stringtranslate.com

Иммуноглобулин А

Схема димера иммуноглобулина А, показывающая H-цепь (синюю), L-цепь (красную), J-цепь (пурпурную) и секреторный компонент (желтый).
Два вида, один повернутый на 90 градусов относительно другого, аминокислотных цепей, составляющих секреторный IgA1 . Цвета: H-цепи (синий и светло-голубой), L-цепи (красный и светло-красный), J-цепь (пурпурный) и секреторный компонент (желтый). Координаты каждого атома углерода основной цепи были получены из записи PDB 3CHN. [1]
Два вида, один повернутый на 90 градусов относительно другого, аминокислотных цепей, составляющих секреторный IgA2 . Цвета: H-цепи (синий и светло-голубой), L-цепи (красный и светло-красный), J-цепь (пурпурный) и секреторный компонент (желтый). Координаты каждого атома углерода основной цепи были получены из записи PDB 3cm9. [2]

Иммуноглобулин А ( Ig A , также называемый sIgA в его секреторной форме) — это антитело , которое играет роль в иммунной функции слизистых оболочек . Количество IgA, вырабатываемого в сочетании со слизистыми оболочками, больше, чем количество всех других типов антител вместе взятых. [3] В абсолютном выражении от трех до пяти граммов секретируется в просвет кишечника каждый день. [4] Это составляет до 15% от общего количества иммуноглобулинов, вырабатываемых во всем организме. [5]

IgA имеет два подкласса ( IgA1 и IgA2 ) и может вырабатываться как в мономерной, так и в димерной форме. Димерная форма IgA является наиболее распространенной и, когда она связывает секреторный компонент, также называется секреторным IgA (sIgA). sIgA является основным иммуноглобулином, обнаруженным в слизистых выделениях , включая слезы , слюну , пот , молозиво и выделения из мочеполового тракта , желудочно-кишечного тракта , простаты и респираторного эпителия . Он также обнаруживается в небольших количествах в крови. Секреторный компонент sIgA защищает иммуноглобулин от разрушения протеолитическими ферментами; таким образом, sIgA может выживать в суровых условиях желудочно-кишечного тракта и обеспечивать защиту от микробов , которые размножаются в выделениях организма. [6] sIgA также может подавлять воспалительные эффекты других иммуноглобулинов. [7] IgA является слабым активатором системы комплемента и слабо опсонизирует . [ необходима цитата ]

Формы

IgA1 против IgA2

IgA существует в двух изотипах : IgA1 и IgA2. Они оба являются сильно гликозилированными белками. [8] В то время как IgA1 преобладает в сыворотке (~80%), процентное содержание IgA2 выше в секретах, чем в сыворотке (~35% в секретах); [9] соотношение секретирующих клеток IgA1 и IgA2 различается в различных лимфоидных тканях человеческого организма: [10]

Как IgA1, так и IgA2 были обнаружены во внешних выделениях, таких как молозиво , материнское молоко, слезы и слюна , где IgA2 более выражен, чем в крови. [9] Полисахаридные антигены, как правило, вызывают больше IgA2, чем белковые антигены. [10]

Как IgA1, так и IgA2 могут находиться в мембраносвязанной форме. [12] ( см. Рецептор В-клеток )

Тяжелая цепь IgA1, в отличие от IgA2, имеет расширенную шарнирную область. Считается, что это позволяет IgA1 более эффективно адаптироваться к различным эпитопным интервалам на мультивалентных антигенах, а также проявлять меньшую устойчивость к бактериальным протеазам. [13]

Сывороточный против секреторного IgA

Также можно различать формы IgA на основе их локализации – сывороточный IgA против секреторного IgA. [ необходима цитата ]

В секреторном IgA, форме, обнаруженной в секрециях, полимеры из 2–4 мономеров IgA связаны двумя дополнительными цепями; таким образом, молекулярная масса slgA составляет 385 кДа. Одна из них — это цепь J (соединительная цепь), которая представляет собой полипептид с молекулярной массой 15 кДа, богатый цистеином и структурно полностью отличающийся от других цепей иммуноглобулина. Эта цепь образуется в клетках, секретирующих IgA. [ необходима цитата ]

Олигомерные формы IgA во внешних (слизистых) секретах также содержат полипептид с гораздо большей молекулярной массой (70 кДа), называемый секреторным компонентом , который вырабатывается эпителиальными клетками . Эта молекула происходит от поли-Ig-рецептора (130 кДа), который отвечает за захват и трансцеллюлярный транспорт олигомерного (но не мономерного) IgA через эпителиальные клетки и в такие секреты, как слезы, слюна, пот и кишечная жидкость. [ необходима цитата ]

Физиология

Сывороточный IgA

В крови IgA взаимодействует с Fc-рецептором , называемым FcαRI (или CD89 ), который экспрессируется на иммунных эффекторных клетках, инициируя воспалительные реакции. [14] Лигирование FcαRI содержащими IgA иммунными комплексами вызывает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC), дегрануляцию эозинофилов и базофилов , фагоцитоз моноцитами , макрофагами и нейтрофилами и запуск респираторной взрывной активности полиморфноядерными лейкоцитами . [14] В отличие от IgM и IgG , которые активируют комплемент через классический путь, IgA может активировать комплемент через альтернативный и лектиновый пути . [15]

Секреторный IgA

Высокая распространенность IgA в слизистых оболочках является результатом сотрудничества между плазматическими клетками , которые продуцируют полимерный IgA (pIgA), и слизистыми эпителиальными клетками, которые экспрессируют полимерный иммуноглобулиновый рецептор (pIgR). [14] Полимерный IgA (в основном секреторный димер) продуцируется плазматическими клетками в собственной пластинке, прилегающей к слизистым поверхностям. Он связывается с pIgR на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток и захватывается в клетку посредством эндоцитоза . Комплекс рецептор-IgA проходит через клеточные компартменты, прежде чем секретируется на люминальной поверхности эпителиальных клеток, все еще прикрепленным к рецептору. Происходит протеолиз рецептора, и димерная молекула IgA вместе с частью рецептора, известной как секреторный компонент (SC), свободно диффундирует по всему просвету , при этом димерный IgA и SC вместе образуют так называемый секреторный IgA (sIgA) [16] В кишечнике IgA может связываться со слоем слизи, покрывающим эпителиальные клетки. Таким образом, образуется барьер, способный нейтрализовать угрозы до того, как они достигнут эпителиальных клеток. [ необходима цитата ]

Уровни секреторного IgA колеблются в течение дня, при этом самые высокие уровни обнаруживаются в тонком кишечнике и кале около ZT6, середины светлого периода. [17] Регуляция секреции IgA связана с микробиотой, и известно, что IgA контролирует определенных членов колеблющихся микробов посредством прямых взаимодействий. [17] Однако основная причина ритмичной секреции IgA до конца не изучена и может различаться в разных областях тела.

Выработка sIgA против специфических антигенов зависит от отбора проб М-клеток и лежащих в их основе дендритных клеток , активации Т-клеток и переключения класса В-клеток в GALT, брыжеечных лимфатических узлах и изолированных лимфоидных фолликулах в тонком кишечнике. [18]

sIgA в первую очередь действует путем блокирования эпителиальных рецепторов (например, связывая их лиганды с патогенами), стерически препятствуя прикреплению к эпителиальным клеткам и иммунному исключению. [18] Иммунное исключение — это процесс агглютинации поливалентных антигенов или патогенов путем их сшивания с антителом, улавливания их в слое слизи и/или их перистальтического очищения . Олигосахаридные цепи компонента IgA могут связываться со слоем слизи, который находится поверх эпителиальных клеток. [18] Поскольку sIgA является плохим опсонином и активатором комплемента, простого связывания патогена недостаточно для его сдерживания — для стерического препятствия доступа к эпителию могут потребоваться определенные эпитопы . [18]

Клиренс IgA опосредован, по крайней мере частично, рецепторами асиалогликопротеина , которые распознают N- гликаны IgA, заканчивающиеся галактозой . [8]

Патология

Генетический

Снижение или отсутствие IgA из-за наследственной неспособности вырабатывать IgA называется селективным дефицитом IgA и может привести к клинически значимому иммунодефициту . [19]

Антитела против IgA, иногда присутствующие у людей с низким или отсутствующим IgA, могут привести к серьезным анафилактическим реакциям при переливании продуктов крови, которые случайно содержат IgA. Однако большинство людей с подозрением на анафилактические реакции на IgA испытывали острые генерализованные реакции, которые были вызваны причинами, отличными от переливания анти-IgA. [20]

Микробный

Виды Neisseria , включая Neisseria gonorrhoeae (вызывающая гонорею ), [21] Streptococcus pneumoniae , [22] и Haemophilus influenzae типа B [23], все выделяют протеазу, которая разрушает IgA . Кроме того,было показано, что виды Blastocystis имеют несколько подтипов, которые генерируют ферменты цистеиновой и аспарагиновой протеазы , которые разрушают человеческий IgA. [24]

Аутоиммунные и иммуноопосредованные

Нефропатия IgA вызвана отложениями IgA в почках. Патогенез включает выработку гипогликозилированного IgA1, который накапливается и впоследствии приводит к образованию иммунных комплексов и выработке IgA-специфического IgG, что в дальнейшем приводит к воспалению тканей. [25]

Целиакия включает патологию IgA из-за наличия антиэндомизиальных антител IgA. [26] [27] Было проведено дополнительное тестирование с использованием аутоантител IgA трансглутаминазы, которое было идентифицировано как специфичное и чувствительное для обнаружения целиакии. [28] [29]

Пурпура Шенлейна-Геноха (ПШГ) — это системный васкулит, вызванный отложениями IgA и компонента комплемента 3 (C3) в мелких кровеносных сосудах. ПШГ обычно встречается у маленьких детей и поражает кожу и соединительные ткани, мошонку, суставы, желудочно-кишечный тракт и почки. Обычно возникает после инфекции верхних дыхательных путей и проходит в течение пары недель, поскольку печень очищает агрегаты IgA. [30]

Линейный IgA буллезный дерматоз и IgA пузырчатка являются двумя примерами IgA-опосредованных иммунобуллезных заболеваний. IgA-опосредованные иммунобуллезные заболевания часто трудно поддаются лечению даже с помощью обычно эффективных лекарств, таких как ритуксимаб. [31]

Вызванный лекарствами

У некоторых пациентов ванкомицин может вызывать линейный IgA-буллезный дерматоз. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Bonner A, Almogren A, Furtado PB, Kerr MA, Perkins SJ (январь 2009 г.). «Расположение секреторного компонента на Fc-крае димерного IgA1 проливает свет на роль секреторного IgA1 в иммунитете слизистых оболочек». Mucosal Immunology . 2 (1): 74–84. doi : 10.1038/mi.2008.68 . PMID  19079336.
  2. ^ Bonner A, Almogren A, Furtado PB, Kerr MA, Perkins SJ (февраль 2009 г.). «Неплоская секреторная структура IgA2 и почти плоская секреторная структура IgA1 рационализируют их различные иммунные реакции слизистой оболочки». Журнал биологической химии . 284 (8): 5077–87. doi : 10.1074/jbc.M807529200 . PMC 2643523. PMID  19109255 . 
  3. ^ Făgărășan S. ; Honjo T. (январь 2003 г.). «Синтез кишечного IgA: регуляция передовой линии защиты организма». Nature Reviews. Иммунология . 3 (1): 63–72. doi :10.1038/nri982. PMID  12511876. S2CID  2586305.
  4. ^ Brandtzaeg P, Pabst R (ноябрь 2004 г.). «Давайте перейдем к слизистой оболочке: общение на скользкой почве». Trends in Immunology . 25 (11): 570–7. doi :10.1016/j.it.2004.09.005. PMID  15489184.
  5. ^ Macpherson AJ, Slack E (ноябрь 2007 г.). «Функциональные взаимодействия комменсальных бактерий с кишечным секреторным IgA». Current Opinion in Gastroenterology . 23 (6): 673–8. doi :10.1097/MOG.0b013e3282f0d012. PMID  17906446. S2CID  8445606.
  6. ^ Жункейра LC, Карнейро Дж (2003). Базовая гистология . МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-8385-0590-8.[ нужна страница ]
  7. ^ Holmgren J, Czerkinsky C (апрель 2005 г.). «Иммунитет слизистых оболочек и вакцины». Nature Medicine . 11 (4 Suppl): S45–53. doi : 10.1038/nm1213 . PMID  15812489.
  8. ^ ab Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (февраль 2015 г.). «Гликаны в иммунной системе и теория аутоиммунитета с измененными гликанами: критический обзор». Журнал аутоиммунитета . 57 : 1–13. doi :10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844. PMID 25578468  . 
  9. ^ ab Delacroix DL, Dive C, Rambaud JC, Vaerman JP (октябрь 1982 г.). «Подклассы IgA в различных секретах и ​​сыворотке». Иммунология . 47 (2): 383–5. PMC 1555453. PMID  7118169 . 
  10. ^ ab Simell B, Kilpi T, Käyhty H (март 2006 г.). «Распределение подклассов естественных слюнных антител IgA против пневмококкового капсульного полисахарида типа 14 и пневмококкового поверхностного адгезина A (PsaA) у детей». Клиническая и экспериментальная иммунология . 143 (3): 543–9. doi :10.1111/j.1365-2249.2006.03009.x. PMC 1809616. PMID 16487254  . 
  11. ^ Macpherson AJ, McCoy KD, Johansen FE, Brandtzaeg P (январь 2008 г.). «Иммунная география индукции и функции IgA». Mucosal Immunology . 1 (1): 11–22. doi : 10.1038/mi.2007.6 . PMID  19079156.
  12. ^ Hung AF, Chen JB, Chang TW (август 2008 г.). «Аллели и изоформы человеческого мембраносвязанного IgA1». Молекулярная иммунология . 45 (13): 3624–30. doi :10.1016/j.molimm.2008.04.023. PMID  18538846. S2CID  26094982.
  13. ^ Флажник, МФ; Сингх, Невил; Холланд, Стивен М., ред. (2023). Фундаментальная иммунология Пола (8-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wikins. стр. 662–663. ISBN 978-1-9751-4253-7.
  14. ^ abc Snoeck V, Peters IR, Cox E (2006). "Система IgA: сравнение структуры и функции у разных видов" (PDF) . Veterinary Research . 37 (3): 455–67. doi : 10.1051/vetres:2006010 . PMID  16611558.
  15. ^ Даха, Нина А.; Банда, Нирмал К.; Роос, Аня; Берскенс, Фрэнк Дж.; Баккер, Йост М.; Даха, Мохамед Р.; Троу, Леендерт А. (август 2011 г.). «Активация комплемента (ауто) антителами». Молекулярная иммунология . 48 (14): 1656–1665. doi :10.1016/j.molimm.2011.04.024.
  16. ^ Kaetzel CS, Robinson JK, Chintalacharuvu KR, Vaerman JP, Lamm ME (октябрь 1991 г.). «Полимерный иммуноглобулиновый рецептор (секреторный компонент) опосредует транспорт иммунных комплексов через эпителиальные клетки: локальная защитная функция IgA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (19): 8796–800. Bibcode : 1991PNAS...88.8796K. doi : 10.1073/pnas.88.19.8796 . PMC 52597. PMID  1924341 . 
  17. ^ ab Ratiner, Karina; Fachler-Sharp, Tahel; Elinav, Eran (16 января 2023 г.). «Колебания микробиоты тонкого кишечника, эффекты хозяина и регулирование — обзор трех ключевых эффекторных молекул». Biology . 12 (1): 142. doi : 10.3390/biology12010142 . PMC 9855434 . PMID  36671834. 
  18. ^ abcd Mantis NJ, Rol N, Corthésy B (ноябрь 2011 г.). «Сложные роли секреторного IgA в иммунитете и гомеостазе слизистой оболочки кишечника». Mucosal Immunology . 4 (6): 603–11. doi :10.1038/mi.2011.41. PMC 3774538. PMID  21975936 . 
  19. ^ Yel L (январь 2010). «Селективный дефицит IgA». Журнал клинической иммунологии . 30 (1): 10–6. doi :10.1007/s10875-009-9357-x. PMC 2821513. PMID  20101521 . 
  20. ^ Sandler SG, Mallory D, Malamut D, Eckrich R (январь 1995 г.). «Анафилактические реакции переливания IgA». Transfusion Medicine Reviews . 9 (1): 1–8. doi :10.1016/S0887-7963(05)80026-4. PMID  7719037.
  21. ^ Halter R, Pohlner J, Meyer TF (июль 1984). «IgA-протеаза Neisseria gonorrhoeae: изоляция и характеристика гена и его внеклеточного продукта». The EMBO Journal . 3 (7): 1595–601. doi :10.1002/j.1460-2075.1984.tb02016.x. PMC 557564. PMID  6430698 . 
  22. ^ Proctor M, Manning PJ (сентябрь 1990 г.). «Производство протеазы иммуноглобулина А Streptococcus pneumoniae у животных». Инфекция и иммунитет . 58 (9): 2733–7. doi :10.1128/IAI.58.9.2733-2737.1990. PMC 313560. PMID  2117567 . 
  23. ^ St Geme JW, de la Morena ML, Falkow S (октябрь 1994 г.). «Протеазоподобный белок Haemophilus influenzae IgA способствует тесному взаимодействию с эпителиальными клетками человека». Молекулярная микробиология . 14 (2): 217–33. doi :10.1111/j.1365-2958.1994.tb01283.x. PMID  7830568. S2CID  30615746.
  24. ^ Робертс Т., Старк Д. , Харкнесс Дж., Эллис Дж. (2014). «Обновленная информация о патогенном потенциале и вариантах лечения Blastocystis sp». Gut Pathogens . 6 : 17. doi : 10.1186/1757-4749-6-17 . PMC 4039988. PMID  24883113. 
  25. ^ Лай, Кар Ненг; Тан, Сидней CW; Шена, Франческо Паоло; Новак, Ян; Томино, Ясухико; Фого, Агнес Б.; Глассок, Ричард Дж. (2016). «IgA-нефропатия». Обзоры природы. Учебники по болезням . 2 : 16001. дои : 10.1038/nrdp.2016.1. PMID  27189177. S2CID  3989355.
  26. ^ Prince HE, Norman GL, Binder WL (март 2000 г.). «Дефицит иммуноглобулина A (IgA) и альтернативные антитела, связанные с целиакией, в сыворотках, представленных в референтную лабораторию для тестирования эндомизиального IgA». Клиническая и диагностическая лабораторная иммунология . 7 (2): 192–6. doi :10.1128/cdli.7.2.192-196.2000. PMC 95847. PMID  10702491 . 
  27. ^ Каннингем-Рандлс К (сентябрь 2001 г.). «Физиология IgA и дефицита IgA». Журнал клинической иммунологии . 21 (5): 303–9. doi :10.1023/A:1012241117984. PMID  11720003. S2CID  13285781.
  28. ^ Malamut G, Cording S, Cerf-Bensussan N (26 июня 2019 г.). «Последние достижения в области целиакии и рефрактерной целиакии». F1000Res . 8 : 969. doi : 10.12688/f1000research.18701.1 . PMC 6600866. PMID  31297187 . 
  29. ^ Каннингем-Рандлс К (февраль 2000 г.). «Сравнение анализов на антиэндомизиальные и антитрансглутаминазные антитела для диагностики детской целиакии». Журнал Израильской медицинской ассоциации . 2 (2): 122–5. PMID  10804933.
  30. ^ Rai A, Nast C, Adler S (декабрь 1999 г.). «Пурпура Шенлейн-Геноха нефрит». Журнал Американского общества нефрологии . 10 (12): 2637–44. doi : 10.1681/ASN.V10122637 . PMID  10589705.
  31. ^ He Y, Shimoda M, Ono Y, Villalobos IB, Mitra A, Konia T, Grando SA, Zone JJ, Maverakis E (июнь 2015 г.). «Сохранение аутореактивных IgA-секретирующих В-клеток, несмотря на множественные иммуносупрессивные препараты, включая ритуксимаб». JAMA Dermatology . 151 (6): 646–50. doi : 10.1001/jamadermatol.2015.59 . PMID  25901938.
  32. ^ Go JR, Abu Saleh OM (октябрь 2020 г.). «Ванкомицин-индуцированный линейный IgA буллезный дерматоз». The New England Journal of Medicine . 383 (16): 1577. doi :10.1056/NEJMicm2003334. PMID  33053287. S2CID  222420540.

Внешние ссылки