stringtranslate.com

Гразопревир

Гразопревир — это препарат [1], одобренный для лечения гепатита С. Он был разработан компанией Merck и прошел испытания III фазы, использовался в сочетании с ингибитором репликационного комплекса NS5A элбасвиром под торговым названием Zepatier , как с рибавирином , так и без него . [2]

Гразопревир — ингибитор протеазы вируса гепатита С второго поколения, действующий на мишени протеазы NS3 / 4A . [3] Он обладает хорошей активностью против ряда вариантов генотипа вируса гепатита С , включая некоторые, которые устойчивы к большинству используемых в настоящее время противовирусных препаратов. [4] [5]

Побочные эффекты

Побочные эффекты оценивались только в сочетании с элбасвиром . Обычные побочные эффекты комбинации включают чувство усталости, тошноту , снижение аппетита и головную боль . В некоторых случаях при совместном приеме с рибавирином наблюдалось низкое количество эритроцитов . [6] [7] Наиболее важными рисками являются повышение уровня аланинаминотрансферазы , гипербилирубинемия , развитие лекарственной устойчивости и лекарственные взаимодействия . [8]

Взаимодействия

Гразопревир транспортируется растворенными белками- переносчиками SLCO1B1 и SLCO1B3 . Препараты, которые ингибируют эти белки, такие как рифампицин , циклоспорин и ряд лекарств от СПИДа ( атазанавир , дарунавир , лопинавир , саквинавир , типранавир , кобицистат ), могут вызывать значительное повышение уровня гразопревира в плазме крови. Вещество расщепляется ферментом печени CYP3A4 . Сочетание с препаратами, которые индуцируют этот фермент, такими как эфавиренз , карбамазепин или зверобой , может привести к неэффективно низким уровням гразопревира в плазме. Сочетание с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень в плазме. [7] [9]

Фармакология

Механизм действия

Гразопревир блокирует NS3 , фермент сериновой протеазы, необходимый вирусу для расщепления его полипротеина на функциональные вирусные белки, и NS4A , кофактор NS3. [7]

Фармакокинетика

Гразопревир достигает пиковых концентраций в плазме через два часа после приема внутрь вместе с элбасвиром (разница между пациентами: от 30 минут до трех часов). У пациентов с гепатитом С устойчивые концентрации обнаруживаются примерно через шесть дней. Связывание с белками плазмы составляет 98,8%, в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином . Часть вещества окисляется в печени, в основном ферментом CYP3A4 . Биологический период полувыведения составляет в среднем 31 час. Более 90% выводится с калом и менее 1% с мочой. [7]

Ссылки

  1. ^ "FDA одобряет Zepatier для лечения хронического гепатита С генотипов 1 и 4". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 2018-11-03.
  2. ^ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D и др. (март 2015 г.). «Эффективность и безопасность 12 недель по сравнению с 18 неделями лечения гразопревиром (MK-5172) и элбасвиром (MK-8742) с рибавирином или без него при инфекции вируса гепатита С генотипа 1 у ранее не леченных пациентов с циррозом и пациентов с предыдущим нулевым ответом с циррозом или без него (C-WORTHY): рандомизированное открытое исследование фазы 2». Lancet . 385 (9973): 1075–86. doi :10.1016/S0140-6736(14)61795-5. PMID  25467591.
  3. ^ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B и др. (апрель 2012 г.). «Открытие MK-5172, макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита C NS3/4a». ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (4): 332–6. doi :10.1021/ml300017p. PMC 4025840. PMID  24900473 . 
  4. ^ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G и др. (август 2012 г.). «MK-5172, селективный ингибитор протеазы NS3/4a вируса гепатита C с широкой активностью в отношении генотипов и устойчивых вариантов». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 56 (8): 4161–7. doi :10.1128/AAC.00324-12. PMC 3421554 . PMID  22615282. 
  5. ^ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (май 2014 г.). «MK-5172: ингибитор протеазы второго поколения для лечения инфекции вируса гепатита С». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 23 (5): 719–28. doi :10.1517/13543784.2014.902049. PMID  24666106. S2CID  207477059.
  6. ^ "ZEPATIER (элбасвир и гразопревир) Таблетки для перорального применения. Полная информация о назначении препарата" (PDF) . Merck Sharp & Dohme Corp., дочерняя компания Merck & Co., Inc . Получено 31 января 2016 г. .
  7. ^ abcd Хаберфельд Х, изд. (2015). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  8. ^ "European Public Assessment Report" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 18 декабря 2017 г. . Получено 16 декабря 2017 г. .
  9. ^ Профессиональная информация FDA о препарате Зепатир.