stringtranslate.com

Антагонист рецепторов Н2

Шаростержневая модель циметидина , прототипичного антагониста рецепторов Н2

Антагонисты H2 , иногда называемые H2RA [1] и также называемые блокаторами H2 , представляют собой класс лекарств , которые блокируют действие гистамина на рецепторы гистамина H2 париетальных клеток желудка . Это снижает выработку желудочной кислоты . Антагонисты H2 могут использоваться при лечении диспепсии , пептических язв и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы ( ИПП ). Было обнаружено, что ИПП омепразол более эффективен как для заживления , так и для облегчения симптомов язв и рефлюкс-эзофагита, чем блокаторы H2 ранитидин и циметидин . [2]

Антагонисты H 2 , которые все заканчиваются на «-тидин», являются типом антигистаминных препаратов . Однако в общем использовании термин «антигистамин» обычно относится к антагонистам H 1 , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H 1 , некоторые антагонисты H 2 функционируют как обратные агонисты, а не антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [3]

Прототипический антагонист H2 , называемый циметидином , был разработан сэром Джеймсом Блэком [4] в Smith, Kline & French – теперь GlaxoSmithKline – в середине-конце 1960-х годов. Впервые он был выпущен на рынок в 1976 году и продавался под торговым названием Tagamet , который стал первым препаратом-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов – начиная с ранитидина , сначала продававшегося как Zantac , который, как считалось, имел лучший профиль побочных эффектов (позже опровергнутый), меньше взаимодействий с другими препаратами и был более мощным.

Члены класса

История и развитие

Циметидин был прототипическим антагонистом рецепторов гистамина H2, на основе которого были разработаны более поздние препараты. Циметидин стал кульминацией проекта в Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , К. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста рецепторов гистамина , который подавлял бы секрецию желудочной кислоты.

В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также, что традиционные антигистаминные препараты не оказывают влияния на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух различных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H 1 , а тот, на который действует гистамин, стимулируя секрецию желудочной кислоты, как H 2 .

Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, начиная со структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного рецептора H2 . Первым прорывом стал Nα - гуанилгистамин, частичный антагонист рецептора H2 . С этого момента модель рецептора была дополнительно усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста рецептора H2 . Буримамид в 100 раз более эффективен, чем Nα - гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении рецептора H2 .

Эффективность буримамида была все еще слишком низкой для перорального приема. И усилия по дальнейшему улучшению структуры, основанные на модификации структуры в желудке из-за константы кислотной диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным средством; однако он был связан с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность возникла из-за группы тиомочевины , и подобные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который стал первым клинически успешным антагонистом H2 .

Ранитидин (общее название Zantac) был разработан Glaxo (теперь GlaxoSmithKline ), в попытке соответствовать успеху Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также был результатом рационального процесса разработки лекарств, использующего к тому времени довольно уточненную модель рецептора гистамина H2 и количественные соотношения структура-активность (QSAR). Glaxo еще больше усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина на фурановое кольцо с азотсодержащим заместителем, и таким образом разработала ранитидин, который, как было обнаружено, имеет гораздо лучший профиль переносимости (т. е. меньше побочных реакций на лекарства ), более длительное действие и в десять раз большую активность, чем циметидин.

Ранитидин был представлен в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым в мире рецептурным препаратом. С тех пор антагонисты H2 - рецепторов были в значительной степени вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым препаратом на многие годы.

Фармакология

Антагонисты H2 являются конкурентными антагонистами гистамина на рецепторе H2 париетальных клеток . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и стимулированную приемом пищи секрецию кислоты. Они достигают этого двумя механизмами: гистамин, высвобождаемый энтерохромаффиноподобными клетками (ECL ) в желудке , блокируется от связывания с рецепторами H2 париетальных клеток , которые стимулируют секрецию кислоты; поэтому другие вещества, способствующие секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин ), оказывают сниженное действие на париетальные клетки, когда блокируются рецепторы H2 .

Клиническое применение

Антагонисты H2 используются врачами при лечении желудочно-кишечных заболеваний, связанных с кислотностью , в том числе: [7]

Люди, страдающие от изжоги нечасто, могут принимать антациды или антагонисты рецепторов H2 для лечения. Антагонисты H2 обладают рядом преимуществ по сравнению с антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического использования перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита , поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем антагонисты H2 . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты

Антагонисты H2- рецепторов , как правило, хорошо переносятся, за исключением циметидина, который чаще, чем другие антагонисты H2- рецепторов , вызывает следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) :

Нечастые побочные эффекты включают гипотонию . Редкие побочные эффекты включают: головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [7] Кроме того, гинекомастия наблюдалась у 0,1–0,5% мужчин, лечившихся от негиперсекреторных состояний циметидином в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, лечившихся от патологических гиперсекреторных состояний; еще у меньшего числа мужчин циметидин может также вызывать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы после прекращения приема. [9]

Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди пользователей антагонистов H2 . [ 10]

Согласно обзору метаанализов 2022 года, использование антагонистов рецепторов H2 связано с пневмонией, перитонитом, некротическим энтероколитом, инфекцией Clostridium difficile , раком печени, раком желудка и переломами шейки бедра. [11]

Исследовать

Заболевания мочевого пузыря

Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать появлению симптомов таких заболеваний мочевого пузыря, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или болезненное заболевание мочевого пузыря. Гистамин связывается с рецепторами H2 в гладких мышцах мочевого пузыря, что приводит к расслаблению [ противоречиво ] мышц мочевого пузыря и содействию накоплению мочи. Гистамин, по-видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но он может способствовать воспалению мочевого пузыря и связанным с ним симптомам.

Рецепторы H2 в мочевом пузыре играют роль в регуляции сокращения мочевого пузыря.

Антагонисты рецепторов H2 , как было показано в исследованиях на животных, уменьшают сокращения мочевого пузыря и улучшают его функцию. [12] [13] [14] Блокирование активации рецепторов H2 в мочевом пузыре приводит к уменьшению сокращений мочевого пузыря и улучшению хранения мочи. Хотя антагонисты рецепторов H2 могут играть потенциальную роль в лечении заболеваний мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не используются при лечении цистита или болезненного заболевания мочевого пузыря, и механизм их действия при заболеваниях мочевого пузыря до сих пор полностью не изучен. Существует ограниченное количество исследований, подтверждающих, что антагонисты рецепторов гистамина H2 могут потенциально облегчать симптомы цистита [15] [16] или болезненного заболевания мочевого пузыря. [17] [18] [19]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Скелетная формула фамотидина . В отличие от циметидина, фамотидин не имеет существенных взаимодействий с другими препаратами.

Что касается фармакокинетики , циметидин, в частности, влияет на некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарственных средств через цитохром P450 (CYP) печени. Если говорить конкретно, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Снижая метаболизм лекарственных средств через эти ферменты, циметидин может повышать их концентрацию в сыворотке до токсических уровней. Это касается многих лекарственных препаратов, включая варфарин , теофиллин , фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты , некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов , сульфонилмочевины , метронидазол [20] и некоторые рекреационные наркотики, такие как этанол и метилендиоксиметамфетамин (МДМА).

Недавно разработанные антагонисты рецепторов H2 с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким же мощным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все еще разделяет некоторые из взаимодействий последнего (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [21] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не имеет существенных взаимодействий. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Francis KL Chan (21 апреля 2017 г.). "ASP (PPI_H2RA) Study-H2RA Versus PPI for the Prevention of Recurrent UGIB in High-risk Users of Low-dose ASA" (Исследование ASP (PPI_H2RA)-исследование H2RA против PPI для профилактики рецидивирующего UGIB у пациентов с высоким риском приема низких доз ASA). ClinicalTrials.gov . Архивировано из оригинала 1 декабря 2018 г. . Получено 1 ноября 2017 г. .
  2. ^ Эрикссон С., Лэнгстрём Г., Рикнер Л., Карлссон Р., Наесдал Дж. (1995). «Омепразол и антагонисты Н2-рецепторов в остром лечении язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ». Eur J Gastroenterol Hepatol . 7 (5): 467–75. PMID  7614110.Исправление было опубликовано в Европейском журнале гастроэнтерологии и гепатологии 1996;8:192.
  3. ^ Panula P, Chazot PL, Cowart M и др. (2015). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVIII. Рецепторы гистамина». Pharmacological Reviews . 67 (3): 601–55. doi :10.1124/pr.114.010249. PMC 4485016 . PMID  26084539. 
  4. ^ "Сэр Джеймс У. Блэк - Биографический". Nobelprize.org. Архивировано из оригинала 23 апреля 2015 года . Получено 7 апреля 2015 года .
  5. ^ Guengerich FP (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтической разработки». Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 26 (1): 3–14. doi :10.2133/dmpk.dmpk-10-rv-062. PMC 4707670. PMID  20978361 . 
  6. ^ Гасбаррини Г., Джентилони Н., Феббраро С., Гасбаррини А., Ди Кампли С., Чезана М., Милио Ф., Мильоли М., Джинелли Ф., д'Амбрози А., Аморосо П., Пачини Ф., Сальвадори Г. (1997). «Острое повреждение печени, связанное с применением ниперотидина». Журнал гепатологии . 27 (3): 583–586. дои : 10.1016/s0168-8278(97)80365-0. ПМИД  9314138.
  7. ^ ab Rossi S (ред.) (2005). Australian Medicines Handbook 2005. Аделаида: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-9-3 . [ нужна страница ] 
  8. ^ Miller RD, Eriksson L, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP (25 ноября 2014 г.). Управление дыхательными путями при анестезии у взрослых по Миллеру (8-е изд.). Elsevier. С. 1647–1681.
  9. ^ Drugs.com "Побочные эффекты циметидина" Архивировано 2017-11-07 на Wayback Machine
  10. ^ Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS (2011). «Использование препаратов, подавляющих кислотность, и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ». CMAJ . 183 (3): 310–9. doi :10.1503/cmaj.092129. PMC 3042441 . PMID  21173070. (скорректированное отношение шансов [OR] 1,22)
  11. ^ Meng R, Chen LR, Zhang ML, Cai WK, Yin SJ, Fan YX, Zhou T, Huang YH, He GH (2023). «Эффективность и безопасность антагонистов рецепторов гистамина H2: комплексный обзор метаанализов». Журнал клинической фармакологии . 63 (1): 7–20. doi :10.1002/jcph.2147. PMID  36039014. S2CID  251931004.
  12. ^ Айзава Н., Фудзита Т. (2023). «Физиологическая роль рецептора гистамина Н2 в сенсорной функции мочевого пузыря у крыс». Continence . 7 : 100808. doi : 10.1016/j.cont.2023.100808 .
  13. ^ Стромберга З., Чесс-Уильямс Р., Моро К. (2019). «Гистаминная модуляция уротелия мочевого пузыря, собственной пластинки и сократительной активности детрузора через рецепторы H1 и H2». Scientific Reports . 9 (1): 3899. Bibcode :2019NatSR...9.3899S. doi :10.1038/s41598-019-40384-1. PMC 6405771 . PMID  30846750. 
  14. ^ Rudick CN, Schaeffer AJ, Klumpp DJ (2009). «Фармакологическое ослабление тазовой боли в мышиной модели интерстициального цистита». BMC Urology . 9 : 16. doi : 10.1186/1471-2490-9-16 . PMC 2781023. PMID  19909543 . 
  15. ^ Zhou H, Zhou Y, Ping Y, Tian S, Li G, Cui Y, Zheng B (2019). «Комбинация лоратадина с фамотидином для облегчения симптомов частого мочеиспускания у женщин с нарушениями функции мочевого пузыря: первый отчет о трех случаях». Журнал клинической фармации и терапии . 44 (5): 796–799. doi : 10.1111/jcpt.12845 . PMID  31049996. S2CID  143433911.
  16. ^ Thilagarajah R, Witherow RO, Walker MM (2001). «Пероральный циметидин эффективно снимает симптомы при болезненном заболевании мочевого пузыря: перспективное, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». BJU International . 87 (3): 207–212. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID  11167643. S2CID  41415547.
  17. ^ Thilagarajah R, Witherow RO, Walker MM (2001). «Пероральный циметидин эффективно снимает симптомы при болезненном заболевании мочевого пузыря: перспективное, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». BJU International . 87 (3): 207–212. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID  11167643. S2CID  41415547.
  18. ^ Dasgupta P, Sharma SD, Womack C, Blackford HN, Dennis P (2001). «Циметидин при синдроме болезненного мочевого пузыря: гистопатологическое исследование». BJU International . 88 (3): 183–186. doi :10.1046/j.1464-410x.2001.02258.x. PMID  11488726. S2CID  19989194.
  19. ^ Shan H, Zhang EW, Zhang P, Zhang XD, Zhang N, Du P, Yang Y (2019). «Дифференциальная экспрессия рецепторов гистамина в тканях стенки мочевого пузыря у пациентов с синдромом боли в мочевом пузыре/интерстициальным циститом — значение для реагирования на лечение антигистаминными препаратами и симптомами заболевания». BMC Urology . 19 (1): 115. doi : 10.1186/s12894-019-0548-3 . PMC 6852726 . PMID  31718622. 
  20. ^ ab Humphries TJ, Merritt GJ (август 1999). «Обзорная статья: лекарственные взаимодействия с агентами, используемыми для лечения заболеваний, связанных с кислотностью». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 13 (Suppl 3): 18–26. doi :10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x. PMID  10491725. S2CID  2089156.
  21. ^ Kirch W, Hoensch H, Janisch HD (1984). «Взаимодействия и невзаимодействия с ранитидином». Клиническая фармакокинетика . 9 (6): 493–510. doi :10.2165/00003088-198409060-00002. PMID  6096071. S2CID  10715649.