stringtranslate.com

Фактор, индуцируемый гипоксией

Факторы, индуцируемые гипоксией ( HIF ), представляют собой факторы транскрипции , которые реагируют на снижение количества доступного кислорода в клеточной среде, или гипоксию . [1] [2] Они также реагируют на случаи псевдогипоксии , такие как дефицит тиамина. [3] [4] Как гипоксия, так и псевдогипоксия приводят к нарушению выработки аденозинтрифосфата (АТФ) митохондриями.

Открытие

Транскрипционный комплекс HIF был открыт в 1995 году Греггом Л. Семенцей и постдокторантом Гуан Ваном. [5] [6] [7] В 2016 году Уильям Кейлин-младший , Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенцей были удостоены премии Ласкера за их работу по выяснению роли HIF-1 в распознавании кислорода и его роли в выживании в условиях низкого содержания кислорода. [8] В 2019 году те же три человека были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за их работу по выяснению того, как HIF распознает и адаптирует клеточный ответ к доступности кислорода. [9]

Структура

Виды, дышащие кислородом, экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-субъединицы, причем последняя является конститутивно экспрессируемым ядерным транслокатором арильных углеводородных рецепторов (ARNT). [6] [10] HIF-1 принадлежит к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) основного семейства факторов транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH). Альфа- и бета-субъединицы схожи по структуре и обе содержат следующие домены: [11] [12] [13]

Участники

Ниже перечислены члены семейства HIF человека:

Функция

Экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет природу покоя стволовых клеток [16], поскольку они метаболически поддерживаются на низком уровне, что позволяет сохранять активность стволовых клеток в течение длительных периодов жизненного цикла организма.

Каскад сигналов HIF опосредует эффекты гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, на клетку. Гипоксия часто удерживает клетки от дифференциации . Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и важна для формирования сосудистой системы у эмбрионов и опухолей. Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия . [ 17] Поэтому неудивительно, что модуляция HIF-1 была определена как многообещающая парадигма лечения при заживлении ран. [18]

В целом, HIF жизненно важны для развития. У млекопитающих удаление генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. [19] Было показано, что HIF-1 жизненно важен для выживания хондроцитов , позволяя клеткам адаптироваться к условиям низкого содержания кислорода в пластинах роста костей . HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека. [ 20]

Механизм

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года: Как клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода. В нормоксических условиях Hif-1 альфа гидроксилируется по двум остаткам пролина. Затем он связывается с VHL и помечается убиквитином, что приводит к протеасомной деградации. В гипоксических условиях Hif-1 альфа транслоцируется в ядро ​​клетки и связывается с Hif-1 бета. Затем этот комплекс связывается с областью HRE ДНК, что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во множестве процессов, включая эритропоэз, гликолиз и ангиогенез.

Альфа-субъединицы HIF гидроксилируются в консервативных остатках пролина пролилгидроксилазами HIF , что позволяет их распознавать и убиквитинировать убиквитинлигазой VHL E3 , которая маркирует их для быстрой деградации протеасомой . [ 21] [22] Это происходит только в нормоксических условиях. В гипоксических условиях пролилгидроксилаза HIF ингибируется, поскольку она использует кислород в качестве косубстрата. [23] [24]

Ингибирование переноса электронов в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах SDHB или SDHD может вызвать накопление сукцината, который ингибирует HIF пролилгидроксилазу, стабилизируя HIF-1α. Это называется псевдогипоксией .

HIF-1, стабилизированный гипоксическими условиями, активирует несколько генов, способствуя выживанию в условиях низкого содержания кислорода. К ним относятся ферменты гликолиза , которые обеспечивают синтез АТФ независимо от кислорода, и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу . HIF-1 действует путем связывания с элементами, чувствительными к гипоксии (HRE), в промоторах , содержащих последовательность 5'-RCGTG-3' (где R — пурин, либо A, либо G). Исследования показывают, что гипоксия модулирует метилирование гистонов и перепрограммирует хроматин . [25] Эта статья была опубликована одновременно с работой лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года по медицине Уильяма Кейлина-младшего. [26] Эта работа была освещена в независимой редакционной статье. [27]

Было показано, что мышечный белок A-киназы-якоря (mAKAP) организовал E3-убиквитинлигазы, влияя на стабильность и позиционирование HIF-1 внутри его места действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменило стабильность HIF-1 и транскрипционную активацию генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксическую реакцию. [28]

Расширенные знания о молекулярных регуляторных механизмах активности HIF1 в условиях гипоксии резко контрастируют с недостатком информации о механистических и функциональных аспектах, управляющих регуляцией HIF1, опосредованной NF-κB, в условиях нормоксии. Однако стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях посредством неизвестного механизма. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования siRNA (малых интерферирующих РНК) для отдельных членов NF-κB выявили дифференциальные эффекты на уровни мРНК HIF-1α, что указывает на то, что NF-κB может регулировать базальную экспрессию HIF-1α. Наконец, было показано, что когда эндогенный NF-κB индуцируется обработкой TNFα (фактором некроза опухоли α), уровни HIF-1α также изменяются в зависимости от NF-κB. [29] HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует выработку эритропоэтина во взрослой жизни. [30]

Ремонт, регенерация и омоложение

В нормальных условиях после травмы HIF-1a разрушается пролилгидроксилазами (PHD). В июне 2015 года ученые обнаружили, что постоянная регуляция HIF-1a с помощью ингибиторов PHD восстанавливает утраченную или поврежденную ткань у млекопитающих, у которых есть реакция восстановления; а постоянная регуляция Hif-1a приводит к заживлению с рубцеванием у млекопитающих с предыдущей регенеративной реакцией на потерю ткани. Акт регуляции HIF-1a может либо выключить, либо включить ключевой процесс регенерации млекопитающих. [31] [32] Одним из таких регенеративных процессов, в котором участвует HIF1A, является заживление кожи. [33] Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета продемонстрировали, что активация HIF1A способна предотвращать и лечить хронические раны у диабетических и старых мышей. Раны у мышей не только заживали быстрее, но и качество новой кожи было даже лучше, чем у исходной. [34] [35] [36] Кроме того, был описан регенеративный эффект модуляции HIF-1A на клетки старой кожи [37] [38] , а также был продемонстрирован омолаживающий эффект на стареющую кожу лица у пациентов. [39] Модуляция HIF также была связана с благоприятным эффектом на выпадение волос. [40] Биотехнологическая компания Tomorrowlabs GmbH, основанная в Вене в 2016 году врачом Домиником Душером и фармакологом Домиником Тором, использует этот механизм. [41] На основе запатентованного активного ингредиента HSF («фактор укрепления HIF») были разработаны продукты, которые должны способствовать регенерации кожи и волос. [42] [43] [44] [45]

В качестве терапевтической цели

Анемия

Было разработано несколько препаратов, которые действуют как селективные ингибиторы пролилгидроксилазы HIF . [46] [47] Наиболее примечательными соединениями являются: Роксадустат (FG-4592); [48] Вададустат (AKB-6548), [49] Дапродустат (GSK1278863), [50] Десидустат (ZYAN-1), [51] и Молидустат (Bay 85-3934), [52] все из которых предназначены в качестве пероральных препаратов для лечения анемии . [53] Другие важные соединения из этого семейства, которые используются в исследованиях, но не были разработаны для медицинского применения у людей, включают MK-8617, [54] YC-1, [55] IOX-2, [56] 2-метоксиэстрадиол, [57] GN-44028, [58] AKB-4924, [59] Bay 87-2243, [60] FG-2216 [61] и FG-4497. [62] Ингибируя фермент пролилгидроксилазу, повышается стабильность HIF-2α в почках, что приводит к увеличению эндогенной продукции эритропоэтина . [63] Оба соединения FibroGen прошли через клинические испытания II фазы, но они были временно приостановлены в мае 2007 года после смерти участника испытания, принимавшего FG-2216 от фульминантного гепатита (печеночной недостаточности), однако неясно, была ли эта смерть действительно вызвана FG-2216. Задержка дальнейшего тестирования FG-4592 была снята в начале 2008 года после того, как FDA рассмотрело и одобрило подробный ответ от FibroGen. [64] Роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат в настоящее время прошли через клинические испытания III фазы для лечения почечной анемии. [48] [49] [50]

Воспаление и рак

В других сценариях и в отличие от терапии, описанной выше, исследования показывают, что индукция HIF в нормоксии, вероятно, будет иметь серьезные последствия в условиях заболевания с хроническим воспалительным компонентом. [65] [66] [67] Также было показано, что хроническое воспаление является самоподдерживающимся и что оно искажает микросреду в результате аберрантно активных факторов транскрипции . Как следствие, изменения в факторе роста, хемокине, цитокине и балансе ROS происходят в клеточной среде, что, в свою очередь, обеспечивает ось роста и выживания, необходимую для развития рака и метастазов de novo . Эти результаты имеют многочисленные последствия для ряда патологий, где NF-κB и HIF-1 дерегулированы, включая ревматоидный артрит и рак. [68] [69] [70] [71] [72] [73] Поэтому считается, что понимание перекрестных помех между этими двумя ключевыми факторами транскрипции, NF-κB и HIF, значительно улучшит процесс разработки лекарств. [29] [74]

Активность HIF участвует в ангиогенезе , необходимом для роста раковой опухоли, поэтому ингибиторы HIF, такие как фенетилизотиоцианат и акрифлавин [75] , исследуются (с 2006 года) на предмет противораковых эффектов. [76] [77] [78]

Неврология

Исследования, проведенные на мышах, показывают, что стабилизация HIF с помощью ингибитора пролилгидроксилазы HIF улучшает память гиппокампа , вероятно, за счет увеличения экспрессии эритропоэтина . [79] Активаторы пути HIF, такие как ML-228, могут оказывать нейропротекторное действие и представляют интерес в качестве потенциальных методов лечения инсульта и травм спинного мозга . [80] [81]

Почечно-клеточная карцинома, ассоциированная с болезнью фон Гиппеля–Линдау

Белзутифан — ингибитор фактора-2α, индуцируемого гипоксией [82], исследуемый для лечения почечно-клеточного рака, связанного с болезнью фон Гиппеля–Линдау . [83] [84] [85] [86]

Ссылки

  1. ^ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ (май 2008 г.). «Человеческая сторона фактора, индуцируемого гипоксией». British Journal of Haematology . 141 (3): 325–34. doi :10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. PMC  2408651. PMID  18410568 .
  2. ^ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (апрель 2016 г.). «Нацеливание белок-белковых взаимодействий в системе HIF». ChemMedChem . 11 (8): 773–86. doi :10.1002/cmdc.201600012. PMC 4848768 . PMID  26997519. 
  3. ^ Rl S, Ja Z (2013). «HIF1-α-опосредованная экспрессия генов, вызванная дефицитом витамина B1». Международный журнал исследований витаминов и питания . 83 (3): 188–197. doi :10.1024/0300-9831/a000159. ISSN  0300-9831. PMID  24846908.
  4. ^ CM, DL (29.09.2021). «Скрываясь на виду: современный дефицит тиамина». Cells . 10 (10): 2595. doi : 10.3390/cells10102595 . ISSN  2073-4409. PMC 8533683 . PMID  34685573. 
  5. ^ Wang GL, Semenza GL (январь 1995). «Очистка и характеристика фактора 1, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 270 (3): 1230–7. doi : 10.1074/jbc.270.3.1230 . PMID  7836384. S2CID  41659164.
  6. ^ ab Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (июнь 1995 г.). "Индуцируемый гипоксией фактор 1 представляет собой гетеродимер базовая спираль-петля-спираль-PAS, регулируемый клеточным напряжением O2". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (12): 5510–4. Bibcode : 1995PNAS...92.5510W. doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . PMC 41725. PMID  7539918 . 
  7. ^ Acker T, Plate KH (2004). «Гипоксия и факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) как важные регуляторы физиологии опухолей». Ангиогенез в опухолях головного мозга . Лечение и исследования рака. Том 117. С. 219–48. doi :10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID  15015563.
  8. ^ «Ощущение кислорода – важный процесс для выживания». Премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования . Фонд Альберта и Мэри Ласкер. 2016.
  9. ^ «Как клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода». Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года . NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7 октября 2019 г.
  10. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (июль 1996 г.). «Димеризация, связывание ДНК и трансактивационные свойства фактора 1, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 271 (30): 17771–8. doi : 10.1074/jbc.271.30.17771 . PMID  8663540. S2CID  33729273.
  11. ^ Жулин ИБ, Тейлор БЛ, Диксон Р (сентябрь 1997 г.). "PAS-домены S-boxes в археях, бактериях и сенсорах кислорода и редокса". Trends in Biochemical Sciences . 22 (9): 331–3. doi :10.1016/S0968-0004(97)01110-9. PMID  9301332.
  12. ^ Ponting CP, Aravind L (ноябрь 1997 г.). "PAS: многофункциональное семейство доменов выходит на свет". Current Biology . 7 (11): R674-7. Bibcode : 1997CBio....7R.674P. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . PMID  9382818. S2CID  14105830.
  13. ^ Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA и др. (октябрь 2005 г.). «Функции доменов Per/ARNT/Sim фактора, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 280 (43): 36047–54. doi : 10.1074/jbc.M501755200 . PMID  16129688. S2CID  46626545.
  14. ^ Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1alpha -pVHL: распознавание гидроксипролина в сигнализации». Science . 296 (5574): 1886–9. Bibcode :2002Sci...296.1886M. doi : 10.1126/science.1073440 . PMID  12004076. S2CID  19641938.
  15. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, et al. (апрель 2002 г.). «Структурная основа для рекрутирования CBP/p300 фактором-1, индуцируемым гипоксией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5367–72. Bibcode : 2002PNAS...99.5367F. doi : 10.1073/pnas.082117899 . PMC 122775. PMID  11959990 . 
  16. ^ Шрикант Л., Сунита М.М., Венкатеш К., Кумар ПС., Чандрасекхар С., Венгамма Б. и др. (2015). «Анаэробный гликолиз и экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняют природу его покоя». Журнал стволовых клеток . 10 (2): 97–106. PMID  27125138.
  17. ^ Benizri E, Ginouvès A, Berra E (апрель 2008 г.). «Магия каскада сигналов гипоксии». Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (7–8): 1133–49. doi :10.1007/s00018-008-7472-0. PMC 11131810. PMID 18202826.  S2CID 44049779  . 
  18. ^ Душер Д., Янушик М., Маан З.Н., Уиттам А.Дж., Ху М.С., Уолмсли Г.Г. и др. (март 2017 г.). «Сравнение ингибитора гидроксилазы диметилоксалилглицина и хелатора железа дефероксамина при заживлении ран у больных диабетом и пожилых». Пластическая и реконструктивная хирургия . 139 (3): 695e–706e. doi :10.1097/PRS.00000000000003072. PMC 5327844. PMID  28234841 . 
  19. ^ Duscher D, Maan ZN, Whittam AJ, Sorkin M, Hu MS, Walmsley GG и др. (ноябрь 2015 г.). «Фибробласт-специфическая делеция фактора, индуцируемого гипоксией-1, критически ухудшает неоваскуляризацию кожи у мышей и заживление ран». Пластическая и реконструктивная хирургия . 136 (5): 1004–13. doi :10.1097/PRS.00000000000001699. PMC 5951620 . PMID  26505703. 
  20. ^ Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM и др. (июль 2010 г.). «Регуляция метаболизма человека фактором, индуцируемым гипоксией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (28): 12722–7. Bibcode : 2010PNAS..10712722F. doi : 10.1073/pnas.1002339107 . PMC 2906567. PMID  20616028 . 
  21. ^ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME и др. (май 1999 г.). «Белок-супрессор опухолей VHL нацелен на факторы, индуцируемые гипоксией, для кислород-зависимого протеолиза». Nature . 399 (6733): 271–5. Bibcode :1999Natur.399..271M. doi :10.1038/20459. PMID  10353251. S2CID  4427694.
  22. ^ Perkel J (май 2001 г.). «В поисках клеточного датчика кислорода». The Scientist . Получено 7 октября 2019 г.
  23. ^ Semenza GL (август 2004). «Гидроксилирование HIF-1: кислородное зондирование на молекулярном уровне». Физиология . 19 (4): 176–82. doi :10.1152/physiol.00001.2004. PMID  15304631. S2CID  2434206.
  24. ^ Russo E (апрель 2003 г.). «Открытие регуляции HIF». The Scientist . Получено 7 октября 2019 г.
  25. ^ Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (март 2019 г.). «Гипоксия вызывает быстрые изменения в метилировании гистонов и перепрограммирует хроматин». Science . 363 (6432): 1222–1226. Bibcode :2019Sci...363.1222B. doi : 10.1126/science.aau5870 . PMID  30872526. S2CID  78093369.
  26. ^ Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY и др. (март 2019 г.). «Гистондеметилаза KDM6A напрямую воспринимает кислород, чтобы контролировать хроматин и судьбу клеток». Science . 363 (6432): 1217–1222. Bibcode :2019Sci...363.1217C. doi :10.1126/science.aaw1026. PMC 7336390 . PMID  30872525. 
  27. ^ Галлиполи П., Хантли Б.Дж. (март 2019 г.). «Модификаторы гистонов — это датчики кислорода». Science . 363 (6432): 1148–1149. Bibcode :2019Sci...363.1148G. doi :10.1126/science.aaw8373. PMID  30872506. S2CID  78091150.
  28. ^ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD (декабрь 2008 г.). "mAKAP компартментализирует кислород-зависимый контроль HIF-1alpha". Science Signaling . 1 (51): ra18. doi :10.1126/scisignal.2000026. PMC 2828263. PMID 19109240  . 
  29. ^ Аб ван Уден П., Кеннет Н.С., Роча С. (июнь 2008 г.). «Регуляция индуцируемого гипоксией фактора-1альфа с помощью NF-каппаВ». Биохимический журнал . 412 (3): 477–84. дои : 10.1042/BJ20080476. ПМК 2474706 . ПМИД  18393939. 
  30. ^ Haase VH (июль 2010 г.). «Гипоксическая регуляция эритропоэза и метаболизма железа». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 299 (1): F1-13. doi :10.1152/ajprenal.00174.2010. PMC 2904169. PMID  20444740 . 
  31. ^ Сотрудники eurekalert.org (3 июня 2015 г.). «Ученый LIMR возглавляет исследование, демонстрирующее регенерацию тканей под действием лекарств». eurekalert.org . Институт медицинских исследований Ланкенау (LIMR) . Получено 3 июля 2015 г.
  32. ^ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, et al. (Июнь 2015). "Регенерация, вызванная лекарственными средствами у взрослых мышей". Science Translational Medicine . 7 (290): 290ra92. doi :10.1126/scitranslmed.3010228. PMC 4687906. PMID  26041709. 
  33. ^ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A и др. (май 2014 г.). «Роль фактора, индуцируемого гипоксией, в заживлении ран». Advances in Wound Care . 3 (5): 390–399. doi :10.1089/wound.2013.0520. PMC 4005494. PMID  24804159 . 
  34. ^ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M и др. (январь 2015 г.). «Трансдермальный дефероксамин предотвращает возникновение диабетических язв, вызванных давлением». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (1): 94–9. Bibcode : 2015PNAS..112...94D. doi : 10.1073/pnas.1413445112 . PMC 4291638. PMID  25535360 . 
  35. ^ Душер Д., Троцюк А.А., Маан З.Н., Квон Ш.Х., Родригес М., Энгель К. и др. (август 2019 г.). «Оптимизация трансдермального дефероксамина приводит к повышению эффективности заживления кожных ран». Журнал контролируемого высвобождения . 308 : 232–239. doi : 10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID  31299261. S2CID  196350143.
  36. ^ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M и др. (Май 2018 г.). «Дефероксамин может предотвращать пролежни и ускорять заживление у старых мышей». Wound Repair and Regeneration . 26 (3): 300–305. doi :10.1111/wrr.12667. PMC 6238634. PMID  30152571 . 
  37. ^ "duscher hif - Результаты поиска - PubMed". PubMed . Получено 2020-12-04 .
  38. ^ Пагани А., Кирш Б.М., Хопфнер Ю., Айцетмюллер М.М., Бретт Э.А., Тор Д. и др. (июнь 2020 г.). «Деферипрон стимулирует стареющие дермальные фибробласты посредством модуляции HIF-1α». Журнал эстетической хирургии . 41 (4): 514–524. дои : 10.1093/asj/sjaa142. ПМИД  32479616.
  39. ^ Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (ноябрь 2020 г.). «Одноцентровое слепое рандомизированное клиническое исследование для оценки антивозрастного эффекта новой формулы ухода за кожей на основе HSF». Журнал косметической дерматологии . 19 (11): 2936–2945. doi : 10.1111/jocd.13356 . PMID  32306525. S2CID  216031505.
  40. ^ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M и др. (2020). «Молекулярные механизмы роста и регенерации волос: современное понимание и новые парадигмы». Дерматология . 236 (4): 271–280. doi : 10.1159/000506155 . PMID  32163945. S2CID  212693280.
  41. ^ Tomorrowlabs. "Tomorrowlabs". Tomorrowlabs . Получено 2020-12-04 .
  42. ^ "Косметическое отделение: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert" . www.handelsblatt.com (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  43. ^ "Новые инвестиции в красоту от Майкла Пипера - HZ" . Handelszeitung (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  44. ^ andrea.hodoschek (03.08.2020). «Миллиарденмаркт против старения: стартап из Австрии». kurier.at (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  45. ^ "Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen" . nachrichten.at (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  46. ^ Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E (2007). «Гидроксилирование факторов транскрипции, индуцируемых гипоксией, и химических соединений, нацеленных на гидроксилазы HIF-альфа». Current Medicinal Chemistry . 14 (17): 1853–62. doi :10.2174/092986707781058850. PMID  17627521.
  47. ^ Maxwell PH, Eckardt KU (март 2016 г.). «HIF-ингибиторы пролилгидроксилазы для лечения почечной анемии и не только». Nature Reviews. Нефрология . 12 (3): 157–68. doi :10.1038/nrneph.2015.193. PMID  26656456. S2CID  179020.
  48. ^ ab Becker K, Saad M (апрель 2017 г.). «Новый подход к лечению анемии у пациентов с ХБП: обзор роксадустата». Advances in Therapy . 34 (4): 848–853. doi : 10.1007/s12325-017-0508-9 . PMID  28290095. S2CID  9818825.
  49. ^ ab Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (ноябрь 2016 г.). «Вададустат, новый пероральный стабилизатор HIF, обеспечивает эффективное лечение анемии при хронической болезни почек, не зависящей от диализа». Kidney International . 90 (5): 1115–1122. doi : 10.1016/j.kint.2016.07.019 . PMID  27650732.
  50. ^ ab Ariazi JL, Duffy KJ, Adams DF, Fitch DM, Luo L, Pappalardi M и др. (декабрь 2017 г.). «Открытие и доклиническая характеристика GSK1278863 (Daprodustat), ингибитора фактора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией, для лечения анемии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 363 (3): 336–347. doi : 10.1124/jpet.117.242503 . PMID  28928122. S2CID  25100284.
  51. ^ Kansagra KA, Parmar D, Jani RH, Srinivas NR, Lickliter J, Patel HV и др. (январь 2018 г.). «Клиническое исследование фазы I ZYAN1, нового ингибитора пролилгидроксилазы (PHD) для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после перорального введения здоровым добровольцам». Клиническая фармакокинетика . 57 (1): 87–102. doi :10.1007/s40262-017-0551-3. PMC 5766731 . PMID  28508936. 
  52. ^ Flamme I, Oehme F, Ellinghaus P, Jeske M, Keldenich J, Suchs U (2014). «Имитация гипоксии для лечения анемии: стабилизатор HIF BAY 85-3934 (Molidustat) стимулирует выработку эритропоэтина без гипертензивных эффектов». PLOS ONE . ​​9 (11): e111838. Bibcode :2014PLoSO...9k1838F. doi : 10.1371/journal.pone.0111838 . PMC 4230943 . PMID  25392999. 
  53. ^ Cases A (декабрь 2007 г.). «Последние достижения в области заболеваний почек и связанных с ними расстройств». Drug News & Perspectives . 20 (10): 647–54. PMID  18301799.
  54. ^ Debenham JS, Madsen-Duggan C, Clements MJ, Walsh TF, Kuethe JT, Reibarkh M, et al. (Декабрь 2016). «Открытие N-[Бис(4-метоксифенил)метил]-4-гидрокси-2-(пиридазин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамида (MK-8617), перорально активного пан-ингибитора гипоксийно-индуцируемого фактора пролилгидроксилазы 1-3 (HIF PHD1-3) для лечения анемии». Журнал медицинской химии . 59 (24): 11039–11049. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01242. PMID  28002958.
  55. ^ Yeo EJ, Chun YS, Cho YS, Kim J, Lee JC, Kim MS и др. (апрель 2003 г.). «YC-1: потенциальный противораковый препарат, воздействующий на гипоксией-индуцируемый фактор 1». Журнал Национального института рака . 95 (7): 516–25. doi :10.1093/jnci/95.7.516. PMID  12671019.
  56. ^ Deppe J, Popp T, Egea V, Steinritz D, Schmidt A, Thiermann H и др. (май 2016 г.). «Нарушение вызванной гипоксией сигнализации HIF-1α в кератиноцитах и ​​фибробластах серным ипритом нейтрализуется селективным ингибитором PHD-2». Архивы токсикологии . 90 (5): 1141–50. Bibcode : 2016ArTox..90.1141D. doi : 10.1007/s00204-015-1549-y. PMID  26082309. S2CID  16938364.
  57. ^ Ван Р., Чжоу С., Ли С. (2011). «Лекарственные средства для лечения рака, нацеленные на фактор-1, индуцируемый гипоксией». Current Medicinal Chemistry . 18 (21): 3168–89. doi :10.2174/092986711796391606. PMID  21671859.
  58. ^ Minegishi H, Fukashiro S, Ban HS, Nakamura H (февраль 2013 г.). «Открытие инденопиразолов как нового класса ингибиторов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1». ACS Medicinal Chemistry Letters . 4 (2): 297–301. doi :10.1021/ml3004632. PMC 4027554. PMID  24900662 . 
  59. ^ Okumura CY, Hollands A, Tran DN, Olson J, Dahesh S, von Köckritz-Blickwede M и др. (сентябрь 2012 г.). «Новый фармакологический агент (AKB-4924) стабилизирует фактор, индуцируемый гипоксией-1 (HIF-1), и повышает врожденную защиту кожи от бактериальной инфекции». Журнал молекулярной медицины . 90 (9): 1079–89. doi :10.1007/s00109-012-0882-3. PMC 3606899. PMID  22371073 . 
  60. ^ Görtz GE, Horstmann M, Aniol B, Reyes BD, Fandrey J, Eckstein A и др. (декабрь 2016 г.). «Влияние активации HIF-1, зависящей от гипоксии, на ремоделирование тканей при офтальмопатии Грейвса — последствия курения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 101 (12): 4834–4842. doi : 10.1210/jc.2016-1279 . PMID  27610652.
  61. ^ Beuck S, Schänzer W, Thevis M (ноябрь 2012 г.). «Стабилизаторы индуцируемого гипоксией фактора и другие низкомолекулярные стимулирующие эритропоэз агенты в текущем и профилактическом анализе допинга». Тестирование и анализ наркотиков . 4 (11): 830–45. doi : 10.1002/dta.390 . PMID  22362605.
  62. ^ Silva PL, Rocco PR, Pelosi P (август 2015 г.). «FG-4497: новая цель для острого респираторного дистресс-синдрома?». Expert Review of Respiratory Medicine . 9 (4): 405–9. doi :10.1586/17476348.2015.1065181. PMID  26181437. S2CID  5817105.
  63. ^ Hsieh MM, Linde NS, Wynter A, Metzger M, Wong C, Langsetmo I и др. (сентябрь 2007 г.). «Ингибирование HIF пролилгидроксилазы приводит к эндогенной индукции эритропоэтина, эритроцитозу и умеренной экспрессии фетального гемоглобина у макак-резусов». Blood . 110 (6): 2140–7. doi :10.1182/blood-2007-02-073254. PMC 1976368 . PMID  17557894. 
  64. ^ "FDA принимает полный ответ на клинические задержки FG-2216/FG-4592 для лечения анемии" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2015-09-23 . Получено 2008-10-28 .
  65. ^ Eltzschig HK, Bratton DL, Colgan SP (ноябрь 2014 г.). «Нацеливание сигналов гипоксии для лечения ишемических и воспалительных заболеваний». Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (11): 852–69. doi :10.1038/nrd4422. PMC 4259899. PMID 25359381  . 
  66. ^ Салминен А., Каарниранта К., Кауппинен А. (август 2016 г.). «Пути сигнализации AMPK и HIF регулируют как продолжительность жизни, так и рост рака: хорошие и плохие новости о механизмах выживания». Биогеронтология . 17 (4): 655–80. doi :10.1007/s10522-016-9655-7. PMID  27259535. S2CID  4386269.
  67. ^ Taylor CT, Doherty G, Fallon PG, Cummins EP (октябрь 2016 г.). «Гипоксически-зависимая регуляция воспалительных путей в иммунных клетках». Журнал клинических исследований . 126 (10): 3716–3724. doi :10.1172/JCI84433. PMC 5096820. PMID  27454299 . 
  68. ^ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). «Роль HIF в иммунитете и воспалении». Молекулярные аспекты медицины . 47–48: 24–34. doi : 10.1016/j.mam.2015.12.004. hdl : 10197/9767 . PMID  26768963.
  69. ^ Hua S, Dias TH (2016). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), как мишень для новых методов лечения ревматоидного артрита». Frontiers in Pharmacology . 7 : 184. doi : 10.3389/fphar.2016.00184 . PMC 4921475. PMID  27445820 . 
  70. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (май 2019). «Клиническое значение FASN в отношении HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка». Life Sciences . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  71. ^ Сингх Д., Арора Р., Каур П., Сингх Б., Маннан Р., Арора С. (2017). «Сверхэкспрессия фактора, индуцируемого гипоксией, и метаболические пути: возможные цели рака». Cell & Bioscience . 7 : 62. doi : 10.1186/s13578-017-0190-2 . PMC 5683220 . PMID  29158891. 
  72. ^ Huang Y, Lin D, Taniguchi CM (октябрь 2017 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) в микроокружении опухоли: друг или враг?». Science China Life Sciences . 60 (10): 1114–1124. doi :10.1007/s11427-017-9178-y. PMC 6131113 . PMID  29039125. 
  73. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, et al. (Май 2021 г.). «Понижение регуляции окисления жирных кислот при участии HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  74. ^ D'Ignazio L, Bandarra D, Rocha S (февраль 2016 г.). "NF-κB и HIF перекрестные помехи в иммунных реакциях". Журнал FEBS . 283 (3): 413–24. doi :10.1111/febs.13578. PMC 4864946. PMID 26513405  . 
  75. ^ Lee K, Zhang H, Qian DZ, Rey S, Liu JO, Semenza GL (октябрь 2009 г.). «Акрифлавин ингибирует димеризацию HIF-1, рост опухоли и васкуляризацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (42): 17910–5. Bibcode : 2009PNAS..10617910L. doi : 10.1073/pnas.0909353106 . PMC 2764905. PMID  19805192 . (Отозвано, см. doi :10.1073/pnas.2305537120, PMID  37099630 . Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  76. ^ Syed Alwi SS, Cavell BE, Telang U, Morris ME, Parry BM, Packham G (ноябрь 2010 г.). «In vivo модуляция фосфорилирования 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) кресс-салатом: пилотное исследование». The British Journal of Nutrition . 104 (9): 1288–96. doi :10.1017/S0007114510002217. PMC 3694331 . PMID  20546646. 
  77. ^ Semenza GL (октябрь 2007 г.). «Оценка ингибиторов HIF-1 как противораковых средств». Drug Discovery Today . 12 (19–20): 853–9. doi :10.1016/j.drudis.2007.08.006. PMID  17933687.
  78. ^ Melillo G (сентябрь 2006 г.). «Ингибирование индуцируемого гипоксией фактора 1 для терапии рака». Molecular Cancer Research . 4 (9): 601–5. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-06-0235 . PMID  16940159. S2CID  21525087.
  79. ^ Adamcio B, Sperling S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, Ehrenreich H (март 2010 г.). «Стабилизация индуцируемого гипоксией фактора приводит к длительному улучшению памяти гиппокампа у здоровых мышей». Behavioural Brain Research . 208 (1): 80–4. doi :10.1016/j.bbr.2009.11.010. PMID  19900484. S2CID  20395457.
  80. ^ Xing J, Lu J (2016). «Активация HIF-1α ослабляет пути IL-6 и TNF-α в гиппокампе крыс после транзиторной глобальной ишемии». Клеточная физиология и биохимия . 39 (2): 511–20. doi : 10.1159/000445643 . PMID  27383646. S2CID  30553076.
  81. ^ Chen H, Li J, Liang S, Lin B, Peng Q, Zhao P и др. (март 2017 г.). «Влияние сигнального пути фактора-1, индуцируемого гипоксией/фактора роста эндотелия сосудов на повреждение спинного мозга у крыс». Experimental and Therapeutic Medicine . 13 (3): 861–866. doi :10.3892/etm.2017.4049. PMC 5403438 . PMID  28450910. 
  82. ^ Choueiri TK, Bauer TM, Papadopoulos KP, Plimack ER, Merchan JR, McDermott DF и др. (апрель 2021 г.). «Ингибирование индуцируемого гипоксией фактора-2α при почечноклеточной карциноме с помощью белзутифана: исследование фазы 1 и анализ биомаркеров». Nat Med . 27 (5): 802–805. doi :10.1038/s41591-021-01324-7. PMC 9128828. PMID 33888901.  S2CID 233371559  . 
  83. ^ "Belzutifan". SPS - Specialist Pharmacy Service . 18 марта 2021 г. Архивировано из оригинала 26 апреля 2021 г. Получено 25 апреля 2021 г.
  84. ^ "MHRA выдает первый "инновационный паспорт" по новому пути". RAPS (пресс-релиз) . Получено 25 апреля 2021 г.
  85. ^ "Merck получает приоритетное рассмотрение от FDA для новой заявки на препарат ингибитор HIF-2α Belzutifan (MK-6482)" (пресс-релиз). Merck. 16 марта 2016 г. Получено 25 апреля 2021 г. – через Business Wire.
  86. ^ "FDA предоставило приоритетное рассмотрение Belzutifan для лечения болезни фон Гиппеля-Линдау, ассоциированной с раком почки". Cancer Network . 16 марта 2021 г. Получено 26 апреля 2021 г.

Внешние ссылки