stringtranslate.com

Дефицит фосфофруктокиназы

Дефицит фосфофруктокиназы — редкое мышечное метаболическое расстройство с аутосомно-рецессивным типом наследования. Он характеризуется как дефицит фермента фосфофруктокиназы (ФФК) во всем организме, включая скелетные мышцы и эритроциты. Фосфофруктокиназа — это фермент, участвующий в гликолитическом процессе . Недостаток ФФК блокирует завершение гликолитического пути . Поэтому все продукты после блока будут дефицитными, включая аденозинтрифосфат (АТФ).

Это может поражать как людей, так и других млекопитающих (особенно собак ). [4] Болезнь была названа в честь японского врача Сэйитиро Таруи (р. 1927), который впервые наблюдал это состояние в 1965 году. [5]

Презентация

У людей

Дефицит PFK у человека подразделяется на четыре типа: классический, поздний, инфантильный и гемолитический. Эти типы различаются по возрасту, в котором наблюдаются симптомы, и по тому, какие симптомы присутствуют. [6]

Классическая форма

Классический дефицит фосфофруктокиназы является наиболее распространенным типом этого расстройства. Этот тип проявляется мышечными спазмами и слабостью, вызванными физическими упражнениями (иногда рабдомиолизом), миоглобинурией , а также гемолитической анемией, вызывающей темную мочу через несколько часов. [7] Гиперурикемия является распространенным явлением из-за неспособности почек перерабатывать мочевую кислоту после повреждения, вызванного переработкой миоглобина. Тошнота и рвота после напряженных упражнений являются еще одним распространенным показателем классического дефицита PFK. У многих пациентов также будет наблюдаться высокий уровень билирубина , что может привести к желтушному внешнему виду. Симптомы этого типа дефицита PFK обычно появляются в раннем детстве. [ необходима цитата ]

Поздняя форма

Дефицит фосфофруктокиназы с поздним началом, как следует из названия, является формой заболевания, которая проявляется в более позднем возрасте. Распространенными симптомами, связанными с дефицитом фосфофруктокиназы с поздним началом, являются миопатия , слабость и утомляемость. Многие из более тяжелых симптомов, обнаруженных при классическом типе этого заболевания, отсутствуют при форме с поздним началом. [ необходима цитата ]

Инфантильную форму

Дефицит фосфофруктокиназы также проявляется в редкой инфантильной форме. У младенцев с этим дефицитом часто наблюдается синдром вялого младенца ( гипотония ), артрогрипоз , энцефалопатия и кардиомиопатия . Расстройство также может проявляться в центральной нервной системе, обычно в форме судорог. У младенцев с дефицитом PFK также часто наблюдаются некоторые типы респираторных проблем. Уровень выживаемости при инфантильной форме дефицита PFK низкий, а причиной смерти часто является дыхательная недостаточность. [ необходима цитата ]

Гемолитическая форма

Определяющей характеристикой этой формы расстройства является гемолитическая анемия, при которой красные кровяные клетки преждевременно разрушаются. Мышечная слабость и боль не так распространены у пациентов с гемолитическим дефицитом PFK. [ необходима цитата ]

У собак

Проявление собачьей формы заболевания похоже на проявление человеческой формы. В частности, у собак с дефицитом PFK наблюдается легкая, но стойкая анемия с гемолитическими эпизодами, непереносимость физических нагрузок, гемоглобинурия и бледные или желтушные слизистые оболочки. [8] Мышечная слабость и судороги не являются редкими симптомами, но они не так распространены, как при дефиците PFKM у людей. [ необходима цитата ]

Факторы риска

У людей

Для того, чтобы заболеть болезнью Таруи, оба родителя должны быть носителями генетического дефекта, чтобы ребенок родился с полной формой рецессивного признака. Лучшим индикатором риска является член семьи с дефицитом PFK. [9]

У собак

Дефицит фосфофруктокиназы у собак встречается в основном у английских спрингер-спаниелей и американских кокер-спаниелей , но также был зарегистрирован у уиппетов и вахтельхундов . [10] [11] Собаки смешанных пород, происходящие от любой из этих пород, также подвержены риску унаследовать дефицит PFK. [ необходима ссылка ]

Патофизиология

Фосфофруктокиназа — это тетрамерный фермент, состоящий из трех типов субъединиц: PFKL (печень), PFKM (мышцы) и PFKP (тромбоциты). Сочетание этих субъединиц варьируется в зависимости от рассматриваемой ткани. [12] При этом состоянии дефицит субъединицы M (PFKM) фермента фосфофруктокиназы нарушает способность клеток, таких как эритроциты и рабдомиоциты (скелетные мышечные клетки), использовать углеводы (например, глюкозу ) для получения энергии. В отличие от большинства других заболеваний, связанных с накоплением гликогена, он напрямую влияет на гликолиз . [13] Мутация нарушает способность фосфофруктокиназы фосфорилировать фруктозо-6-фосфат до его расщепления на глицеральдегид-3-фосфат, что является этапом, ограничивающим скорость в пути гликолиза. Ингибирование этого этапа предотвращает образование аденозинтрифосфата (АТФ) из аденозиндифосфата (АДФ), что приводит к нехватке доступной энергии для мышц во время тяжелых упражнений. Это приводит к мышечным спазмам и боли, которые являются распространенными симптомами заболевания. [14]

У людей

Генетическая мутация является причиной дефицита фосфофруктокиназы. Несколько различных мутаций в гене, который кодирует PFKM, были зарегистрированы у людей, но результатом является производство субъединиц PFKM с незначительной или нулевой функцией. [15] В результате, у затронутых людей наблюдается только около 50–65% от общей нормальной функции фермента фосфофруктокиназы. [16]

У собак

Дефицит PFK, как полагают, является результатом бессмысленной мутации в гене, который кодирует PFKM. Это приводит к нестабильному, укороченному белку, который не выполняет нормальную функцию. Это приводит к почти полной потере активности PFKM в скелетных мышцах. Собаки с мутацией демонстрируют 10–20% нормальной активности PFK в своих эритроцитах из-за более высокой доли PFKM в этих клетках. [17]

Диагноз

Симптомы дефицита фосфофруктокиназы могут быть очень похожи на симптомы других метаболических заболеваний, включая дефицит фосфоглицераткиназы , фосфоглицератмутазы , лактатдегидрогеназы , бета-енолазы и альдолазы А. [ 7] Таким образом, правильная диагностика важна для определения плана лечения. [ необходима цитата ]

Отложения гликогена в мышцах человека, показанные с помощью электронной микроскопии. Наличие этого избытка гликогена в мышечной ткани является результатом дефицита фосфофруктокиназы. [18]

Диагноз может быть поставлен с помощью биопсии мышц , которая показывает избыточное накопление гликогена. Отложения гликогена в мышцах являются результатом прерывания нормального распада глюкозы, который регулирует распад гликогена. Анализы крови проводятся для измерения активности фосфофруктокиназы, которая будет ниже у пациента с этим состоянием. [19] Пациенты также обычно демонстрируют повышенный уровень креатинкиназы . [7]

Управление

Лечение обычно подразумевает, что пациент воздерживается от интенсивных упражнений, чтобы предотвратить мышечные боли и спазмы. Также рекомендуется избегать углеводов. [20]

Кетогенная диета также улучшила симптомы у младенца с дефицитом PFK. Логика этого лечения заключается в том, что низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров заставляет организм использовать жирные кислоты в качестве основного источника энергии вместо глюкозы. Это обходит ферментативный дефект в гликолизе, уменьшая воздействие мутировавших ферментов PFKM. Это не было достаточно широко изучено, чтобы доказать, является ли это жизнеспособным лечением, но испытания продолжают изучать этот вариант. [ 21]

Также доступно генетическое тестирование , позволяющее определить, является ли человек носителем мутировавшего гена.

Митапиват (торговая марка Pyrukynd) может облегчить симптомы, стимулируя пируваткиназу, другой фермент гликолитического пути. [22]

У собак

Диагностика дефицита фосфофруктокиназы у собак аналогична анализам крови, используемым при диагностике у людей. Анализы крови, измеряющие общую активность PFK эритроцитов, используются для окончательной диагностики в большинстве случаев. [23] Также доступно ДНК-тестирование на наличие этого состояния. [24]

Лечение в основном принимает форму поддерживающей терапии. Владельцам рекомендуется ограждать своих собак от стрессовых или волнующих ситуаций, избегать высоких температур и интенсивных физических нагрузок. Владельцу также важно быть начеку в отношении любых признаков гемолитического эпизода. Собак, несущих мутировавшую форму гена, следует удалять из популяции для разведения, чтобы снизить заболеваемость.

Ссылки

  1. ^ synd/3022 в Кто это назвал?
  2. ^ Таруи С., Окуно Г., Икура Ю., Танака Т., Суда М., Нисикава М. (1965). «Дефицит фосфофруктокиназы в скелетных мышцах. Новый тип гликогеноза». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 19 (4): 517–523. дои : 10.1016/0006-291X(65)90156-7. ПМИД  14339001.
  3. ^ Клоос, М; Стретер, Н. (2014). «4ОМТ». Acta Crystallogr F . 70 : 578–582. doi : 10.2210/pdb4omt/pdb.
  4. ^ Stedman, H.; Stedman, H; Rajpurohit, Y; Henthorn, PS; Wolfe, JH; Patterson, DF; Giger, U (1996). «Молекулярная основа дефицита фосфофруктокиназы мышечного типа у собак». Журнал биологической химии . 271 (33): 20070–20074. doi : 10.1074/jbc.271.33.20070 . PMID  8702726.
  5. ^ Ву, Пэй-Лин; Ян, Юн-Нин; Тей, Шу-Лей; Ян, Сан-Нан; Линь, Чиен-Сенг (25 июня 2015 г.). «Инфантильная форма дефицита мышечной фосфофруктокиназы у недоношенного новорожденного». Международная педиатрия . 57 (4): 746–749. дои :10.1111/пед.12616. PMID  26108272. S2CID  13064914.
  6. ^ "Болезнь накопления гликогена VII типа". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США.
  7. ^ abc Toscano A, Musumeci O (октябрь 2007 г.). «Болезнь Таруи и дистальные гликогенозы: клиническое и генетическое обновление». Acta Myol . 26 (2): 105–107. PMC 2949577. PMID  18421897 . 
  8. ^ "Дефицит фосфофруктокиназы (PFK)". База данных наследственных заболеваний у собак . Университет острова Принца Эдуарда.
  9. ^ Кассир, Кари. «Болезни накопления гликогена (гликогенозы; GSD)». Больница Маунт-Синай .
  10. ^ "Дефицит фосфофруктокиназы (PFK)". PennGen Laboratories . Университет Пенсильвании.
  11. ^ Инал Гултекин, Г; Радж, К; Леман, С; Хиллстром, А; Гигер, У (декабрь 2012 г.). «Миссенс-мутация в PFKM, связанная с дефицитом фосфофруктокиназы мышечного типа у собак породы вахтельхунд». Molecular and Cellular Probes . 26 (6): 243–247. doi :10.1016/j.mcp.2012.02.004. PMC 3485442. PMID 22446493  . 
  12. ^ Мусумечи, Олимпия; Бруно, Клаудио; Монджини, Тициана; Родолико, Кармело; Агеннуз, Мхаммед; Барса, Эмануэле; Амати, Анджела; Кассандрини, Дениз; Серленга, Луиджи; Вита, Джузеппе; Тоскано, Антонио (2012). «Клинические особенности и новые молекулярные данные при дефиците мышечной фосфофруктокиназы (GSD типа VII)». Нервно-мышечные расстройства . 22 (4): 325–330. дои : 10.1016/j.nmd.2011.10.022. PMID  22133655. S2CID  20133199.
  13. ^ Nakajima H, Raben N, Hamaguchi T, Yamasaki T (2002). «Дефицит фосфофруктокиназы; прошлое, настоящее и будущее». Curr. Mol. Med . 2 (2): 197–212. doi :10.2174/1566524024605734. PMID  11949936. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г.{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  14. ^ Лэйзер, Роберт; Роуленд, Льюис; Ранни, Хелен (ноябрь 1967 г.). «Дефицит мышечной фосфофруктокиназы». Журнал Американской медицинской ассоциации . 17 (5): 512–523. doi :10.1001/archneur.1967.00470290066009. PMID  4228297.
  15. ^ Рабен, Н.; Шерман, Дж. Б. (1995). «Мутации в гене мышечной фосфофруктокиназы». Human Mutation . 6 (1): 1–6. doi : 10.1002/humu.1380060102 . PMID  7550225. S2CID  46649815.
  16. ^ Vora, Shobhana; Giger, Urs; Turchen, Steven; Harvey, John (декабрь 1985 г.). «Характеристика ферментативного поражения при наследственном дефиците фосфофруктокиназы у собак: животный аналог человеческой болезни накопления гликогена типа VII». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (23): 8109–8113. Bibcode : 1985PNAS...82.8109V. doi : 10.1073 /pnas.82.23.8109 . PMC 391452. PMID  2933748. 
  17. ^ Харви, Дж. В.; Смит, Дж. Э. (июнь 1994 г.). «Гематология и клиническая химия собак породы английский спрингер-спаниель с дефицитом фосфофруктокиназы». Comparative Haematology International . 4 (2): 70–75. doi :10.1007/BF00368272. S2CID  25755199.
  18. ^ Малфатти, Эдоардо; Бирюк, Нажа; Ромеро, Норма Б.; Пиро, Моник; Пети, Франсуа М.; Хогрель, Жан-Ив; Лафоре, Паскаль (15 мая 2012 г.). «Постоянная слабость с ювенильным началом при дефиците мышечной фосфофруктокиназы». Журнал неврологических наук . 316 (1–2): 173–177. дои : 10.1016/j.jns.2012.01.027. PMID  22364848. S2CID  19654051.
  19. ^ Ронквист, Гуннар. «Болезнь Таруи». Шведский информационный центр по редким заболеваниям . Университет Гетеборга.
  20. ^ "Болезнь накопления гликогена VII типа". База данных редких заболеваний . Национальная организация по редким заболеваниям.
  21. ^ Свобода, Кэтрин; Шпехт, Линда; Джонс, Ройден; Шапиро, Фредерик; ДиМауро, Сальваторе ; Корсон, Марк (декабрь 1997 г.). «Дефицит фосфофруктокиназы у детей с артрогрипозом: клиническая польза кетогенной диеты». Журнал педиатрии . 131 (6): 932–934. doi :10.1016/s0022-3476(97)70048-9. PMID  9427905.
  22. ^ Аль-Самкари, Ханни (23 июля 2024 г.). «Митапиват при дефиците фосфофруктокиназы». Американский журнал гематологии . 99 (10).
  23. ^ Gerber, Karen; Harvey, John; D'Agorne, Sara; Wood, Jonathan; Giger, Urs (март 2009 г.). «Гемолиз, миопатия и сердечные заболевания, связанные с наследственным дефицитом фосфофруктокиназы у двух уиппетов». Veterinary Clinical Pathology . 38 (1): 46–51. doi :10.1111/j.1939-165X.2008.00089.x. PMC 2692053 . PMID  19228357. 
  24. ^ Гигер, У.; Киммел, А.; Оверлери, Д.; Шварц, Б.; Смит, Б.; Раджпурохит, И. «Частота дефицита фосфофруктокиназы (ФФК) у английских спрингер-спаниелей: продольное и рандомизированное исследование». Ассоциация полевых испытаний английских спрингер-спаниелей .

Внешние ссылки