stringtranslate.com

Нестабильность генома

Нестабильность генома (также генетическая нестабильность или геномная нестабильность ) относится к высокой частоте мутаций в геноме клеточной линии . Эти мутации могут включать изменения в последовательностях нуклеиновых кислот , хромосомные перестройки или анеуплоидию . Нестабильность генома встречается у бактерий. [1] У многоклеточных организмов нестабильность генома является центральной для канцерогенеза, [2] а у людей она также является фактором некоторых нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз или нервно-мышечное заболевание миотоническая дистрофия .

Источники нестабильности генома начали выяснять только недавно. Высокая частота внешних повреждений ДНК [3] может быть одним из источников нестабильности генома, поскольку повреждение ДНК может вызвать неточный синтез ДНК через повреждение или ошибки в репарации, что приводит к мутации . Другим источником нестабильности генома может быть эпигенетическое или мутационное снижение экспрессии генов репарации ДНК. Поскольку эндогенные (метаболически вызванные) повреждения ДНК очень часты, в среднем более 60 000 раз в день в геномах человеческих клеток, любое снижение репарации ДНК, вероятно, является важным источником нестабильности генома.

Обычная ситуация генома

Обычно все клетки в особи данного вида (растение или животное) показывают постоянное число хромосом , которые составляют то, что известно как кариотип , определяющий этот вид (см. также Список числа хромосом различных организмов ), хотя некоторые виды демонстрируют очень высокую кариотипическую изменчивость. У людей мутации, которые могут изменить аминокислоту в области кодирования белка генома, происходят в среднем только 0,35 на поколение (менее одного мутировавшего белка на поколение). [4]

Иногда у вида со стабильным кариотипом могут наблюдаться случайные вариации, которые изменяют нормальное число хромосом. В других случаях наблюдаются структурные изменения (например, хромосомные транслокации , делеции ), которые изменяют стандартный хромосомный набор. В этих случаях указывается, что пораженный организм демонстрирует нестабильность генома (также генетическую нестабильность или даже хромосомную нестабильность ). Процесс нестабильности генома часто приводит к ситуации анеуплоидии , при которой клетки представляют число хромосом, которое либо выше, либо ниже нормального для вида.

Причины нестабильности генома

Дефекты репликации ДНК

В клеточном цикле ДНК обычно наиболее уязвима во время репликации. Реплисома должна уметь преодолевать препятствия, такие как плотно скрученный хроматин со связанными белками, одно- и двухцепочечные разрывы, которые могут привести к остановке репликационной вилки. Каждый белок или фермент в реплисоме должен хорошо выполнять свою функцию, чтобы получить идеальную копию ДНК. Мутации белков, таких как ДНК-полимераза или ДНК-лигаза, могут привести к нарушению репликации и спонтанным хромосомным обменам. [5] Такие белки, как Tel1 и Mec1 (ATR, ATM у людей), могут обнаруживать одно- и двухцепочечные разрывы и привлекать такие факторы, как геликаза Rmr3 , для стабилизации репликационной вилки с целью предотвращения ее коллапса. Мутации в Tel1, Mec1 и геликазе Rmr3 приводят к значительному увеличению хромосомной рекомбинации. ATR реагирует специфически на остановившиеся репликационные вилки и одноцепочечные разрывы, возникающие в результате повреждения УФ-излучением, в то время как ATM реагирует непосредственно на двухцепочечные разрывы. Эти белки также предотвращают переход в митоз, ингибируя срабатывание поздних точек начала репликации до тех пор, пока разрывы ДНК не будут исправлены фосфорилированием CHK1 и CHK2, что приводит к сигнальному каскаду, останавливающему клетку в S-фазе. [6] Для одноцепочечных разрывов репликация происходит до места разрыва, затем другая цепь разрезается, образуя двухцепочечный разрыв, который затем может быть восстановлен с помощью репликации, вызванной разрывом, или гомологичной рекомбинации с использованием сестринской хроматиды в качестве безошибочного шаблона. [7] В дополнение к контрольным точкам S-фазы существуют контрольные точки G1 и G2 для проверки временных повреждений ДНК, которые могут быть вызваны мутагенами, такими как повреждение УФ-излучением. Примером может служить ген Saccharomyces pombe rad9, который останавливает клетки в поздней фазе S/G2 при наличии повреждения ДНК, вызванного радиацией. Клетки дрожжей с дефектным rad9 не смогли остановить рост после облучения, продолжили деление клеток и быстро погибли; клетки с диким типом rad9 успешно остановились в поздней фазе S/G2 и остались жизнеспособными. Остановленные клетки смогли выжить благодаря увеличенному времени в фазе S/G2, что позволило ферментам репарации ДНК функционировать в полной мере. [8]

Хрупкие сайты

В геноме есть горячие точки, где последовательности ДНК склонны к пробелам и разрывам после ингибирования синтеза ДНК, как в вышеупомянутом останове контрольной точки. Эти сайты называются хрупкими сайтами и могут часто встречаться как естественно присутствующие в большинстве геномов млекопитающих или редко встречаться в результате мутаций, таких как расширение повторов ДНК. Редкие хрупкие сайты могут приводить к генетическим заболеваниям, таким как синдром умственной отсталости ломкой X-хромосомы, миотоническая дистрофия, атаксия Фридриха и болезнь Хантингтона, большинство из которых вызваны расширением повторов на уровне ДНК, РНК или белка. [9] Хотя, казалось бы, эти общие хрупкие сайты вредны, они сохраняются вплоть до дрожжей и бактерий. Эти вездесущие сайты характеризуются тринуклеотидными повторами, чаще всего CGG, CAG, GAA и GCN. Эти тринуклеотидные повторы могут образовывать шпильки, что приводит к затруднению репликации. При репликационном стрессе , таком как дефектный механизм или дальнейшее повреждение ДНК, на этих хрупких участках могут образовываться разрывы и пробелы ДНК. Использование сестринской хроматиды в качестве репарации не является надежным резервным копированием, поскольку окружающая информация ДНК повторов n и n+1 практически одинакова, что приводит к изменению числа копий. Например, 16-я копия CGG может быть сопоставлена ​​с 13-й копией CGG в сестринской хроматиде, поскольку окружающая ДНК — это обе CGGCGGCGG..., что приводит к 3 дополнительным копиям CGG в конечной последовательности ДНК. [ необходима цитата ]

Нестабильность, связанная с транскрипцией

И у E. coli, и у Saccharomyces pombe сайты транскрипции, как правило, имеют более высокие скорости рекомбинации и мутаций. Кодирующая или нетранскрибируемая цепь накапливает больше мутаций, чем цепь-матрица. Это связано с тем, что кодирующая цепь является одноцепочечной во время транскрипции, которая химически более нестабильна, чем двухцепочечная ДНК. Во время удлинения транскрипции суперспирализация может происходить за удлиняющейся РНК-полимеразой, что приводит к одноцепочечным разрывам. Когда кодирующая цепь является одноцепочечной, она также может гибридизироваться сама с собой, создавая вторичные структуры ДНК, которые могут нарушить репликацию. У E. coli при попытке транскрибировать триплеты GAA, такие как те, которые обнаруживаются при атаксии Фридриха, полученная РНК и цепь-матрица могут образовывать несовпадающие петли между различными повторами, оставляя комплементарный сегмент в кодирующей цепи доступным для формирования собственных петель, которые препятствуют репликации. [10] Более того, репликация ДНК и транскрипция ДНК не являются временно независимыми; они могут происходить одновременно и приводить к столкновениям между репликационной вилкой и комплексом РНК-полимеразы. У S. cerevisiae геликаза Rrm3 обнаружена в высокотранскрибируемых генах в геноме дрожжей, которая привлекается для стабилизации останавливающейся репликационной вилки, как описано выше. Это говорит о том, что транскрипция является препятствием для репликации, что может привести к повышенному напряжению в хроматине, охватывающем короткое расстояние между раскрученной репликационной вилкой и местом начала транскрипции, что потенциально приводит к разрывам одноцепочечной ДНК. У дрожжей белки действуют как барьеры на 3' транскрипционной единицы, предотвращая дальнейшее перемещение репликационной вилки ДНК. [11]

Увеличение генетической изменчивости

В некоторых частях генома изменчивость необходима для выживания. Одним из таких мест являются гены Ig. В пре-В-клетке область состоит из всех сегментов V, D и J. Во время развития В-клетки выбирается определенный сегмент V, D и J для сплайсинга с образованием конечного гена, который катализируется рекомбиназами RAG1 и RAG2. Затем активируемая дезаминаза цитидина (AID) преобразует цитидин в урацил. Урацил обычно не существует в ДНК, и поэтому основание вырезается, а надрез превращается в двухцепочечный разрыв, который восстанавливается негомологичным соединением концов (NHEJ). Эта процедура очень подвержена ошибкам и приводит к соматической гипермутации. Эта геномная нестабильность имеет решающее значение для обеспечения выживания млекопитающих при инфекции. Рекомбинация V, D, J может обеспечить миллионы уникальных рецепторов В-клеток; Однако случайная репарация посредством NHEJ вносит изменения, которые могут создать рецептор, способный связываться с антигенами с более высокой степенью сродства. [12]

При нейрональных и нервно-мышечных заболеваниях

Из примерно 200 неврологических и нервно-мышечных расстройств 15 имеют четкую связь с наследственным или приобретенным дефектом в одном из путей репарации ДНК или чрезмерным генотоксическим окислительным стрессом. [13] [14] Пять из них ( пигментная ксеродерма , синдром Коккейна , трихотиодистрофия , синдром Дауна и синдром Triple-A ) имеют дефект в пути эксцизионной репарации нуклеотидов ДНК. Шесть ( спиноцеребеллярная атаксия с аксональной нейропатией-1, болезнь Хантингтона , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , синдром Дауна и боковой амиотрофический склероз ) кажутся результатом повышенного окислительного стресса и неспособности пути эксцизионной репарации оснований справляться с повреждениями ДНК, которые это вызывает. Четыре из них (болезнь Хантингтона, различные спиноцеребеллярные атаксии , атаксия Фридрейха и миотоническая дистрофия типов 1 и 2) часто имеют необычное расширение повторяющихся последовательностей в ДНК, вероятно, приписываемое нестабильности генома. Четыре ( атаксия-телеангиэктазия , расстройство, подобное атаксии-телеангиэктазии, синдром разрыва Неймегена и болезнь Альцгеймера) имеют дефекты в генах, участвующих в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК. В целом, кажется, что окислительный стресс является основной причиной геномной нестабильности в мозге. Определенное неврологическое заболевание возникает, когда путь, который обычно предотвращает окислительный стресс, является дефицитным, или путь восстановления ДНК, который обычно восстанавливает повреждения, вызванные окислительным стрессом, является дефицитным. [ необходима цитата ]

При раке

При раке нестабильность генома может возникнуть до или в результате трансформации. [15] Нестабильность генома может относиться к накоплению дополнительных копий ДНК или хромосом , хромосомным транслокациям , хромосомным инверсиям , делециям хромосом , одноцепочечным разрывам ДНК, двухцепочечным разрывам ДНК, интеркаляции инородных веществ в двойную спираль ДНК или любым аномальным изменениям в третичной структуре ДНК, которые могут вызвать либо потерю ДНК, либо неправильную экспрессию генов. Ситуации нестабильности генома (а также анеуплоидии) обычны для раковых клеток, и они считаются «отличительной чертой» этих клеток. Непредсказуемая природа этих событий также является основным фактором гетерогенности, наблюдаемой среди опухолевых клеток. [ необходима цитата ]

В настоящее время принято считать, что спорадические опухоли (не семейные) возникают из-за накопления нескольких генетических ошибок. [16] В среднем рак молочной железы или толстой кишки может иметь около 60-70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «пассажирскими» мутациями. [17] Любое генетическое или эпигенетическое повреждение, увеличивающее частоту мутаций , будет иметь следствием увеличение приобретения новых мутаций, увеличивая затем вероятность развития опухоли. [18] Известно, что в процессе опухолеобразования диплоидные клетки приобретают мутации в генах, ответственных за поддержание целостности генома ( гены-хранители ), а также в генах, которые напрямую контролируют клеточную пролиферацию ( гены-привратники ). [19] Генетическая нестабильность может возникать из-за недостатков в репарации ДНК, или из-за потери или приобретения хромосом, или из-за крупномасштабных хромосомных реорганизаций. Потеря генетической стабильности будет способствовать развитию опухолей, поскольку она способствует появлению мутантов, которые могут быть отобраны окружающей средой. [20]

Микроокружение опухоли оказывает ингибирующее действие на пути репарации ДНК , способствуя геномной нестабильности, что способствует выживанию опухоли, ее пролиферации и злокачественной трансформации. [21]

Низкая частота мутаций без рака

Кодирующие белки области генома человека, в совокупности называемые экзомом , составляют всего 1,5% от общего генома. [22] Как указывалось выше, обычно в среднем в экзоме на поколение (от родителя к ребенку) у людей происходит всего 0,35 мутаций. Во всем геноме (включая некодирующие белки области) на поколение у людей происходит всего около 70 новых мутаций. [23] [24]

Причина мутаций при раке

Вероятной основной причиной мутаций при раке является повреждение ДНК. [ необходима цитата ] Например, в случае рака легких повреждение ДНК вызывается агентами в экзогенном генотоксичном табачном дыме (например, акролеин , формальдегид, акрилонитрил , 1,3-бутадиен, ацетальдегид, этиленоксид и изопрен). [25] Эндогенные (метаболически вызванные) повреждения ДНК также очень часты, происходящие в среднем более 60 000 раз в день в геномах человеческих клеток (см. Повреждение ДНК (естественное) ). Внешне и эндогенно вызванные повреждения могут быть преобразованы в мутации из-за неточного синтеза транслезии или неточного восстановления ДНК (например, путем негомологичного соединения концов ). Кроме того, повреждения ДНК также могут приводить к эпигенетическим изменениям во время восстановления ДНК. [26] [27] [28] Как мутации, так и эпигенетические изменения (эпимутации) могут способствовать прогрессированию рака .

Очень частые мутации при раке

Как отмечено выше, около 3 или 4 мутаций драйвера и 60 мутаций пассажира происходят в экзоме (область кодирования белка) рака. [17] Однако гораздо большее количество мутаций происходит в некодирующих белок областях ДНК. Среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме образца ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [29] В среднем образце ткани меланомы (где меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома [17] ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [30]

Причина высокой частоты мутаций при раке

Высокая частота мутаций в общем геноме при раке предполагает, что часто раннее канцерогенное изменение может быть связано с дефицитом репарации ДНК. Скорость мутаций существенно увеличивается (иногда в 100 раз) в клетках, дефектных в репарации несоответствий ДНК [31] [32] или в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . [33] Кроме того, хромосомные перестройки и анеуплоидия увеличиваются у людей с дефектом гена репарации ДНК BLM . [34]

Дефицит репарации ДНК сам по себе может позволить повреждениям ДНК накапливаться, а подверженный ошибкам синтез транслезии после некоторых из этих повреждений может привести к мутациям. Кроме того, неправильное восстановление этих накопленных повреждений ДНК может привести к эпигенетическим изменениям или эпимутациям . Хотя мутация или эпимутация в гене репарации ДНК сама по себе не даст селективного преимущества, такой дефект репарации может переноситься как пассажир в клетке, когда клетка приобретает дополнительную мутацию/эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество. Такие клетки, как с пролиферативными преимуществами, так и с одним или несколькими дефектами репарации ДНК (вызывающими очень высокую скорость мутаций), вероятно, приводят к 20 000–80 000 общих мутаций генома, часто наблюдаемых при раке. [ необходима цитата ]

Дефицит репарации ДНК при раке

В соматических клетках дефициты репарации ДНК иногда возникают из-за мутаций в генах репарации ДНК, но гораздо чаще они вызваны эпигенетическим снижением экспрессии генов репарации ДНК. Так, в последовательности из 113 случаев колоректального рака только четыре имели соматические миссенс-мутации в гене репарации ДНК MGMT, в то время как большинство этих видов рака имели сниженную экспрессию MGMT из-за метилирования промотора MGMT. [35] Пять отчетов, перечисленных в статье Эпигенетика (см. раздел «Эпигенетика репарации ДНК при раке»), представили доказательства того, что от 40% до 90% случаев колоректального рака имели сниженную экспрессию MGMT из-за метилирования промотора MGMT.

Аналогично, из 119 случаев колоректального рака, классифицированных как с дефицитом репарации несоответствий и отсутствием экспрессии гена репарации ДНК PMS2, Pms2 был дефицитным в 6 случаях из-за мутаций в гене PMS2, в то время как в 103 случаях экспрессия PMS2 была дефицитной, поскольку его партнер по спариванию MLH1 был подавлен из-за метилирования промотора (белок PMS2 нестабилен при отсутствии MLH1). [36] Другие 10 случаев потери экспрессии PMS2, вероятно, были вызваны эпигенетической сверхэкспрессией микроРНК, miR-155, которая подавляет MLH1. [37]

В эпигенетике рака (см. раздел Частота эпимутаций в генах репарации ДНК ) имеется частичный список эпигенетических дефектов, обнаруженных в генах репарации ДНК при спорадических видах рака. Они включают частоты от 13 до 100% эпигенетических дефектов в генах BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1 и ATM, обнаруженных при раке, включая рак молочной железы, яичников, колоректальный рак, а также рак головы и шеи. Было обнаружено, что два или три эпигенетических дефицита в экспрессии ERCC1, XPF и/или PMS2 происходят одновременно в большинстве из 49 оцененных случаев рака толстой кишки. [38] Некоторые из этих дефицитов репарации ДНК могут быть вызваны эпимутациями в микроРНК , как обобщено в разделе статьи о микроРНК под названием miRNA, DNA repair and cancer .

Лимфомы как следствие нестабильности генома

Рак обычно возникает из-за нарушения работы опухолевого репрессора или нарушения регуляции онкогена. Знание того, что В-клетки испытывают разрывы ДНК во время развития, может дать представление о геноме лимфом. Многие типы лимфом вызваны хромосомной транслокацией, которая может возникнуть из-за разрывов в ДНК, приводящих к неправильному присоединению. При лимфоме Беркитта c-myc , онкоген, кодирующий фактор транскрипции, транслоцируется в положение после промотора гена иммуноглобулина, что приводит к нарушению регуляции транскрипции c-myc. Поскольку иммуноглобулины необходимы для лимфоцита и высоко экспрессируются для повышения обнаружения антигенов, c-myc затем также высоко экспрессируется, что приводит к транскрипции его мишеней , которые участвуют в пролиферации клеток. Лимфома из клеток мантии характеризуется слиянием циклина D1 с локусом иммуноглобулина. Циклин D1 ингибирует Rb, супрессор опухоли, что приводит к возникновению опухолей. Фолликулярная лимфома возникает в результате транслокации промотора иммуноглобулина в ген Bcl-2, что приводит к высокому уровню белка Bcl-2, который ингибирует апоптоз. В-клетки с поврежденной ДНК больше не подвергаются апоптозу, что приводит к дальнейшим мутациям, которые могут повлиять на драйверные гены, что приводит к опухолеобразованию. [39] Расположение транслокации в онкогене разделяет структурные свойства целевых областей AID , что позволяет предположить, что онкоген был потенциальной целью AID, что приводит к двухцепочечному разрыву, который был транслоцирован в локус гена иммуноглобулина посредством восстановления NHEJ . [40]

В старении

Ссылки

  1. ^ Darmon, E; Leach, DRF (2014). «Бактериальная нестабильность генома». Microbiol. Mol. Biol. Rev. 78 ( 1): 1–39. doi :10.1128/MMBR.00035-13. PMC  3957733 . PMID  24600039.
  2. ^ Schmitt, MW; Prindle, MJ ; Loeb, LA (2012). «Последствия генетической гетерогенности при раке». Ann NY Acad Sci . 1267 (1): 110–116. Bibcode : 2012NYASA1267..110S. doi : 10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID  22954224. 
  3. ^ Møller, P (2005). «Генотоксичность агентов окружающей среды, оцененная с помощью щелочного кометного анализа». Basic Clin Pharmacol Toxicol . 96 (Suppl 1): 1–42. PMID  15859009.
  4. ^ Кейтли PD (февраль 2012 г.). «Скорости и последствия для приспособленности новых мутаций у людей». Генетика . 190 (2): 295–304. doi :10.1534/genetics.111.134668. PMC 3276617. PMID  22345605 . 
  5. ^ Агилера, А; Кляйн, ХЛ (август 1998 г.). «Генетический контроль внутрихромосомной рекомбинации в Saccharomyces cerevisiae. I. Выделение и генетическая характеристика гиперрекомбинационных мутаций». Генетика . 4 (4): 779–790.
  6. ^ Cobb, JA (декабрь 2005 г.). «Нестабильность реплисомы, коллапс вилки и грубые хромосомные перестройки возникают синергически из-за мутаций киназы Mec1 и геликазы RecQ». Genes & Development . 19 (24): 3055–3069. doi :10.1101/gad.361805. PMC 1315408 . PMID  16357221. 
  7. ^ Кортес-Ледесма, Фелипе; Агилера, Андрес (сентябрь 2006 г.). «Двухцепочечные разрывы, возникающие при репликации через надрез, восстанавливаются с помощью когезин-зависимого обмена сестринскими хроматидами». EMBO Reports . 7 (9): 919–926. doi :10.1038/sj.embor.7400774. PMC 1559660. PMID  16888651 . 
  8. ^ Weinert, TA; Hartwell, LH (май 1993). «Остановка клеточного цикла мутантов cdc и специфичность контрольной точки RAD9». Genetics . 134 (1): 63–80. doi :10.1093/genetics/134.1.63. PMC 1205445 . PMID  8514150. 
  9. ^ Дуркин, Сандра Г.; Гловер, Томас У. (декабрь 2007 г.). «Хрупкие участки хромосом». Annual Review of Genetics . 41 (1): 169–192. doi :10.1146/annurev.genet.41.042007.165900. PMID  17608616.
  10. ^ Grabczyk, E.; Mancuso, M.; Sammarco, MC (август 2007 г.). «Постоянный гибрид РНК-ДНК, образованный транскрипцией триплетного повтора атаксии Фридрейха в живых бактериях и РНК-полимеразой T7 in vitro». Nucleic Acids Research . 35 (16): 5351–5359. doi :10.1093/nar/gkm589. PMC 2018641 . PMID  17693431. 
  11. ^ Траутингер, Бригитта В.; Джактаджи, Разиех П.; Русакова, Екатерина; Ллойд, Роберт Г. (июль 2005 г.). «Модуляторы РНК-полимеразы и активность репарации ДНК разрешают конфликты между репликацией и транскрипцией ДНК». Molecular Cell . 19 (2): 247–258. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.004 . PMID  16039593.
  12. ^ Schrader, Carol E.; Guikema, Jeroen EJ; Linehan, Erin K.; Selsing, Erik; Stavnezer, Janet (ноябрь 2007 г.). «Вызванные активацией разрывы ДНК, зависимые от цитидиндезаминазы, при рекомбинации переключения классов происходят во время фазы G1 клеточного цикла и зависят от репарации несоответствий». Журнал иммунологии . 179 (9): 6064–6071. doi : 10.4049/jimmunol.179.9.6064 . PMID  17947680.
  13. ^ Субба Рао, К (2007). «Механизмы заболевания: дефекты репарации ДНК и неврологические заболевания». Nat Clin Pract Neurol . 3 (3): 162–72. doi :10.1038/ncpneuro0448. PMID  17342192. S2CID  12930631.
  14. ^ Джеппесен, ДК; Бор, Вирджиния; Стевенснер, Т (2011). «Дефицит репарации ДНК при нейродегенерации». Прога Нейробиол . 94 (2): 166–200. doi :10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. ПМЦ 3123739 . ПМИД  21550379. 
  15. ^ Коркос, Д. (2012), «Несбалансированная репликация как основной источник генетической нестабильности в раковых клетках», Американский журнал исследований крови , 2 (3): 160–9, PMC 3484411 , PMID  23119227 
  16. ^ Сторхова, З.; Пеллман, Д. (2004), «От полиплоидии к анеуплоидии, нестабильности генома и раку», Nat Rev Mol Cell Biol , 5 (1): 45–54, doi :10.1038/nrm1276, PMID  14708009, S2CID  11985415
  17. ^ abc Vogelstein B; Papadopoulos N; Velculescu VE; Zhou S; Diaz LA; Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  18. ^ Nowak, MA; Komarova, NL ; Sengupta, A.; Jallepalli, PV; Shih, IM; Vogelstein, B.; Lengauer, C. (2002), "Роль хромосомной нестабильности в инициации опухолей", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 99 (25): 16226–31, Bibcode : 2002PNAS...9916226N, doi : 10.1073/pnas.202617399 , PMC 138593 , PMID  12446840 
  19. ^ Кинзлер, К. В.; Фогельштейн, Б. (апрель 1997 г.), «Гены восприимчивости к раку. Хранители и смотрители», Nature , 386 (6627): 761–3, doi : 10.1038/386761a0 , PMID  9126728
  20. ^ Кэхилл, Д.П.; Кинзлер, К.В.; Фогельштейн, Б.; Ленгауэр, К. (1999), «Генетическая нестабильность и дарвиновский отбор в опухолях», Trends Cell Biol. , 9 (12): M57–M60, doi : 10.1016/S0168-9525(99)01874-0 , PMID  10611684
  21. ^ Хуэй, Т.; Чжэнь, Г.; Хуэйчжун, Л.; БаоФу, Ц.; Ганг, В.; Цин, Ц.; ДонгШенг, П.; ЦзюньНянь, Ц. (2015), «Реакция на повреждение ДНК – обоюдоострый меч в профилактике и терапии рака», Cancer Letters , 358 (1): 8–16, doi : 10.1016/j.canlet.2014.12.038, PMID  25528631
  22. ^ Lander ES; Linton LM; Birren B; Nusbaum C; Zody MC; Baldwin J; Devon K; Dewar K; Doyle M; FitzHugh W; et al. (февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» (PDF) . Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . PMID  11237011.
  23. ^ Roach JC; Glusman G; Smit AF; et al. (апрель 2010 г.). «Анализ генетического наследования в семейном квартете с помощью секвенирования всего генома». Science . 328 (5978): 636–9. Bibcode :2010Sci...328..636R. doi :10.1126/science.1186802. PMC 3037280 . PMID  20220176. 
  24. ^ Кэмпбелл CD; Чонг JX; Малиг M; и др. (ноябрь 2012 г.). «Оценка скорости мутаций у человека с использованием аутозиготности в популяции-основателе». Nat. Genet . 44 (11): 1277–81. doi :10.1038/ng.2418. PMC 3483378. PMID  23001126 . 
  25. ^ Каннингем, Ф. Х.; Фибелькорн, С.; Джонсон, М.; Мередит, К. (2011). «Новое применение подхода Margin of Exposure: сегрегация токсичных веществ табачного дыма». Food Chem Toxicol . 49 (11): 2921–2933. doi :10.1016/j.fct.2011.07.019. PMID  21802474.
  26. ^ Куоццо, С; Порчеллини, А; Ангризано, Т; Морано, А; Ли, Б; Ди Пардо, А; Мессина, С; Юлиано, Р; Фуско, А; Сантильо, MR; Мюллер, Монтана; Кьяриотти, Л; Готтесман, Мэн; Авведименто, Е.В. (2007). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генет . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
  27. ^ O'Hagan, HM; Mohammad, HP; Baylin, SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genet . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID  18704159 . 
  28. ^ Gottschalk, AJ; Timinszky, G; Kong, SE; Jin, J; Cai, Y; Swanson, SK; Washburn, MP; Florens, L; Ladurner, AG; Conaway, JW; Conaway, RC (2009). "Поли(АДФ-рибозил)ация направляет набор и активацию АТФ-зависимого ремоделера хроматина". Proc Natl Acad Sci USA . 106 (33): 13770–4. Bibcode :2009PNAS..10613770G. doi : 10.1073/pnas.0906920106 . PMC 2722505 . PMID  19666485. 
  29. ^ Yost SE; Smith EN; Schwab RB; Bao L; Jung H; Wang X; Voest E; Pierce JP; Messer K; Parker BA; Harismendy O; Frazer KA (август 2012 г.). «Идентификация высоконадежных соматических мутаций в последовательности всего генома образцов рака молочной железы, фиксированных формалином». Nucleic Acids Res . 40 (14): e107. doi :10.1093/nar/gks299. PMC 3413110. PMID  22492626. 
  30. ^ Бергер М.Ф.; Ходис Э; Хеффернан ТП; Дерибе Ю.Л.; Лоуренс М.С.; Протопопов А; Иванова Е; Уотсон ИК; Никерсон Э; Гош П; Чжан Х; Зейд Р; Рен Икс; Цибульскис К; Сиваченко А.Ю.; Вагл Н; Присоска А; Суньез С; Онофрио Р; Амброджо Л; Оклер Д; Феннелл Т; Картер С.Л.; Сушилка Y; Стоянов П; Певица М.А.; Воэт Д; Цзин Р; Саксена Г; Барретина Дж; Рамос АХ; Пью Ти Джей; Странский Н; Паркин М; Винклер В; Махан С; Ардли К; Болдуин Дж; Варго Дж; Шадендорф Д; Мейерсон М; Габриэль С.Б.; Голуб Т.Р.; Вагнер С.Н.; Лендер ES; Гетц Г; Чин Л; Гарравэй, Лос-Анджелес (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2». Nature . 485 (7399): 502–6. Bibcode :2012Natur.485..502B. doi :10.1038/nature11071. PMC 3367798 . PMID  22622578. 
  31. ^ Narayanan L; Fritzell JA; Baker SM; Liskay RM; Glazer PM (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во множественных тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствий ДНК Pms2». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (7): 3122–7. Bibcode :1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073/pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID  9096356. 
  32. ^ Hegan DC; Narayanan L; Jirik FR; Edelmann W; Liskay RM; Glazer PM (декабрь 2006 г.). «Различные закономерности генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации несоответствий Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6». Carcinogenesis . 27 (12): 2402–8. doi :10.1093/carcin/bgl079. PMC 2612936 . PMID  16728433. 
  33. ^ Tutt AN; van Oostrom CT; Ross GM; van Steeg H; Ashworth A (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением». EMBO Rep . 3 (3): 255–60. doi :10.1093/embo-reports/kvf037. PMC 1084010. PMID  11850397. 
  34. ^ Герман, Дж (март 1969). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи пациентов». Am J Hum Genet . 21 (2): 196–227. PMC 1706430. PMID  5770175 . 
  35. ^ Halford S; Rowan A; Sawyer E; Talbot I; Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O(6)-метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G:C>A:T». Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  36. ^ Truninger, K; Menigatti, M; Luz, J; Russell, A; Haider, R; Gebbers, JO; Bannwart, F; Yurtsever, H; Neuweiler, J; Riehle, HM; Cattaruzza, MS; Heinimann, K; Schär, P; Jiricny, J; Marra, G (2005). «Иммуногистохимический анализ выявляет высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  37. ^ Валерий, Н; Гаспарини, П; Фаббри, М; Бракони, К; Веронезе, А; Ловать, Ф; Адэр, Б; Ваннини, я; Фанини, Ф; Боттони, А; Костинян, С; Сандху, СК; Нуово, Дж.Дж.; Олдер, Х; Гафа, Р; Калор, Ф; Феррацин, М; Ланца, Г; Волыня, С; Негрини, М; Маклхаттон, Массачусетс; Амадори, Д; Фишел, Р; Кроче, CM (2010). «Модуляция репарации ошибочных спариваний и стабильности генома с помощью миР-155». Proc Natl Acad Sci США . 107 (15): 6982–6987. Бибкод : 2010PNAS..107.6982V. doi : 10.1073/pnas.1002472107 . PMC 2872463. PMID  20351277 . 
  38. ^ Facista, A; Nguyen, H; Lewis, C; Prasad, AR; Ramsey, L; Zaitlin, B; Nfonsam, V; Krouse, RS; Bernstein, H; Payne, CM; Stern, S; Oatman, N; Banerjee, B; Bernstein, C (2012). "Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК при раннем прогрессировании спорадического рака толстой кишки". Genome Integr . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID  22494821 . 
  39. ^ Чжэн, Цзе (ноябрь 2013 г.). «Онкогенные хромосомные транслокации и рак человека (обзор)». Oncology Reports . 30 (5): 2011–2019. doi : 10.3892/or.2013.2677 . PMID  23970180.
  40. ^ Рамиро, Альмудена; Сан-Марин, Бернардо Рейна; Макбрайд, Кевин; Янкович, Мила; Баррето, Васко; Нусенцвейг, Андре; Нусенцвейг, Мишель К. (2007). Достижения иммунологии . Эльзевир. стр. 75–107. ISBN 978-0-12-373706-9.