stringtranslate.com

Генетика старения

Многие гены, влияющие на продолжительность жизни, влияют на скорость повреждения ДНК или восстановления ДНК .

Генетика старения обычно занимается продлением жизни , связанным с генетическими изменениями, а не болезнями ускоренного старения , приводящими к сокращению продолжительности жизни.

Первой мутацией , увеличивающей продолжительность жизни животного, был ген age-1 у Caenorhabditis elegans . Майкл Класс обнаружил, что продолжительность жизни C. elegans может быть изменена мутациями, но Класс полагал, что эффект был обусловлен снижением потребления пищи ( ограничением калорий ). [1] Томас Джонсон позже показал, что продление жизни на 65% было связано с самой мутацией, а не с ограничением калорий, [2] и назвал ген age-1 в ожидании, что другие гены, контролирующие старение, будут найденный. Ген age-1 кодирует каталитическую субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы класса I  (PI3K).

Через десять лет после открытия Джонсоном daf-2 , одного из двух генов, которые необходимы для формирования личинок dauer , Синтия Кеньон [3] показала, что он удваивает продолжительность жизни C. elegans . [4] Кеньон показал, что мутанты daf-2 , которые образуют дауэры при температуре выше 25 ° C (298 K; 77 ° F), будут обходить состояние дауэра при температуре ниже 20 ° C (293 K; 68 ° F) с удвоением продолжительности жизни. . [4] До исследования Кеньона считалось, что продолжительность жизни можно увеличить только за счет потери репродуктивной способности, но нематоды Кеньона сохраняли молодость репродуктивной способности, а также продлевали молодость в целом. Было показано , что последующая генетическая модификация (нулевая мутация PI3K) C. elegans увеличивает максимальную продолжительность жизни в десять раз. [5] [6]

Было продемонстрировано, что долгоживущие мутанты C. elegans ( age-1 и daf-2 ) устойчивы к окислительному стрессу и УФ-излучению . [7] Эти долгоживущие мутанты обладали более высокой способностью к восстановлению ДНК , чем C. elegans дикого типа . [7] Нокдаун гена эксцизионной репарации нуклеотидов Xpa-1 увеличил чувствительность к ультрафиолету и сократил продолжительность жизни долгоживущих мутантов. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повреждение ДНК играет значительную роль в процессе старения . [7]

Генетические модификации других видов не привели к такому значительному увеличению продолжительности жизни, как это наблюдалось у C. elegans . Продолжительность жизни Drosophila melanogaster увеличилась вдвое. [8] Генетические мутации у мышей могут увеличить максимальную продолжительность жизни в 1,5 раза от нормы и до 1,7 раза от нормы в сочетании с ограничением калорий . [9]

У дрожжей НАД +-зависимая гистондеацетилаза Sir2 необходима для подавления геномного молчания в трех локусах: локусах спаривания дрожжей , теломерах и рибосомальной ДНК (рДНК). У некоторых видов дрожжей репликативное старение может быть частично вызвано гомологичной рекомбинацией между повторами рДНК; Удаление повторов рДНК приводит к образованию внехромосомных колец рДНК (ERC). Эти ERC реплицируются и преимущественно отделяются от материнской клетки во время клеточного деления и, как полагают, приводят к клеточному старению за счет титрования (конкуренции) основных ядерных факторов . ERC не наблюдались у других видов (и даже у всех штаммов того же вида дрожжей) дрожжей (которые также демонстрируют репликативное старение), и считается, что ERC не способствуют старению у высших организмов, таких как люди (их не было показано). накапливаться у млекопитающих аналогично дрожжам). Внехромосомная кольцевая ДНК (вкДНК) обнаружена у червей, мух и людей. Происхождение и роль вкДНК в старении, если таковая имеется, неизвестны.

Несмотря на отсутствие связи между кольцевой ДНК и старением у высших организмов, дополнительные копии Sir2 способны продлевать продолжительность жизни как червей, так и мух (хотя у мух это открытие не было воспроизведено другими исследователями, а активатор Ресвератрол Sir2 не увеличивает продолжительность жизни воспроизводимо ни у одного из видов [10] ). Неясно, играют ли гомологи Sir2 у высших организмов какую-либо роль в продолжительности жизни, но было продемонстрировано, что человеческий белок SIRT1 деацетилирует p53 , Ku70 и семейство транскрипции forkhead. факторы . SIRT1 также может регулировать ацетилаты, такие как CBP/p300 , и было показано, что он деацетилирует определенные остатки гистонов .

RAS1 и RAS2 также влияют на старение дрожжей и имеют гомолог человека. Было показано, что сверхэкспрессия RAS2 продлевает продолжительность жизни дрожжей.

Другие гены регулируют старение дрожжей, повышая устойчивость к окислительному стрессу . Супероксиддисмутаза , белок , который защищает от воздействия митохондриальных свободных радикалов , при сверхэкспрессии может продлить жизнь дрожжей в стационарной фазе.

У высших организмов старение, вероятно, частично регулируется посредством пути инсулин/IGF-1. Мутации, которые влияют на инсулиноподобную передачу сигналов у червей, мух и на ось гормон роста/IGF1 у мышей, связаны с увеличением продолжительности жизни. У дрожжей активность Sir2 регулируется никотинамидазой PNC1. Транскрипция PNC1 активируется в стрессовых условиях, таких как ограничение калорий , тепловой шок и осмотический шок . Превращая никотинамид в ниацин , никотинамид удаляется, ингибируя активность Sir2. Никотинамидаза , обнаруженная у людей, известная как PBEF, может выполнять аналогичную функцию, а секретируемая форма PBEF, известная как висфатин, может помочь регулировать уровень инсулина в сыворотке . Однако неизвестно, существуют ли эти механизмы и у человека, поскольку существуют очевидные различия в биологии человека и модельных организмов.

Было показано, что активность Sir2 увеличивается при ограничении калорий. Из-за нехватки доступной глюкозы в клетках доступно больше НАД+, который может активировать Sir2. Сообщалось, что ресвератрол , стильбеноид, обнаруженный в кожуре красного винограда , продлевает продолжительность жизни дрожжей, червей и мух (независимые исследователи доказали, что увеличение продолжительности жизни мух и червей невоспроизводимо [10] ). Было показано, что он активирует Sir2 и, следовательно, имитирует эффекты ограничения калорий, если принять, что ограничение калорий действительно зависит от Sir2.

Согласно базе данных генов, связанных со старением GenAge, у модельных организмов насчитывается более 1800 генов, изменяющих продолжительность жизни : 838 у почвенного аскариды ( Caenorhabditis elegans ), 883 у пекарских дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae ), 170 у плодовой мухи ( Drosophila ). melanogaster ) и 126 у мышей ( Mus musculus ). [11]

Ниже приводится список генов, связанных с долголетием согласно исследованиям [11] на модельных организмах :

«Продолжительность здоровья, продолжительность жизни родителей и долголетие тесно связаны генетически». [12]

В июле 2020 года ученые, используя общедоступные биологические данные о 1,75 млн человек с известной общей продолжительностью жизни, идентифицировали 10 геномных локусов , которые, по-видимому, внутренне влияют на продолжительность здоровья , продолжительность жизни и долголетие , о половине из которых ранее не сообщалось в общегеномном значении , и большинство из них связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями , и определить метаболизм гема как многообещающего кандидата для дальнейших исследований в этой области. Их исследование предполагает, что высокий уровень железа в крови, вероятно, снижает, а гены, участвующие в метаболизме железа, вероятно, увеличивают продолжительность здоровой жизни у людей. [13] [12]

Нед Шарплесс и его коллеги продемонстрировали первую in vivo связь между экспрессией р16 и продолжительностью жизни. [14] Они обнаружили снижение экспрессии р16 в некоторых тканях мышей с мутациями, продлевающими продолжительность жизни, а также у мышей, у которых продолжительность жизни была увеличена за счет ограничения еды. Ян ван Дерсен и Даррен Бейкер в сотрудничестве с Андре Терзиком из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, представили первые in vivo доказательства причинной связи между клеточным старением и старением путем предотвращения накопления стареющих клеток у прогероидных мышей BubR1 . [15] В отсутствие стареющих клеток в тканях мышей наблюдалось значительное улучшение обычного бремени возрастных расстройств. У них не развилась катаракта , они избежали обычного истощения мышц с возрастом. Они сохранили в коже жировые прослойки, которые с возрастом обычно истончаются и у людей вызывают появление морщин. Второе исследование, проведенное Яном ван Дёрсеном в сотрудничестве с группой сотрудников из клиники Майо и Гронингенского университета, предоставило первые прямые доказательства in vivo того, что клеточное старение вызывает признаки старения за счет элиминации стареющих клеток из прогероидных мышей путем введения индуцируемого лекарством вещества. ген суицида , а затем обработать мышей препаратом для избирательного уничтожения стареющих клеток, а не для снижения уровня p16 во всем организме. [16] Другое исследование Мэйо, проведенное Джеймсом Киркландом в сотрудничестве со Скриппсом и другими группами, продемонстрировало, что сенолитики, препараты, воздействующие на стареющие клетки, улучшают сердечную функцию и улучшают реактивность сосудов у старых мышей, облегчают нарушения походки, вызванные радиацией у мышей, и замедляют слабость. , неврологическая дисфункция и остеопороз у прогероидных мышей. Открытие сенолитических препаратов было основано на гипотезе: исследователи использовали наблюдение о том, что стареющие клетки устойчивы к апоптозу, чтобы обнаружить, что в этих клетках активируются пути выживания. Они продемонстрировали, что эти пути выживания являются «ахиллесовой пятой» стареющих клеток с использованием подходов РНК-интерференции , включая пути, связанные с Bcl-2, AKT-, p21- и тирозинкиназой. Затем они использовали препараты, которые, как известно, нацелены на выявленные пути, и показали, что эти препараты убивают сенесцентные клетки путем апоптоза в культуре и уменьшают нагрузку сенесцентных клеток во многих тканях in vivo. Важно отметить, что эти препараты имели долгосрочный эффект после однократной дозы, соответствующий удалению сенесцентных клеток, а не временный эффект, требующий постоянного присутствия лекарств. Это было первое исследование, которое показало, что очистка стареющих клеток улучшает функцию мышей хронологического возраста. [17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Класс MR (1983). «Метод выделения мутантов долголетия нематоды Caenorhabditis elegans и первоначальные результаты». Механизмы старения и развития . 22 (3–4): 279–286. дои : 10.1016/0047-6374(83)90082-9. PMID  6632998. S2CID  6870538.
  2. ^ Фридман Д.Б., Джонсон Т.Э. (1988). «Мутация в гене age-1 у Caenorhabditis elegans удлиняет жизнь и снижает плодовитость гермафродитов» ( PDF ) . Генетика . 118 (1): 75–86. дои : 10.1093/генетика/118.1.75. ПМЦ 1203268 . ПМИД  8608934. 
  3. ^ Готлиб С., Рувкун Г. (1994). «daf-2, daf-16 и daf-23: генетически взаимодействующие гены, контролирующие образование Дауэра у Caenorhabditis elegans». Генетика . 137 (1): 107–120. дои : 10.1093/генетика/137.1.107. ПМЦ 1205929 . ПМИД  8056303. 
  4. ^ ab Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R (1993). «Мутант C. elegans, который живет в два раза дольше дикого типа». Природа . 366 (6454): 461–464. Бибкод : 1993Natur.366..461K. дои : 10.1038/366461a0. PMID  8247153. S2CID  4332206.
  5. ^ Айядевара С., Алла Р., Таден Дж.Дж., Шмуклер Рейс Р.Дж. (2008). «Удивительное долголетие и стрессоустойчивость нематодных нулевых мутантов PI3K». Стареющая клетка . 7 (1): 13–22. дои : 10.1111/j.1474-9726.2007.00348.x . PMID  17996009. S2CID  2470599.
  6. ^ Шмуклер Рейс Р.Дж., Бхарилл П., Тазирслан С., Айядевара С. (2009). «Мутации чрезвычайного долголетия вызывают подавление нескольких сигнальных путей». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1790 (10): 1075–1083. дои : 10.1016/j.bbagen.2009.05.011. ПМЦ 2885961 . ПМИД  19465083. 
  7. ^ abc Хён М., Ли Дж., Ли К., Мэй А., Бор В.А., Ан Б. Долголетие и устойчивость к стрессу коррелируют со способностью восстановления ДНК у Caenorhabditis elegans. Нуклеиновые кислоты Рез. Март 2008 г.;36(4):1380-9. дои : 10.1093/nar/gkm1161. Epub 2008, 18 января. PMID 18203746; PMCID: PMC2275101
  8. ^ Татар М., Копельман А., Эпштейн Д., Ту М.П., ​​Инь С.М., Гарофало Р.С. (1988). «Мутантный гомолог инсулинового рецептора дрозофилы, который продлевает жизнь и нарушает нейроэндокринную функцию». Наука . 292 (5514): 107–110. дои : 10.1126/science.1057987. PMID  11292875. S2CID  28565101.
  9. ^ Бартке А., Райт Дж.К., Мэттисон Дж.А., Ингрэм Д.К., Миллер Р.А., Рот Г.С. (2001). «Продление продолжительности жизни мышей-долгожителей» (PDF) . Природа . 414 (6862): 412. дои : 10.1038/35106646 . hdl : 2027.42/62803. PMID  11719795. S2CID  4379930.
  10. ^ аб Басс ТМ; Вайнкове Д; Хаутхофд К; Драгоценные камни Д; Партридж Л. (октябрь 2007 г.). «Влияние ресвератрола на продолжительность жизни Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans». Механизмы старения и развития . 128 (10): 546–52. дои : 10.1016/j.mad.2007.07.007. PMID  17875315. S2CID  1780784.
  11. ^ ab «База данных GenAge» . Проверено 26 февраля 2011 г.
  12. ^ аб Тиммерс, Пол RHJ; Уилсон, Джеймс Ф.; Джоши, Питер К.; Дилен, Йорис (16 июля 2020 г.). «Многовариантное геномное сканирование позволяет выявить новые локусы и метаболизм гема в старении человека». Природные коммуникации . 11 (1): 3570. Бибкод : 2020NatCo..11.3570T. дои : 10.1038/s41467-020-17312-3 . ISSN  2041-1723. ПМЦ 7366647 . ПМИД  32678081.  Текст и изображения доступны по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0.
  13. ^ «Уровень железа в крови может быть ключом к замедлению старения, показывают исследования генов» . физ.орг . Проверено 18 августа 2020 г.
  14. ^ Кришнамурти, Дж; Торрис, К; Рэмси, MR; Ковалев Г.И.; Аль-Регай, К.; Су, Л; Шарплесс, Нью-Йорк (2004). «Экспрессия Ink4a/Arf является биомаркером старения». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 114 (9): 1299–1307. дои : 10.1172/JCI22475. ПМК 524230 . ПМИД  15520862. 
  15. ^ Бейкер DJ; Давлати М.М.; Виджшейк Т; Джеганатан КБ; Малуреану Л; ван Ри Дж. Х.; Креспо-Диас Р.; Рейес С; Сиберг Л; Шапиро В; Бехфар А; Терзич А; ван де Слюис Б; ван Дёрсен Дж. М. (январь 2013 г.). «Повышенная экспрессия BubR1 защищает от анеуплоидии и рака и продлевает продолжительность здоровой жизни». Nat Cell Biol . 15 (1): 96–102. дои : 10.1038/ncb2643. ПМК 3707109 . ПМИД  23242215. 
  16. ^ Бейкер, Д.; Виджшаке, Т.; Чкония, Т.; ЛеБрассер, Н.; Чайлдс, Б.; ван де Слейс, Б.; Киркланд, Дж.; ван Дёрсен, Дж. (10 ноября 2011 г.). «Очистка p16Ink4a-положительных стареющих клеток замедляет нарушения, связанные со старением». Природа . 479 (7372): 232–6. Бибкод : 2011Natur.479..232B. дои : 10.1038/nature10600. ПМЦ 3468323 . ПМИД  22048312. 
  17. ^ Чжу, Ю; Чкония, Т; Пирцхалава, Т; Гауэр, AC; Дин, Х; Гиоргадзе, Н; Палмер, АК; Икено, Ю; Хаббард, Великобритания; Ленбург, М; О'Хара, СП; ЛаРуссо, Северная Каролина; Миллер, доктор медицинских наук; Роос, КМ; Верзоса, Греция; ЛеБрассер, Северная Каролина; Рен, доктор медицинских наук; Фарр, Дж. Н.; Хосла, С; Стаут, МБ; Макгоуэн, С.Дж.; Фурманн-Штройсснигг, Х; Гуркар, Австралия; Чжао, Дж; Коланджело, Д; Дорронсоро, А; Линг, ГГ; Баргути, AS; Наварро, округ Колумбия; Сано, Т; Роббинс, PD; Нидернхофер, LJ; Киркланд, Дж. Л. (9 марта 2015 г.). «Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома к сенолитическим препаратам». Стареющая клетка . 14 (4): 644–58. дои : 10.1111/acel.12344. ПМК 4531078 . ПМИД  25754370. 

Внешние ссылки