stringtranslate.com

Интерлейкин 1 бета

Интерлейкин-1 бета ( IL-1β ), также известный как лейкоцитарный пироген , лейкоцитарный эндогенный медиатор , фактор мононуклеарных клеток , фактор активации лимфоцитов и другие названия, представляет собой цитокиновый белок , который у человека кодируется геном IL1B . [5] [6] [7] [8] Существует два гена интерлейкина-1 (IL-1): IL-1 альфа и IL-1 бета (этот ген). Предшественник IL-1β расщепляется цитозольной каспазой 1 (бета-конвертаза интерлейкина 1) с образованием зрелого IL-1β.

Функция

Лихорадочное свойство человеческого лейкоцитарного пирогена (интерлейкина 1) было очищено Динарелло в 1977 году с удельной активностью 10–20 нанограмм/кг. [9] В 1979 году Динарелло сообщил, что очищенный человеческий лейкоцитарный пироген представляет собой ту же молекулу, которая была описана Игалом Гери в 1972 году. [10] [11] [12] Он назвал ее фактором активации лимфоцитов (LAF), потому что это был лимфоцитный фактор. митоген . Лишь в 1984 году было обнаружено, что интерлейкин-1 состоит из двух отдельных белков, которые теперь называются интерлейкином-1 альфа и интерлейкином-1 бета. [6]

IL-1β является членом семейства цитокинов интерлейкина 1 . Этот цитокин продуцируется активированными макрофагами , моноцитами и подмножеством дендритных клеток , известным как slanDC, [13] в виде пропротеина, который протеолитически процессируется до активной формы каспазой 1 (CASP1/ICE). Этот цитокин является важным медиатором воспалительной реакции и участвует в различных клеточных процессах, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток . Обнаружено, что индукция циклооксигеназы-2 (PTGS2/COX2) этим цитокином в центральной нервной системе (ЦНС) способствует воспалительной гиперчувствительности к боли . Этот ген и восемь других генов семейства интерлейкина 1 образуют кластер генов цитокинов на хромосоме 2 . [14]

IL-1β в сочетании с IL-23 индуцировал экспрессию IL-17 , IL-21 и IL-22 γδ Т- клетками . Эта индукция экспрессии происходит при отсутствии дополнительных сигналов. Это предполагает, что IL-1β участвует в модуляции аутоиммунного воспаления [15].

Описан другой воспалительный комплекс — цитозольный молекулярный комплекс. Инфламмасомы распознают сигналы опасности и активируют провоспалительный процесс и выработку IL-1β и IL-18. Тип воспаления NLRP3 (содержит три домена: пириновый домен , нуклеотидсвязывающий домен и богатый лейцином повтор ) воспалительный процесс активируется различными стимулами, и документировано несколько заболеваний, связанных с активацией NLRP3, таких как сахарный диабет 2 типа , болезнь Альцгеймера , ожирение и атеросклероз . [16]

Характеристики

До расщепления каспазой 1 про-IL-1β имеет молекулярную массу 37 кДа . [13] Молекулярная масса протеолитически процессированного IL-1β составляет 17,5 кДа. IL-1β имеет следующую аминокислотную последовательность:

Физиологическая активность, определенная по дозозависимой пролиферации клеток D10S мыши, составляет от 2,5 х 10 8 до 7,1 х 10 8 единиц/мг.

IL-1β присутствует у других видов животных, однако последовательности IL-1β немлекопитающих не имеют консервативного сайта расщепления касказы-1. [17] [18] [19]

Клиническое значение

Повышенное производство IL-1β вызывает ряд различных аутовоспалительных синдромов , в первую очередь моногенные состояния, называемые криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS) , из-за мутаций в воспалительном рецепторе NLRP3, который запускает процессинг IL-1β. [20]

Было обнаружено, что дисбактериоз кишечника вызывает остеомиелит IL-1β-зависимым образом. [21]

Присутствие IL-1β обнаружено также у пациентов с рассеянным склерозом (хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы). Однако точно неизвестно, какие клетки продуцируют IL-1β. Также было показано , что лечение рассеянного склероза глатирамера ацетатом или натализумабом снижает присутствие IL-1β или его рецептора. [22]

Роль в канцерогенезе

Предполагается, что несколько типов воспалений играют роль в онкогенезе из-за их иммуномодулирующих свойств, модуляции микробиоты кишечника, дифференцировки и апоптоза. Сверхэкспрессия IL-1β, вызванная инфламмасомой, может привести к канцерогенезу. Некоторые данные свидетельствуют о том, что полиморфизмы воспаления NLRP3 связаны со злокачественными новообразованиями, такими как рак толстой кишки и меланома. Сообщалось, что секреция IL-1β повышена в клеточной линии аденокарциномы легкого A549. В другом исследовании также было показано, что IL-1β вместе с IL-8 играет важную роль в химиорезистентности злокачественной мезотелиомы плевры, индуцируя экспрессию трансмембранных переносчиков. [23] Другое исследование показало, что ингибирование экспрессии воспалительных процессов и IL-1β снижает развитие раковых клеток при меланоме. [24]

Кроме того, было обнаружено, что в клетках рака молочной железы IL-1β активирует пути p38 и p42/22 MAPK, что в конечном итоге приводит к секреции ингибитора RANK / RANKL остеопротегерина . Более высокие уровни остеопротегерина и IL-1β характерны для клеток рака молочной железы с более высоким метастатическим потенциалом. [25]

При инфекциях ВИЧ-1

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает клетки иммунной системы, такие как макрофаги, дендритные клетки и CD4 + Т - хелперные клетки ( TH ). Последние могут быть инфицированы вирусом различными способами и с разной судьбой в зависимости от состояния активации Т-хелперных клеток. [13]

Во-первых, Т - клетки могут погибнуть от вирусного лизиса из-за активной инфекции, которая производит достаточно вирионов, чтобы убить клетку . Во-вторых, CD4 + Т-клетки могут быть инфицированы вирусом, но вместо того, чтобы производить больше вирусных частиц, клетка переходит в латентную фазу. В этот период Т-хелперные клетки выглядят одинаково снаружи, но любой стрессор может привести к возобновлению производства ВИЧ и его распространению на новые иммунные клетки. Наконец, Т - клетка может заразиться абортивно, когда вирус обнаруживается внутри клетки, и запрограммированная смерть клетки, известная как пироптоз , убивает инфицированную клетку. Пироптоз опосредован каспазой-1 и характеризуется лизисом клеток и секрецией IL-1β, вызывая воспаление и привлечение большего количества иммунных клеток. Это может создать цикл, в котором CD4 + Т-клетки абортивно заражаются ВИЧ, умирают от пироптоза, новые Т-хелперные клетки прибывают в место воспаления, где они снова заражаются. Результатом является истощение Т-хелперных клеток. Несмотря на то, что уровни IL-1β в крови существенно не различаются у ВИЧ-положительных и отрицательных лиц, исследования показали повышенные уровни IL-1β в лимфатической ткани у ВИЧ-инфицированных лиц. [13]

Фактически, лимфоидная ткань, связанная с кишечником ( GALT ), имеет высокую плотность иммунных клеток, поскольку кишечник является связующим звеном между симбиотическими кишечными микробами, которые должны оставаться с хозяином, и патогенными бактериями, которые не должны получать доступ в систему кровообращения. Если ВИЧ-инфекция приводит к секреции IL-1β в моноцитах и ​​макрофагах, это вызывает воспаление этой области. Эпителиальный слой слизистой оболочки реагирует на это, производя меньше или изменяя белки плотных соединений, что облегчает проникновение патогенных микробов в собственную пластинку слизистой оболочки . Здесь патогены могут дополнительно активировать местные иммунные клетки и усиливать воспалительную реакцию. [13]

Дегенерация сетчатки

Было показано, что семейство IL-1 играет важную роль в воспалении при многих дегенеративных заболеваниях, таких как возрастная дегенерация желтого пятна , диабетическая ретинопатия и пигментный ретинит . Значительно повышенный уровень белка IL-1β обнаружен в стекловидном теле больных диабетической ретинопатией. Роль IL-1β была исследована в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения диабетической ретинопатии. Однако системное применение канакинумаба не дало существенного эффекта. Роль IL-1β в возрастной макулярной дегенерации не была доказана на пациентах, но на многих моделях животных и в исследованиях in vitro была продемонстрирована роль IL-1β в повреждении пигментных эпителиальных клеток сетчатки и фоторецепторных клеток. Воспалительная сома NLRP3 активирует каспазу-1 , которая катализирует расщепление неактивного цитозольного предшественника про-IL-1β до его зрелой формы IL-1β. Пигментированные эпителиальные клетки сетчатки образуют гематоретинальный барьер в сетчатке человека, который важен для метаболической активности сетчатки, ее целостности и ингибирования инфильтрации иммунных клеток. Было показано, что пигментные эпителиальные клетки сетчатки глаза человека могут секретировать IL-1β при воздействии окислительного стресса . Воспалительная реакция приводит к повреждению клеток сетчатки и инфильтрации клеток иммунной системы. Воспалительный процесс, включающий активацию NLRP3, является одной из причин возрастной дегенерации желтого пятна и других заболеваний сетчатки, приводящих к потере зрения. [26] [27] [28] Кроме того, было показано, что каспаза-1 активируется в сетчатке пациентов с диабетом, вызывая более высокую выработку IL-1β и последующую гибель нейронов сетчатки. [29]

Нейровоспаление

Исследования на мышах экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), модели исследования рассеянного склероза (РС), показали, что блокирование IL-1β может сделать животных устойчивыми к EAE. IL-1β приводил к выработке антигенспецифической провоспалительной субпопуляции Т-хелперных клеток ( TH17 ) . В сочетании с другими цитокинами интерлейкин-1β может усиливать выработку цитокина GM-CSF , который коррелирует с нейровоспалением. Подробные механизмы на этом фронте еще предстоит выяснить. [30]

IL-1β также наблюдался в повышенных уровнях спинномозговой жидкости и тканей головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера . Бляшки бета-амилоида , характерные для болезни Альцгеймера, представляют собой молекулярные структуры, связанные с повреждением (DAMP), которые распознаются рецепторами распознавания образов (PRR) и приводят к активации микроглии . Следовательно, микроглия высвобождает интерлейкин-1β среди других цитокинов. Тем не менее, значение IL-1β при болезни Альцгеймера и возникновении нейровоспаления до сих пор остается в значительной степени неизвестным. [30]

Наконец, исследования in vitro показали, что IL-1β вызывает увеличение активности митохондриальной глутаминазы. В ответ происходит чрезмерная секреция глутамата, оказывающая нейротоксический эффект. [30]

В качестве терапевтической цели

Анакинра представляет собой рекомбинантную и слегка модифицированную версию белка-антагониста рецептора интерлейкина-1 человека. Анакинра блокирует биологическую активность IL-1 альфа и бета путем конкурентного ингибирования связывания IL-1 с рецептором интерлейкина 1 типа (IL-1RI), который экспрессируется в самых разных тканях и органах. Анакинра продается как Кинерет и одобрена в США для лечения РА, НОМИД, ДИРА.

Канакинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, нацеленное на IL-1B, одобренное во многих странах для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов .

Рилонасепт — это ловушка IL-1, разработанная Regeneron для воздействия на IL-1B и одобренная в США под названием Arcalyst. [31]

Орфографическое примечание

Поскольку многие авторы научных рукописей допускают незначительную ошибку, используя гомоглиф , диез s (β) вместо бета (β), упоминания «IL-1β» [так в оригинале] часто превращаются в «IL-1ss» [так в оригинале] при автоматическом использовании. транскодирование (потому что ß транскодирует в ss). Именно поэтому в результатах веб-поиска появляется так много упоминаний о последнем.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000125538 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027398 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Аурон П.Е., Уэбб AC, Розенвассер Л.Дж., Муччи С.Ф., Рич А., Вольф С.М., Динарелло, Калифорния (декабрь 1984 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК предшественника интерлейкина 1 моноцитов человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (24): 7907–7911. Бибкод : 1984PNAS...81.7907A. дои : 10.1073/pnas.81.24.7907 . ПМЦ 392262 . ПМИД  6083565. 
  6. ^ ab «Катаболин» — это название, данное Джереми Саклатвалой IL-1 альфа. Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Серретти Д.П., Бредт Г., Прайс В. и др. (1985). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных комплементарных ДНК человеческого интерлейкина-1». Природа . 315 (6021): 641–647. Бибкод : 1985Natur.315..641M. дои : 10.1038/315641a0. PMID  2989698. S2CID  4240002.
  7. ^ Кларк Б.Д., Коллинз К.Л., Ганди М.С., Уэбб AC, Аурон PE (октябрь 1986 г.). «Геномная последовательность человеческого проинтерлейкина 1 бета: возможная эволюция обратно транскрибируемого гена проинтерлейкина 1 альфа». Исследования нуклеиновых кислот . 14 (20): 7897–7914. дои : 10.1093/нар/14.20.7897. ПМЦ 311823 . ПМИД  3490654. 
  8. ^ Бенси Г., Раужей Г., Палла Э., Каринчи В., Торнезе Буонамасса Д., Мелли М. (1987). «Ген человеческого интерлейкина-1 бета». Джин . 52 (1): 95–101. дои : 10.1016/0378-1119(87)90398-2. ПМИД  2954882.
  9. ^ Динарелло, Калифорния, Ренфер Л., Вольф С.М. (октябрь 1977 г.). «Человеческий лейкоцитарный пироген: очистка и разработка радиоиммунного анализа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (10): 4624–4627. Бибкод : 1977PNAS...74.4624D. дои : 10.1073/pnas.74.10.4624 . ПМК 431999 . ПМИД  22079. 
  10. ^ Гери I, Гершон Р.К., Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. Отвечающая клетка». Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 128–142. дои : 10.1084/jem.136.1.128. ПМК 2139184 . ПМИД  5033417. 
  11. ^ Гери I, Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенцирующего медиатора (ов)». Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 143–155. дои : 10.1084/jem.136.1.143. ПМК 2139186 . ПМИД  5033418. 
  12. ^ Гери I, Handschumacher RE (март 1974 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. III. Свойства медиатора (медиаторов) из прикрепленных клеток». Клеточная иммунология . 11 (1–3): 162–169. дои : 10.1016/0008-8749(74)90016-1. ПМИД  4549027.
  13. ^ abcde Ясин М.М., Абухарфейл Н.М., Дармани Х. (январь 2023 г.). «Роль IL-1β при инфицировании вирусом иммунодефицита человека типа 1». Обзоры по медицинской вирусологии . 33 (1): e2400. дои : 10.1002/rmv.2400. PMID  36209388. S2CID  252762935.
  14. ^ «Ген Энтрез: интерлейкин IL1B 1, бета» .
  15. ^ Саттон CE, Лалор С.Дж., Суини CM, Бреретон CF, Lavelle EC, Миллс KH (август 2009 г.). «Интерлейкин-1 и IL-23 индуцируют врожденную продукцию IL-17 гаммадельта-Т-клетками, усиливая ответы Th17 и аутоиммунитет». Иммунитет . 31 (2): 331–341. doi : 10.1016/j.immuni.2009.08.001 . hdl : 2262/67623 . ПМИД  19682929.
  16. ^ Абдерразак А, Сировец Т, Кучи Д, Эль Хадри К, Фриге Б, Симмет Т, Руи М (апрель 2015 г.). «Инфламмасома NLRP3: от датчика сигнала опасности к регуляторному узлу окислительного стресса и воспалительных заболеваний». Редокс-биология . 4 : 296–307. doi :10.1016/j.redox.2015.01.008. ПМЦ 4315937 . ПМИД  25625584. 
  17. ^ Пелегрин П., Гарсиа-Кастильо Дж., Мулеро В., Месегер Дж. (октябрь 2001 г.). «Интерлейкин-1бета, выделенный из морской рыбы, обнаруживает повышенную экспрессию в макрофагах после активации липополисахаридом и лимфокинами». Цитокин . 16 (2): 67–72. дои : 10.1006/cyto.2001.0949. ПМИД  11683587.
  18. ^ Скапильяти Г., Буонокоре Ф., Бёрд С., Зу Дж., Пелегрин П., Фаласка С. и др. (ноябрь 2001 г.). «Филогения цитокинов: молекулярное клонирование и анализ экспрессии интерлейкина-1бета морского окуня Dicentrarchus labrax». Иммунология рыб и моллюсков . 11 (8): 711–726. дои : 10.1006/fsim.2001.0347. ПМИД  11759041.
  19. ^ Пелегрин П., Чавес-Посо Э., Мулеро В., Месегер Дж. (март 2004 г.). «Продукция и механизм секреции интерлейкина-1бета из морской рыбы дорады». Развивающая и сравнительная иммунология . 28 (3): 229–237. doi :10.1016/j.dci.2003.08.002. ПМИД  14642889.
  20. ^ Мастерс С.Л., Саймон А., Аксентьевич И., Кастнер Д.Л. (2009). «Ужас автовоспалительных заболеваний: молекулярная патофизиология аутовоспалительных заболеваний (*)». Ежегодный обзор иммунологии . 27 : 621–668. doi :10.1146/annurev.immunol.25.022106.141627. ПМК 2996236 . ПМИД  19302049. 
  21. ^ Люкенс Дж.Р., Гурунг П., Фогель П., Джонсон Г.Р., Картер Р.А., МакГолдрик DJ и др. (декабрь 2014 г.). «Диетическая модуляция микробиома влияет на аутовоспалительные заболевания». Природа . 516 (7530): 246–249. Бибкод : 2014Natur.516..246L. дои : 10.1038/nature13788. ПМК 4268032 . ПМИД  25274309. 
  22. ^ Лин CC, Эдельсон BT (июнь 2017 г.). «Новый взгляд на роль IL-1β в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе». Журнал иммунологии . 198 (12): 4553–4560. doi : 10.4049/jimmunol.1700263. ПМК 5509030 . ПМИД  28583987. 
  23. ^ Милошевич В., Копецка Дж., Салароглио И.С., Либенер Р., Наполи Ф., Иззо С. и др. (январь 2020 г.). «Аутокринные схемы Wnt/IL-1β/IL-8 контролируют химиорезистентность в клетках, инициирующих мезотелиому, путем индукции ABCB5». Международный журнал рака . 146 (1): 192–207. дои : 10.1002/ijc.32419. hdl : 2318/1711962 . PMID  31107974. S2CID  160014053.
  24. ^ Муссави М., Парсаманеш Н., Бахрами А., Аткин С.Л., Сахебкар А. (ноябрь 2018 г.). «Роль воспаления NLRP3 в раке». Молекулярный рак . 17 (1): 158. дои : 10.1186/s12943-018-0900-3 . ПМК 6240225 . ПМИД  30447690. 
  25. ^ Тулотта С., Оттевелл П. (июль 2018 г.). «Роль IL-1B в костных метастазах рака молочной железы». Эндокринный рак . 25 (7): Р421–Р434. дои : 10.1530/ERC-17-0309. ПМЦ 5987176 . ПМИД  29760166. 
  26. ^ Биан З.М., Филд М.Г., Элнер С.Г., Каленберг Дж.М., Элнер В.М. (май 2018 г.). «Отдельные рецепторы CD40L опосредуют активацию воспаления и секрецию IL-1β и MCP-1 в культивируемых пигментных эпителиальных клетках сетчатки человека». Экспериментальное исследование глаз . 170 : 29–39. дои : 10.1016/j.exer.2018.02.014. ПМК 5924621 . ПМИД  29454857. 
  27. ^ Ценг В.А., Тейн Т., Киннунен К., Лашкари К., Грегори М.С., Д'Амор П.А., Ксандер Б.Р. (январь 2013 г.). «Активация воспаления NLRP3 в клетках пигментного эпителия сетчатки путем лизосомальной дестабилизации: последствия возрастной дегенерации желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 54 (1): 110–120. дои : 10.1167/iovs.12-10655. ПМК 3544415 . ПМИД  23221073. 
  28. ^ Вуофф Ю., Ман С.М., Аджио-Брюс Р., Натоли Р., Фернандо Н. (16 июля 2019 г.). «Члены семейства IL-1 опосредуют клеточную гибель, воспаление и ангиогенез при дегенеративных заболеваниях сетчатки». Границы в иммунологии . 10 : 1618. дои : 10.3389/fimmu.2019.01618 . ПМК 6646526 . ПМИД  31379825. 
  29. ^ Мендиола А.С., Кардона А.Е. (май 2018 г.). «Феномены IL-1β при нейровоспалительных заболеваниях». Журнал нейронной передачи . 125 (5): 781–795. дои : 10.1007/s00702-017-1732-9. ПМК 5699978 . ПМИД  28534174. 
  30. ^ abc Mendiola AS, Cardona AE (май 2018 г.). «Феномены IL-1β при нейровоспалительных заболеваниях». Журнал нейронной передачи . 125 (5): 781–795. дои : 10.1007/s00702-017-1732-9. ПМК 5699978 . ПМИД  28534174. 
  31. ^ «Этикетка продукта ARCALYSTTM (рилонацепт)» (PDF) . Регенерон Фармасьютикалс, Инк . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 5 октября 2020 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .