Ганглиозидозы GM2 представляют собой группу из трех родственных генетических заболеваний, которые возникают из-за дефицита фермента бета-гексозаминидазы . Этот фермент катализирует биодеградацию производных жирных кислот, известных как ганглиозиды . [1] Заболевания более известны под своими индивидуальными названиями: болезнь Тея-Сакса , вариант AB и болезнь Сандхоффа .
Бета-гексозаминидаза — это жизненно важный гидролитический фермент, который находится в лизосомах и расщепляет липиды. Когда бета-гексозаминидаза перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в нервной ткани мозга и вызывают проблемы. Ганглиозиды производятся и быстро биодеградируют в раннем возрасте по мере развития мозга. За исключением некоторых редких форм с поздним началом, ганглиозидозы GM2 являются фатальными. [1]
Все три расстройства редки в общей популяции. Болезнь Тея-Сакса стала известной как модель общественного здравоохранения, поскольку в конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт и разработан тест ферментного анализа на TSD, что стало одним из первых инструментов «массового скрининга» в медицинской генетике. Она стала исследовательской и моделью общественного здравоохранения для понимания и профилактики всех аутосомных генетических расстройств. [2] [3]
Болезнь Тея-Сакса, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, поскольку эти три расстройства связаны с нарушением одного и того же метаболического пути и имеют одинаковый исход. Классификация и наименование многих генетических расстройств отражают историю, поскольку большинство заболеваний впервые были обнаружены и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как стала доступна генетическая диагностика. Однако три ганглиозидоза GM2 были обнаружены и названы отдельно. Каждый из них представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая необходима для активации фермента.
Болезнь Тея-Сакса — редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызывающее прогрессирующее ухудшение нервных клеток, а также умственных и физических способностей, которое начинается примерно в возрасте шести месяцев и обычно приводит к смерти к четырем годам. Это наиболее распространенный из ганглиозидозов GM2. Заболевание возникает, когда вредные количества ганглиозидов клеточной мембраны накапливаются в нервных клетках мозга, что в конечном итоге приводит к преждевременной гибели клеток. [4]
Болезнь Сандхоффа — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, вызывающее прогрессирующее разрушение нервных клеток в головном и спинном мозге. Заболевание возникает из-за мутаций на хромосоме 5 в гене HEXB, критическом для лизосомальных ферментов бета-N-ацетилгексозаминидазы A и B. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея-Сакса. Наиболее распространенная форма, инфантильная болезнь Сандхоффа, обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве. [5]
GM2-ганглиозидоз, вариант AB — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, вызывающее прогрессирующее разрушение нервных клеток головного и спинного мозга. Мутации в гене GM2A вызывают вариант AB. Ген GM2A обеспечивает инструкции для создания белка, называемого активатором GM2. Этот белок является кофактором, необходимым для нормальной функции бета-гексозаминидазы A. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве. [6]
Не существует одобренных методов лечения ганглиозидоза GM2 (болезни Тея-Сакса и Сандхоффа). [7] Текущий стандарт лечения ганглиозидоза GM2 ограничивается поддерживающей терапией и направлен на обеспечение адекватного питания и гидратации. [8]
Эта поддерживающая терапия может существенно улучшить качество жизни людей, страдающих GM2. Терапевтическая группа может включать специалистов по неврологии , пульмонологии , гастроэнтерологии , психиатра , ортопедии , питанию , физиотерапии и трудотерапии . [ требуется ссылка ]
N-ацетил-лейцин — это перорально принимаемая модифицированная аминокислота, которая разрабатывается как новое средство лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания). [9]
N-ацетил-лейцин получил несколько обозначений орфанных препаратов от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [10] и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) [11] и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, включая ганглиозидоз GM2 (Тей-Сакс и Сандхофф). FDA США предоставило IntraBio обозначение редкого детского заболевания для N-ацетил-лейцина для лечения ганглиозидоза GM2. [12]
Исследования сострадательного использования у пациентов с синдромом Тея-Сакса и синдромом Сандхоффа продемонстрировали положительные клинические эффекты лечения N-ацетил-лейцином при ганглиозидозе GM2 [13]. Эти исследования также продемонстрировали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности. [ необходима ссылка ]
Многонациональное клиническое исследование по изучению N-ацетил-L-лейцина для лечения ганглиозидоза GM2 (Тей-Сакс и Сандхофф) началось в 2019 году [14] . Набор участников продолжается.
IntraBio также проводит параллельные клинические испытания с N-ацетил-L-лейцином для лечения болезни Ниманна-Пика типа C [15] и атаксии-телеангиэктазии . [16] Будущие возможности разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , [17] боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень . [18]
{{cite book}}: |work=проигнорировано ( помощь )