Тяжелая цепь иммуноглобулина ( IgH ) — это большая полипептидная субъединица антитела ( иммуноглобулина). В геноме человека локусы гена IgH находятся на хромосоме 14.
Типичное антитело состоит из двух тяжелых цепей иммуноглобулина (Ig) и двух легких цепей Ig . Существует несколько различных типов тяжелых цепей, которые определяют класс или изотип антитела. Эти типы тяжелых цепей различаются у разных животных. Все тяжелые цепи содержат ряд доменов иммуноглобулина , обычно с одним вариабельным доменом (V H ), который важен для связывания антигена , и несколькими константными доменами (C H 1, C H 2 и т. д.). Производство жизнеспособной тяжелой цепи является ключевым этапом в созревании В-клеток. Если тяжелая цепь способна связываться с суррогатной легкой цепью и перемещаться к плазматической мембране, то развивающаяся В-клетка может начать производить свою легкую цепь. [2]
Тяжелая цепь не всегда должна связываться с легкой цепью. Пре-В-лимфоциты могут синтезировать тяжелую цепь в отсутствие легкой цепи, что затем может позволить тяжелой цепи связываться с белком, связывающим тяжелую цепь. [3]
У млекопитающих
Классы
Существует пять типов тяжелой цепи иммуноглобулинов млекопитающих: γ, δ, α, μ и ε. [4] Они определяют классы иммуноглобулинов: IgG , IgD , IgA , IgM и IgE соответственно.
Тяжелые цепи α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот.
Тяжелые цепи μ и ε содержат приблизительно 550 аминокислот. [4]
Регионы
Каждая тяжелая цепь состоит из двух областей:
константная область (которая одинакова для всех иммуноглобулинов одного класса, но различается между классами).
Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных (в линию друг за другом) доменов иммуноглобулина, но также имеют шарнирную область для дополнительной гибкости. [5]
Тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов. [4]
вариабельная область , которая отличается у разных В-клеток , но одинакова для всех иммуноглобулинов, продуцируемых одной и той же В-клеткой или клоном В-клеток . Вариабельный домен любой тяжелой цепи состоит из одного домена иммуноглобулина. Длина этих доменов составляет около 110 аминокислот. [6]
Коровы
Коровы, в частности Bos taurus , демонстрируют вариацию общей темы млекопитающих, в которой область тяжелой цепи CDR H3 адаптировалась для производства дивергентного репертуара антител, которые представляют собой поверхность взаимодействия антигена «стебель и выступ» вместо более привычной поверхности двухвалентного кончика. [7] CDR коровы необычно длинная и содержит уникальные атрибуты последовательности, которые поддерживают производство парных остатков цистеина во время соматической гипермутации . [7] Таким образом, там, где у людей этап соматической гипермутации нацелен на процесс рекомбинации V(D)J , у коров целью является создание разнообразных дисульфидных связей и генерация уникальных наборов петель, которые взаимодействуют с антигеном. [7] Предполагаемым эволюционным драйвером этой вариации является наличие значительно более разнообразной микробной среды в пищеварительной системе коровы вследствие того, что они являются жвачными животными . [7]
В рыбе
Челюстные рыбы, по-видимому, являются наиболее примитивными животными, способными вырабатывать антитела, подобные описанным для млекопитающих. [8] Однако у рыб нет того же репертуара антител, которым обладают млекопитающие. [9] На сегодняшний день у костистых рыб идентифицированы три различные тяжелые цепи Ig .
Первой была идентифицирована тяжелая цепь μ (или mu ), которая присутствует у всех челюстных рыб и является тяжелой цепью для того, что считается первичным иммуноглобулином. Полученное антитело, IgM, секретируется в виде тетрамера у костистых рыб вместо типичного пентамера, обнаруженного у млекопитающих и акул. [ необходима цитата ]
Тяжелая цепь (δ) IgD была первоначально идентифицирована у канального сома и атлантического лосося и в настоящее время хорошо документирована для многих костистых рыб. [10]
Третий ген тяжелой цепи Ig костистых рыб был идентифицирован совсем недавно и не похож ни на одну из тяжелых цепей, описанных до сих пор для млекопитающих. Эта тяжелая цепь, идентифицированная как у радужной форели (τ) [11] , так и у данио-рерио (ζ) [12] , потенциально может образовывать отдельный изотип антитела (IgT или IgZ), который может предшествовать IgM в эволюционном плане.
Подобно ситуации, наблюдаемой для костных рыб, у хрящевых рыб были идентифицированы три различных изотипа тяжелой цепи Ig . За исключением μ, эти изотипы тяжелой цепи Ig, по-видимому, уникальны для хрящевых рыб. Полученные антитела обозначаются как IgW (также называемые IgX или IgNARC) и IgNAR ( иммуноглобулиновый новый антигенный рецептор ). [13] [14] Последний тип представляет собой антитело тяжелой цепи , антитело, лишенное легких цепей, и может использоваться для получения однодоменных антител , которые по сути являются вариабельным доменом (V NAR ) IgNAR. [15] [16] [17] Акульи однодоменные антитела (V NAR s) к опухолевым или вирусным антигенам могут быть выделены из большой наивной библиотеки V NAR акулы-няньки с использованием технологии фагового дисплея . [16] [18]
IgW теперь также был обнаружен в группе лопастепёрых рыб, включая латимерию и двоякодышащих рыб. IgW1 и IgW2 у латимерии имеют обычную структуру (VD)n-Jn-C, а также большое количество константных доменов. [19] [20]
^ abc Janeway CA, Jr. ; et al. (2001). Иммунобиология (5-е изд.). Garland Publishing. ISBN0-8153-3642-X. (электронный полный текст на NCBI Bookshelf).[ нужна страница ]
^ Вуф, Дженни М.; Бертон, Деннис Р. (2004). «Взаимодействия человеческих антител и рецепторов Fc, освещенные кристаллическими структурами». Nature Reviews Immunology . 4 (2): 89–99. doi :10.1038/nri1266. PMID 15040582. S2CID 30584218.
^ "The Biology Project". Структура антитела . Университет Аризоны . Получено 27 мая 2020 г.
^ abcd Ван, Фэн; Экирт, Дамиан С.; Ахмад, Инша; Ю, Вэньли; Чжан, Йонг; Базирган, Омар; Торкамани, Али; Раудсепп, Терье; Мванги, Вайтхака; Кришителло, Майкл Ф.; Уилсон, Ян А.; Шульц, Питер Г.; Смидер, Вон В. (2013). «Изменение разнообразия антител». Cell . 153 (6): 1379–93. doi :10.1016/j.cell.2013.04.049. PMC 4007204 . PMID 23746848.
^ Солем, Штайн Торе; Стенвик, Йорген (2006). «Развитие репертуара антител у костистых рыб — обзор с акцентом на лососевых и Gadus morhua L». Developmental & Comparative Immunology . 30 (1–2): 57–76. doi :10.1016/j.dci.2005.06.007. PMID 16084588.
^ Хансен, Дж. Д.; Лэндис, Э. Д.; Филлипс, Р. Б. (2005). «Открытие уникального изотипа тяжелой цепи Ig (IgT) у радужной форели: значение для отличительного пути развития В-клеток у костистых рыб». Труды Национальной академии наук . 102 (19): 6919–6924. Bibcode : 2005PNAS..102.6919H. doi : 10.1073 /pnas.0500027102 . JSTOR 3375456. PMC 1100771. PMID 15863615.
^ Данилова, Надя; Буссманн, Йерун; Йекош, Керстин; Штайнер, Лиза А. (2005). «Локус тяжелой цепи иммуноглобулина у данио-рерио: идентификация и экспрессия ранее неизвестного изотипа, иммуноглобулина Z». Nature Immunology . 6 (3): 295–302. doi :10.1038/ni1166. PMID 15685175. S2CID 5543330.
^ Симмонс, Дэвид П.; Абрегу, Фиона А.; Кришнан, Уша В.; Пролл, Дэвид Ф.; Стрельцов, Виктор А.; Доути, Лариса; Хаттарки, Меган К.; Натталл, Стюарт Д. (2006). «Стратегии димеризации для фрагментов однодоменных антител IgNAR акулы». Журнал иммунологических методов . 315 (1–2): 171–84. doi :10.1016/j.jim.2006.07.019. PMID 16962608.
^ Весоловски, Януш; Альцогарай, Ванина; Рейелт, Ян; Унгер, Мэнди; Хуарес, Карла; Уррутия, Мариэла; Кауэрхфф, Ана; Данкуа, Вельбек; Риссик, Бьёрн; Шойплейн, Феликс; Шварц, Николь; Адриух, Сахил; Бойер, Оливье; Семан, Мишель; Лисеа, Алексей; Серрез, Дэвид В.; Гольдбаум, Фернандо А.; Хааг, Фридрих; Кох-Нольте, Фридрих (2009). «Однодоменные антитела: перспективные экспериментальные и терапевтические инструменты в области инфекции и иммунитета». Медицинская микробиология и иммунология . 198 (3): 157–74. doi :10.1007/s00430-009-0116-7. PMC 2714450. PMID 19529959 .
^ ab Feng, Mingqian; Bian, Hejiao; Wu, Xiaolin; Fu, Tianyun; Fu, Ying; Hong, Jessica; Fleming, Bryan D.; Flajnik, Martin F.; Ho, Mitchell (январь 2019 г.). «Конструирование и анализ последовательности следующего поколения большой библиотеки однодоменных антител VNAR, отображаемой на фаге, из шести наивных акул-нянек». Antibody Therapeutics . 2 (1): 1–11. doi :10.1093/abt/tby011. ISSN 2516-4236. PMC 6312525 . PMID 30627698.
^ English, Hejiao; Hong, Jessica; Ho, Mitchell (2020). «Древние виды предлагают современные терапевтические средства: обновление по последовательностям однодоменных антител VNAR акул, фаговым библиотекам и потенциальным клиническим применениям». Antibody Therapeutics . 3 (1): 1–9. doi : 10.1093/abt/tbaa001 . PMC 7034638 . PMID 32118195.
^ Ли, Дэн; Инглиш, Хэцзяо; Хун, Джессика; Лян, Тяньючжоу; Мерлино, Гленн; Дэй, Чи-Пин; Хо, Митчелл (21.07.2021). «Новая стратегия CAR-T на основе однодоменного VNAR акулы, нацеленная на PD-L1, для лечения рака груди и рака печени»: 2021.07.20.453144. doi :10.1101/2021.07.20.453144. S2CID 236203365.{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
^ Ота, Т.; Раст, Дж. П.; Литман, Г. В.; Амемия, КТ (2003). «Ограниченное линией сохранение примитивного изотипа тяжелой цепи иммуноглобулина в пределах Dipnoi раскрывает эволюционный парадокс». Труды Национальной академии наук . 100 (5): 2501–6. Bibcode : 2003PNAS..100.2501O. doi : 10.1073 /pnas.0538029100 . PMC 151370. PMID 12606718.
^ Du, Christina C.; Mashoof, Sara M.; Criscitiello, Michael F. (2012). «Пероральная иммунизация африканской шпорцевой лягушки (Xenopus laevis) повышает уровень иммуноглобулина IgX слизистой оболочки». Ветеринарная иммунология и иммунопатология . 145 (1–2): 493–8. doi :10.1016/j.vetimm.2011.10.019. PMC 3273591. PMID 22100190 .