная последовательность ; его C-конец , N-конец и очень гидрофильный домен в центре белка, как предполагается, находятся на цитоплазматической стороне клеточной мембраны. [10] [1]

GLUT1 ведет себя как фермент Михаэлиса-Ментена и содержит 12 трансмембранных альфа-спиралей , каждая из которых содержит 20 аминокислотных остатков. Анализ спирального колеса показывает, что трансмембранные альфа-спирали являются амфипатическими , одна сторона которых полярна, а другая гидрофобна. Считается, что шесть из этих трансмембранных спиралей связываются вместе в мембране, создавая полярный канал в центре, через который может проходить глюкоза, при этом гидрофобные области на внешней стороне канала примыкают к жирнокислотным хвостам мембраны. [ необходима цитата ]

Функция

Энергетический метаболизм в эритроцитах зависит от постоянного поступления глюкозы из плазмы крови , где концентрация глюкозы поддерживается на уровне около 5 мМ. Глюкоза поступает в эритроцит путем облегченной диффузии через специфический переносчик глюкозы со скоростью примерно в 50 000 раз большей, чем некатализированная трансмембранная диффузия. Переносчик глюкозы эритроцитов (называемый GLUT1, чтобы отличить его от родственных переносчиков глюкозы в других тканях) представляет собой интегральный белок типа III с 12 гидрофобными сегментами, каждый из которых, как полагают, образует спираль , охватывающую мембрану . Подробная структура GLUT1 пока неизвестна, но одна правдоподобная модель предполагает, что бок о бок сборка нескольких спиралей создает трансмембранный канал, выстланный гидрофильными остатками, которые могут образовывать водородные связи с глюкозой при ее движении по каналу. [11]

GLUT1 отвечает за низкий уровень базального поглощения глюкозы, необходимого для поддержания дыхания во всех клетках. Уровни экспрессии GLUT1 в клеточных мембранах увеличиваются при снижении уровня глюкозы и уменьшаются при повышении уровня глюкозы. [ необходима цитата ]

GLUT1 также является основным рецептором для поглощения витамина C , а также глюкозы , особенно у млекопитающих, не вырабатывающих витамин C, как часть адаптации для компенсации путем участия в процессе переработки витамина C. У млекопитающих, которые вырабатывают витамин C, GLUT4 часто экспрессируется вместо GLUT1. [12]

Распределение в тканях

Экспрессия GLUT1 происходит почти во всех тканях, причем степень экспрессии обычно коррелирует со скоростью клеточного метаболизма глюкозы. У взрослых она экспрессируется на самых высоких уровнях в эритроцитах , а также в эндотелиальных клетках барьерных тканей, таких как гематоэнцефалический барьер . [13]

Клиническое значение

Мутации в гене GLUT1 ответственны за дефицит GLUT1 или болезнь Де Виво , которая является редким аутосомно-доминантным заболеванием. [14] Это заболевание характеризуется низкой концентрацией глюкозы в спинномозговой жидкости (гипогликорахия), типом нейрогликопении , которая возникает из-за нарушения транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер.

Синдром дефицита GLUT1 1

Было показано, что многие мутации в гене SLC2A1 , включая LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU и GLY91ASP, вызывают синдром дефицита GLUT1 1 (GLUT1DS1), неврологическое расстройство , демонстрирующее широкую фенотипическую изменчивость. Это заболевание может наследоваться как аутосомно-рецессивным , так и аутосомно-доминантным способом. [10] Наиболее тяжелый «классический» фенотип включает инфантильную эпилептическую энцефалопатию , связанную с задержкой развития , приобретенной микроцефалией , двигательной некоординацией и спастичностью . Начало судорог , обычно характеризующихся эпизодами апноэ , застывшим взглядом и эпизодическими движениями глаз , происходит в течение первых 4 месяцев жизни. Другие пароксизмальные проявления включают прерывистую атаксию , спутанность сознания , летаргию , нарушение сна и головную боль . Могут наблюдаться различные степени когнитивных нарушений : от трудностей в обучении до тяжелой умственной отсталости . [4] [5]

Синдром дефицита GLUT1 2

Другие мутации, такие как GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, вставка 3 пар оснований (TYR292) и делеция 12 пар оснований (1022_1033del) в экзоне 6, как было показано, вызывают синдром дефицита GLUT1 2 (GLUT1DS2), клинически изменчивое расстройство, характеризующееся в первую очередь началом в детстве пароксизмальной дискинезии , вызванной физическими упражнениями . Дискинезия включает в себя преходящие аномальные непроизвольные движения , такие как дистония и хореоатетоз , вызванные физическими упражнениями или напряжением и влияющие на тренируемые конечности. У некоторых пациентов также может быть эпилепсия , чаще всего детская абсансная эпилепсия . Также может наблюдаться легкая умственная отсталость. У некоторых пациентов непроизвольные дистонические, хореоатетозные и баллистические движения, вызванные напряжением, могут быть связаны с макроцитарной гемолитической анемией . [4] [5] Наследование этого заболевания аутосомно-доминантное. [10]

Идиопатическая генерализованная эпилепсия 12

Было показано, что некоторые мутации, в частности ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO и ARG232CYS, вызывают идиопатическую генерализованную эпилепсию 12 (EIG12), расстройство, характеризующееся повторяющимися генерализованными припадками при отсутствии обнаруживаемых поражений мозга и/или метаболических нарушений . Генерализованные припадки возникают диффузно и одновременно из обоих полушарий мозга . Типы припадков включают юношеские миоклонические припадки , абсансы и генерализованные тонико-клонические припадки . У некоторых пациентов с EIG12 припадки могут стихать с возрастом. [4] [5] Наследование этого заболевания аутосомно-доминантное. [10]

Дистония 9

Другая мутация, ARG212CYS, как было показано, вызывает дистонию 9 (DYT9), аутосомно-доминантное неврологическое расстройство, характеризующееся началом в детстве пароксизмального хореоатетоза и прогрессирующей спастической параплегией . У большинства пациентов наблюдается некоторая степень когнитивных нарушений. Другие переменные признаки могут включать судороги, мигрени и атаксию. [4] [5]

Криогидроцитоз с дефицитом стоматина

Некоторые мутации, такие как GLY286ASP и делеция 3-bp в ILE435/436, вызывают криогидроцитоз с дефицитом стоматина и неврологическими дефектами (SDCHCN), редкую форму стоматоцитоза, характеризующуюся эпизодической гемолитической анемией , утечкой катионов из эритроцитов, вызванной холодом , неустойчивой гиперкалиемией , неонатальной гипербилирубинемией , гепатоспленомегалией , катарактой , судорогами, умственной отсталостью и двигательными расстройствами. [4] [5] Наследование этого заболевания аутосомно-доминантное. [10]

Роль в качестве рецептора для HTLV

GLUT1 также является рецептором, используемым вирусом HTLV для проникновения в клетки-мишени. [15]

Роль гистохимического маркера гемангиомы

Glut1 также был продемонстрирован как мощный гистохимический маркер гемангиомы у младенцев [16]

Взаимодействия

Было показано, что GLUT1 взаимодействует с GIPC1 . [17] Он находится в комплексе с аддуцином ( ADD2 ) и дематином ( EPB49 ) и взаимодействует (через цитоплазматическую область C-конца) с изоформой дематина 2. [18] Он также взаимодействует с SNX27 ; взаимодействие необходимо при эндоцитозе для предотвращения деградации в лизосомах и содействия рециркуляции в плазматическую мембрану. [19] Этот белок взаимодействует с STOM . [20] Он взаимодействует с SGTA (через богатую Gln область) и имеет бинарные взаимодействия с CREB3-2 . [4] [5]

GLUT1 имеет два значимых типа в мозге: 45-кДа и 55-кДа. GLUT1 45-кДа присутствует в астроглии и нейронах. GLUT1 55-кДа присутствует в эндотелиальных клетках сосудов мозга и отвечает за транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер; его дефицит вызывает низкий уровень глюкозы в спинномозговой жидкости (менее 60 мг/дл), что может вызывать судороги у людей с дефицитом. [ необходима цитата ]

Недавно был описан ингибитор GLUT1 DERL3, который часто метилируется при колоректальном раке. При этом раке метилирование DERL3, по-видимому, опосредует эффект Варбурга. [21]

Ингибиторы

Фасентин — это небольшой молекулярный ингибитор внутриклеточного домена GLUT1, предотвращающий усвоение глюкозы. [22]

Недавно был описан новый более селективный ингибитор GLUT1, Bay-876. [23]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «GlycolysisGluconeogenesis_WP534».

Ссылки

  1. ^ abc Mueckler M, Caruso C, Baldwin SA, Panico M, Blench I, Morris HR, Allard WJ, Lienhard GE, Lodish HF (сентябрь 1985 г.). «Последовательность и структура человеческого транспортера глюкозы». Science . 229 (4717): 941–5. Bibcode :1985Sci...229..941M. doi :10.1126/science.3839598. PMID  3839598.
  2. ^ Olson AL, Pessin JE (1996). «Структура, функция и регуляция семейства генов транспортеров глюкозы у млекопитающих». Annual Review of Nutrition . 16 : 235–56. doi :10.1146/annurev.nu.16.070196.001315. PMID  8839927.
  3. ^ ab Общественное достояниеВ этой статье используется текст из этого источника, который находится в общественном достоянии : "Entrez Gene: Transmembrane protein 70" . Получено 14.08.2018 .
  4. ^ abcdefgh "SLC2A1 – Семейство переносчиков растворенных веществ 2, член 1 облегченного переносчика глюкозы – Homo sapiens (человек) – ген и белок SLC2A1". www.uniprot.org . Получено 27.08.2018 . В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  5. ^ abcdefgh "UniProt: универсальная база знаний о белках". Nucleic Acids Research . 45 (D1): D158–D169. Январь 2017. doi :10.1093/nar/gkw1099. PMC 5210571. PMID  27899622 . 
  6. ^ Mueckler M, Thorens B (2013). «Семейство мембранных транспортеров SLC2 (GLUT)». Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 121–38. doi :10.1016/j.mam.2012.07.001. PMC 4104978. PMID  23506862 . 
  7. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID  23965338 . 
  8. ^ "SLC2A1 – Семейство переносчиков растворенных веществ 2, член 1 облегченного переносчика глюкозы". База знаний по атласу белков сердечной органеллы (COPaKB) .
  9. ^ Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC (сентябрь 2000 г.). «Мутационный анализ GLUT1 (SLC2A1) при синдроме дефицита Glut-1». Human Mutation . 16 (3): 224–31. doi : 10.1002/1098-1004(200009)16:3<224::AID-HUMU5>3.0.CO;2-P . PMID  10980529. S2CID  3169748.
  10. ^ abcdef Онлайн Менделевское наследование у человека, OMIM®. Университет Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд. Номер MIM: {138140}: {08/21/2017}: . URL-адрес в Интернете: https://omim.org/
  11. ^ Нельсон DL, Кокс MM (2008). Ленингер, Принципы биохимии . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  12. ^ Montel-Hagen A, Kinet S, Manel N, Mongellaz C, Prohaska R, Battini JL, Delaunay J, Sitbon M, Taylor N (март 2008 г.). «Эритроцитный Glut1 запускает поглощение дегидроаскорбиновой кислоты у млекопитающих, неспособных синтезировать витамин C». Cell . 132 (6): 1039–48. doi : 10.1016/j.cell.2008.01.042 . PMID  18358815. S2CID  18128118.*Краткое изложение: «Как люди компенсируют «врожденный» дефицит витамина С». ScienceDaily . 21 марта 2008 г.
  13. ^ Uldry M, Thorens B (февраль 2004 г.). «Семейство SLC2 облегченных переносчиков гексозы и полиола» (PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 480–9. doi :10.1007/s00424-003-1085-0. PMID  12750891. S2CID  25539725.
  14. ^ Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI, O'Driscoll KR, Klepper J, Stump TS, Wang D, Spinner NB, Birnbaum MJ, De Vivo DC (февраль 1998 г.). «Синдром дефицита GLUT-1, вызванный гаплонедостаточностью переносчика гексозы гематоэнцефалического барьера». Nature Genetics . 18 (2): 188–91. doi :10.1038/ng0298-188. PMID  9462754. S2CID  7378231.
  15. ^ Manel N, Kim FJ, Kinet S, Taylor N, Sitbon M, Battini JL (ноябрь 2003 г.). «Повсеместный транспортер глюкозы GLUT-1 является рецептором для HTLV». Cell . 115 (4): 449–59. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00881-X . PMID  14622599. S2CID  14399680.
  16. ^ North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC (январь 2000 г.). «GLUT1: недавно обнаруженный иммуногистохимический маркер ювенильных гемангиом». Human Pathology . 31 (1): 11–22. doi :10.1016/S0046-8177(00)80192-6. PMID  10665907.
  17. ^ Bunn RC, Jensen MA, Reed BC (апрель 1999 г.). «Взаимодействие белков с белком GLUT1CBP, связывающим транспортер глюкозы, которое обеспечивает связь между GLUT1 и цитоскелетом». Молекулярная биология клетки . 10 (4): 819–32. doi :10.1091/mbc.10.4.819. PMC 25204. PMID  10198040. 
  18. ^ Хан AA, Ханада T, Мохсени M, Джеонг JJ, Зенг L, Гаэтани M, Ли D, Рид BC, Спейчер DW, Чишти AH (май 2008 г.). «Дематин и аддуцин обеспечивают новую связь между цитоскелетом спектрина и мембраной эритроцитов человека путем прямого взаимодействия с транспортером глюкозы-1». Журнал биологической химии . 283 (21): 14600–9. doi : 10.1074/jbc.M707818200 . PMC 2386908. PMID  18347014. 
  19. ^ Steinberg F, Gallon M, Winfield M, Thomas EC, Bell AJ, Heesom KJ, Tavaré JM, Cullen PJ (май 2013 г.). «Глобальный анализ сборки ретромера SNX27 и специфичности груза выявляет функцию в транспорте глюкозы и ионов металлов». Nature Cell Biology . 15 (5): 461–71. doi :10.1038/ncb2721. PMC 4052425 . PMID  23563491. 
  20. ^ Rungaldier S, Oberwagner W, Salzer U, Csaszar E, Prohaska R (март 2013 г.). «Стоматин взаимодействует с GLUT1/SLC2A1, полосой 3/SLC4A1 и аквапорином-1 в доменах мембраны эритроцитов человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1828 (3): 956–66. doi :10.1016/j.bbamem.2012.11.030. PMC 3790964. PMID  23219802 . 
  21. ^ Лопес-Серра П, Марсилла М, Вильянуэва А, Рамос-Фернандес А, Палау А, Леал Л, Вахи Дж.Э., Сетьен-Баранда Ф, Щесна К, Моутинью С, Мартинес-Кардус А, Хейн Х, Сандовал Дж, Пуэртас С. , Видал А, Санхуан Х, Мартинес-Балибреа Э, Виньялс Ф, Пералес Х.К., Брамсем Х.Б., Эрнтофт Т.Ф., Андерсен К.Л., Табернеро Дж., Макдермотт Ю., Боксер М.Б., Вандер Хайден М.Г., Альбар Дж.П., Эстеллер М. (апрель 2014 г.). «Связанный с DERL3 дефект в деградации SLC2A1 опосредует эффект Варбурга». Природные коммуникации . 5 (1): 3608. Бибкод : 2014NatCo...5.3608L. doi : 10.1038/ncomms4608. PMC 3988805. PMID 24699711  . 
  22. ^ Вуд Т.Э., Далили С., Симпсон CD, Хуррен Р., Мао X, Саиз Ф.С., Гронда М., Эберхард Ю., Минден М.Д., Билан П.Дж., Клип А., Бэти Р.А., Шиммер А.Д. (ноябрь 2008 г.). «Новый ингибитор поглощения глюкозы повышает чувствительность клеток к гибели клеток, вызванной ФАС». Молекулярная терапия рака . 7 (11): 3546–55. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0569 . PMID  19001437. S2CID  7706108.
  23. ^ Siebeneicher H, Cleve A, Rehwinkel H, Neuhaus R, Heisler I, Müller T, Bauser M, Buchmann B (октябрь 2016 г.). «Идентификация и оптимизация первого высокоселективного ингибитора GLUT1 BAY-876». ChemMedChem . 7 (11): 3546–55. doi : 10.1002/cmdc.201600276 . PMC 5095872 . PMID  27552707. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .