Коллаген IV (ColIV или Col4) — это тип коллагена, который в основном находится в базальной пластинке . Домен коллагена IV C4 на С-конце не удаляется при посттрансляционной обработке, и волокна соединяются голова к голове, а не параллельно. Кроме того, коллаген IV не имеет обычного глицина в каждом третьем остатке, необходимого для плотной коллагеновой спирали . Это делает общую структуру более неряшливой с изгибами. Эти две особенности заставляют коллаген формироваться в виде листа, формы базальной пластинки. Коллаген IV является более распространенным использованием, в отличие от старой терминологии «коллаген типа IV». [ необходима цитата ] Коллаген IV существует во всех типах метазоа , для которых он служил эволюционным трамплином к многоклеточности . [1]
С ним связаны шесть человеческих генов: [2]
Коллаген типа IV — это тип коллагена, который отвечает за обеспечение каркаса для стабильности и сборки. Он также преимущественно встречается во внеклеточных базальных мембранах. [3] Он помогает клеточной адгезии , миграции , выживанию , расширению и дифференциации . [4]
Для начала, этот тип коллагена синтезируется путем сборки определенного тримера, когда три домена NC1 инициируют молекулярные взаимодействия между тремя α-цепями. Затем тримеризация протомера продолжается с карбоксильного конца, давая полностью собранный протомер . Следующим шагом в сборке является димеризация коллагена IV. Два протомера коллагена IV связываются через карбоксильный концевой тример NC1, образуя гексамер NC1. Эти взаимодействия формируют ядро каркаса коллагена типа IV. Каркас эволюционирует в суперструктуру коллагена IV посредством «концевых» и боковых соединений между протомерами коллагена IV. Затем формируется молекула коллагена. Наконец, молекулы коллагена типа IV связываются вместе, образуя сложную белковую сеть. [3]
Подводя итог, можно сказать, что процесс синтеза коллагена происходит в основном в клетках фибробластов, которые являются специализированными клетками с основной функцией синтеза коллагена. Синтез коллагена происходит как внутриклеточно, так и внеклеточно. [5] Однако, если рассматривать конкретно коллаген типа IV, то он в основном синтезируется внеклеточно.
Домен C4 на C-конце не удаляется в посттрансляционном процессе, и в результате структура волокон связана в формате «голова к голове», а не параллельно. [3] Также в нем отсутствует глицин в каждом третьем аминокислотном остатке, который отвечает за плотную коллагеновую спираль, в результате чего он будет более гибким и изогнутым, чем другие типы коллагена. [3]
Наиболее распространенным коллагеном является коллаген типа I, который составляет 90% всего коллагена. Он обнаружен во всех слоях дермы в больших количествах, тогда как коллаген типа IV обнаружен только в базальной мембране эпидермального соединения. [6] Несмотря на их различия в общности, они оба сильно изменяются при старении или прогрессировании рака. [ необходима цитата ]
В зависимости от генетических и негенетических факторов, включая изменения в экспрессии генов, вариации сплайсинга, посттрансляционные модификации и специфическую для цепи сборку определенных α-цепей, различные органы могут быть затронуты в процессе их развития и в течение взрослой жизни. [2]
Коллаген IV был в центре внимания обширных исследований, начиная от биохимических перспектив до патологии и генетических расстройств. Это единственный тип коллагена, который кодируется шестью различными генами. Шесть α-цепей коллагена IV могут распознавать друг друга с невероятной специфичностью и будут собираться в уникальные гетеротримеры . После секреции во внеклеточную мембрану эти молекулы будут далее взаимодействовать, образуя более высокомолекулярные организации. Они, наряду с другими белками, будут формировать уникальные базальные мембраны тканеспецифическими способами. Благодаря взаимодействию со специфическими клеточными рецепторами, такими как интегрины , сети коллагена IV базальной мембраны не только обеспечивают структурную поддержку клеток и тканей, но и влияют на биологическую скорость во время и после развития. Новые открытия продолжают раскрывать информацию о генетических мутациях, биосинтезе, молекулярной сборке и формировании сетей коллагена типа IV, и это увеличивает понимание критической роли этого коллагена в здоровье и болезнях. [2]
Субъединица альфа-3 (COL4A3) коллагена IV считается антигеном, участвующим в синдроме Гудпасчера , при котором иммунная система атакует базальные мембраны клубочков и альвеол , а антигенный участок на субъединице альфа-3 становится неизолированным из-за воздействия окружающей среды.
Синдром Гудпасчера проявляется нефритическим синдромом и кровохарканьем . Микроскопическая оценка биопсии почечной ткани покажет линейные отложения иммуноглобулина G методом иммунофлюоресценции . Это классически встречается у молодых взрослых мужчин.
Мутации генов [COL4A5], кодирующих коллаген IV, приводят к синдрому Альпорта . Это вызывает истончение и расщепление базальной мембраны клубочков . Это проявляется изолированной гематурией , нейросенсорной потерей слуха и глазными нарушениями и передается генетически, обычно сцепленным с Х- хромосомой образом, хотя существуют и более редкие аутосомные формы.
Фиброз и цирроз печени связаны с отложением коллагена IV в печени. Концентрации сывороточного коллагена IV коррелируют с уровнями коллагена IV в печеночной ткани у пациентов с алкогольной болезнью печени и гепатитом С и снижаются после успешной терапии. [7] [8]
Мутации в экзонах COL4A1 24 и 25 связаны с HANAC ( аутосомно-доминантная наследственная ангиопатия с нефропатией , аневризмами и мышечными судорогами ). [9] Также было подтверждено, что мутации в гене COL4A1 встречаются у некоторых пациентов с порэнцефалией и шизэнцефалией . [10] [11]
У людей была обнаружена новая мутация гена COL4A1, кодирующего коллаген IV типа, связанная с аутосомно-доминантной врожденной катарактой в китайской семье. Эта мутация не была обнаружена у здоровых членов семьи или у 200 неродственных контрольных лиц. В этом исследовании анализ последовательности подтвердил, что аминокислотный остаток Gly782 был высококонсервативным. [12] Этот отчет о новой мутации в гене COL4A1 является первым отчетом о несиндромной аутосомно-доминантной врожденной катаракте, который подчеркивает важную роль коллагена IV типа в физиологических и оптических свойствах хрусталика. [12]
Коллаген IV типа является основным компонентом базальных мембран в различных тканях (включая артерии). [13]
За последнее десятилетие исследования неоднократно обнаруживали, что однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные в генах коллагена (COL) 4A1 и COL4A2, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями , а локус 13q34, в котором находятся эти гены, является одним из 160 значимых локусов риска ишемической болезни сердца в масштабах всего генома. COL4A1 и COL4A2 кодируют α1- и α2-цепи коллагена типа IV. Это основной компонент базальных мембран в различных тканях, включая артерии. Существуют клинические отчеты, связывающие 13q34 с ишемической болезнью сердца , атеросклерозом и жесткостью артерий из экспериментальных исследований, основанных на сосудистых клетках и тканях. [13]
Кроме того, в сердечно-сосудистой сфере регионы COL4A1 и COL4A2 на хромосоме 13q34 являются высокореплицируемым локусом для ишемической болезни сердца. В нормальной стенке артерий коллаген типа IV действует, ингибируя пролиферацию гладкомышечных клеток. Соответственно, было продемонстрировано, что экспрессия белка коллагена типа IV в гладкомышечных клетках сосудов человека регулируется как белком SMAD3, так и опосредованной TGFβ стимуляцией мРНК. [14] В целом был сделан вывод, что патогенез ишемической болезни сердца может регулироваться генами COL4A1 и COL4A2. [14]
Этот тип коллагена может вызывать увеличение количества клеток рака поджелудочной железы и способен ингибировать апоптоз через аутокринную петлю . [4]
Эта аутокринная петля обеспечивает необходимые сигналы выживания клеток рака поджелудочной железы. [4]
Коллаген типа IV экспрессируется вблизи раковых клеток in vivo , образуя структуры, подобные базальной мембране, на поверхности раковых клеток, которые колокализуются с рецепторами интегринов . Взаимодействие между коллагеном типа IV, продуцируемым раковыми клетками, и интегринами на поверхности раковых клеток важно для непрерывного роста раковых клеток, поддержания миграционного фенотипа и для предотвращения апоптоза. [4]
Цинга — это дефицит водорастворимого витамина С или аскорбиновой кислоты. Это редкое заболевание в развивающихся странах, чаще всего оно встречается у младенцев, пожилых людей и алкоголиков, у всех, кто может иметь недостаточное потребление питательных веществ и недоедание. [5]
Пациенты могут жаловаться на общую усталость, слабость, плохое заживление ран, анемию и заболевания десен. Клинически один из первых признаков цинги проявляется на коже в виде перифолликулярного кровоизлияния, когда фолликулы кожи закупориваются кератином . Эти области выглядят как синяки, похожие на пятна вокруг волосяных фолликулов. Также могут быть ломкие волосы, расположенные в виде штопора. [5]
Недостаток аскорбиновой кислоты приводит к эпигенетическому гиперметилированию ДНК и подавляет транскрипцию различных типов коллагена, обнаруженного в коже, кровеносных сосудах и тканях. [15]
Коллаген , основной структурный компонент почти всех тканей млекопитающих, подвергается обширному протеолитическому ремоделированию во время стадий развития и различных опасных для жизни заболеваний, таких как рак, инфаркт миокарда и фиброз. Хотя деградированный коллаген может быть важным маркером повреждения тканей, его трудно обнаружить и нацелить с помощью обычных инструментов. В результате коллагеновый гибридизирующий пептид специфически гибридизуется с деградированными, развернутыми цепями коллагена, может использоваться для визуализации деградированного коллагена и информирования об активности ремоделирования тканей в различных тканях. [16]
Гибридизирующий коллагеновый пептид, маркированный 5-карбоксифлуоресцеином и биотином, может обеспечить прямую локализацию и количественную оценку деградации коллагена в изолированных тканях при патологических состояниях, начиная от остеоартрита и инфаркта миокарда и заканчивая гломерулонефритом и легочным фиброзом , а также в нормальных тканях во время программ развития, связанных с эмбриональным формированием костей и старением кожи. [16]
Общая корреляция между уровнем ремоделирования коллагена и количеством денатурированного коллагена в ткани показывает, что гибридизирующие пептидные зонды коллагена могут использоваться для разных видов и типов коллагена (включая коллаген типа IV), предоставляя универсальный инструмент не только для исследований патологии и биологии развития, но и для диагностики заболеваний с помощью гистологии. [16]
Также сообщалось об аутосомно-рецессивной энцефалопатии, связанной с мутациями в этом гене. [17]
Повышенное отложение коллагена IV в клубочках и мезангии происходит при диабетической нефропатии , а повышенный уровень его в моче связан со степенью поражения почек. [18]
