Интерлейкин-1 бета ( IL-1β ), также известный как лейкоцитарный пироген , лейкоцитарный эндогенный медиатор , фактор мононуклеарных клеток , фактор активации лимфоцитов и другие названия, представляет собой цитокиновый белок , который у человека кодируется геном IL1B . [5] [6] [7] [8] Существует два гена интерлейкина-1 (IL-1): IL-1 альфа и IL-1 бета (этот ген). Предшественник IL-1β расщепляется цитозольной каспазой 1 (бета-конвертаза интерлейкина 1) с образованием зрелого IL-1β.
Лихорадочное свойство человеческого лейкоцитарного пирогена (интерлейкина 1) было очищено Динарелло в 1977 году с удельной активностью 10–20 нанограмм/кг. [9] В 1979 году Динарелло сообщил, что очищенный человеческий лейкоцитарный пироген представляет собой ту же молекулу, которая была описана Игалом Гери в 1972 году. [10] [11] [12] Он назвал ее фактором активации лимфоцитов (LAF), потому что это был лимфоцитный фактор. митоген . Лишь в 1984 году было обнаружено, что интерлейкин-1 состоит из двух отдельных белков, которые теперь называются интерлейкином-1 альфа и интерлейкином-1 бета. [6]
IL-1β является членом семейства цитокинов интерлейкина 1 . Этот цитокин продуцируется активированными макрофагами , моноцитами и подмножеством дендритных клеток , известным как slanDC, [13] в виде пропротеина, который протеолитически процессируется до активной формы каспазой 1 (CASP1/ICE). Этот цитокин является важным медиатором воспалительной реакции и участвует в различных клеточных процессах, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток . Обнаружено, что индукция циклооксигеназы-2 (PTGS2/COX2) этим цитокином в центральной нервной системе (ЦНС) способствует воспалительной гиперчувствительности к боли . Этот ген и восемь других генов семейства интерлейкина 1 образуют кластер генов цитокинов на хромосоме 2 . [14]
IL-1β в сочетании с IL-23 индуцировал экспрессию IL-17 , IL-21 и IL-22 γδ Т- клетками . Эта индукция экспрессии происходит при отсутствии дополнительных сигналов. Это предполагает, что IL-1β участвует в модуляции аутоиммунного воспаления [15].
Описан другой воспалительный комплекс — цитозольный молекулярный комплекс. Инфламмасомы распознают сигналы опасности и активируют провоспалительный процесс и выработку IL-1β и IL-18. Тип воспаления NLRP3 (содержит три домена: пириновый домен , нуклеотидсвязывающий домен и богатый лейцином повтор ) воспалительный процесс активируется различными стимулами, и документировано несколько заболеваний, связанных с активацией NLRP3, таких как сахарный диабет 2 типа , болезнь Альцгеймера , ожирение и атеросклероз . [16]
До расщепления каспазой 1 про-IL-1β имеет молекулярную массу 37 кДа . [13] Молекулярная масса протеолитически процессированного IL-1β составляет 17,5 кДа. IL-1β имеет следующую аминокислотную последовательность:
Физиологическая активность, определенная по дозозависимой пролиферации клеток D10S мыши, составляет от 2,5 х 10 8 до 7,1 х 10 8 единиц/мг.
IL-1β присутствует у других видов животных, однако последовательности IL-1β немлекопитающих не имеют консервативного сайта расщепления касказы-1. [17] [18] [19]
Повышенное производство IL-1β вызывает ряд различных аутовоспалительных синдромов , в первую очередь моногенные состояния, называемые криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS) , из-за мутаций в воспалительном рецепторе NLRP3, который запускает процессинг IL-1β. [20]
Было обнаружено, что дисбактериоз кишечника вызывает остеомиелит IL-1β-зависимым образом. [21]
Присутствие IL-1β обнаружено также у пациентов с рассеянным склерозом (хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы). Однако точно неизвестно, какие клетки продуцируют IL-1β. Также было показано , что лечение рассеянного склероза глатирамера ацетатом или натализумабом снижает присутствие IL-1β или его рецептора. [22]
Предполагается, что несколько типов воспалений играют роль в онкогенезе из-за их иммуномодулирующих свойств, модуляции микробиоты кишечника, дифференцировки и апоптоза. Сверхэкспрессия IL-1β, вызванная инфламмасомой, может привести к канцерогенезу. Некоторые данные свидетельствуют о том, что полиморфизмы воспаления NLRP3 связаны со злокачественными новообразованиями, такими как рак толстой кишки и меланома. Сообщалось, что секреция IL-1β повышена в клеточной линии аденокарциномы легкого A549. В другом исследовании также было показано, что IL-1β вместе с IL-8 играет важную роль в химиорезистентности злокачественной мезотелиомы плевры, индуцируя экспрессию трансмембранных переносчиков. [23] Другое исследование показало, что ингибирование экспрессии воспалительных процессов и IL-1β снижает развитие раковых клеток при меланоме. [24]
Кроме того, было обнаружено, что в клетках рака молочной железы IL-1β активирует пути p38 и p42/22 MAPK, что в конечном итоге приводит к секреции ингибитора RANK / RANKL остеопротегерина . Более высокие уровни остеопротегерина и IL-1β характерны для клеток рака молочной железы с более высоким метастатическим потенциалом. [25]
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает клетки иммунной системы, такие как макрофаги, дендритные клетки и CD4 + Т - хелперные клетки ( TH ). Последние могут быть инфицированы вирусом различными способами и с разной судьбой в зависимости от состояния активации Т-хелперных клеток. [13]
Во-первых, Т - клетки могут погибнуть от вирусного лизиса из-за активной инфекции, которая производит достаточно вирионов, чтобы убить клетку . Во-вторых, CD4 + Т-клетки могут быть инфицированы вирусом, но вместо того, чтобы производить больше вирусных частиц, клетка переходит в латентную фазу. В этот период Т-хелперные клетки выглядят одинаково снаружи, но любой стрессор может привести к возобновлению производства ВИЧ и его распространению на новые иммунные клетки. Наконец, Т - клетка может заразиться абортивно, когда вирус обнаруживается внутри клетки, и запрограммированная смерть клетки, известная как пироптоз , убивает инфицированную клетку. Пироптоз опосредован каспазой-1 и характеризуется лизисом клеток и секрецией IL-1β, вызывая воспаление и привлечение большего количества иммунных клеток. Это может создать цикл, в котором CD4 + Т-клетки абортивно заражаются ВИЧ, умирают от пироптоза, новые Т-хелперные клетки прибывают в место воспаления, где они снова заражаются. Результатом является истощение Т-хелперных клеток. Несмотря на то, что уровни IL-1β в крови существенно не различаются у ВИЧ-положительных и отрицательных лиц, исследования показали повышенные уровни IL-1β в лимфатической ткани у ВИЧ-инфицированных лиц. [13]
Фактически, лимфоидная ткань, связанная с кишечником ( GALT ), имеет высокую плотность иммунных клеток, поскольку кишечник является связующим звеном между симбиотическими кишечными микробами, которые должны оставаться с хозяином, и патогенными бактериями, которые не должны получать доступ в систему кровообращения. Если ВИЧ-инфекция приводит к секреции IL-1β в моноцитах и макрофагах, это вызывает воспаление этой области. Эпителиальный слой слизистой оболочки реагирует на это, производя меньше или изменяя белки плотных соединений, что облегчает проникновение патогенных микробов в собственную пластинку слизистой оболочки . Здесь патогены могут дополнительно активировать местные иммунные клетки и усиливать воспалительную реакцию. [13]
Было показано, что семейство IL-1 играет важную роль в воспалении при многих дегенеративных заболеваниях, таких как возрастная дегенерация желтого пятна , диабетическая ретинопатия и пигментный ретинит . Значительно повышенный уровень белка IL-1β обнаружен в стекловидном теле больных диабетической ретинопатией. Роль IL-1β была исследована в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения диабетической ретинопатии. Однако системное применение канакинумаба не дало существенного эффекта. Роль IL-1β в возрастной макулярной дегенерации не была доказана на пациентах, но на многих моделях животных и в исследованиях in vitro была продемонстрирована роль IL-1β в повреждении пигментных эпителиальных клеток сетчатки и фоторецепторных клеток. Воспалительная сома NLRP3 активирует каспазу-1 , которая катализирует расщепление неактивного цитозольного предшественника про-IL-1β до его зрелой формы IL-1β. Пигментированные эпителиальные клетки сетчатки образуют гематоретинальный барьер в сетчатке человека, который важен для метаболической активности сетчатки, ее целостности и ингибирования инфильтрации иммунных клеток. Было показано, что пигментные эпителиальные клетки сетчатки глаза человека могут секретировать IL-1β при воздействии окислительного стресса . Воспалительная реакция приводит к повреждению клеток сетчатки и инфильтрации клеток иммунной системы. Воспалительный процесс, включающий активацию NLRP3, является одной из причин возрастной дегенерации желтого пятна и других заболеваний сетчатки, приводящих к потере зрения. [26] [27] [28] Кроме того, было показано, что каспаза-1 активируется в сетчатке пациентов с диабетом, вызывая более высокую выработку IL-1β и последующую гибель нейронов сетчатки. [29]
Исследования на мышах экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), модели исследования рассеянного склероза (РС), показали, что блокирование IL-1β может сделать животных устойчивыми к EAE. IL-1β приводил к выработке антигенспецифической провоспалительной субпопуляции Т-хелперных клеток ( TH17 ) . В сочетании с другими цитокинами интерлейкин-1β может усиливать выработку цитокина GM-CSF , который коррелирует с нейровоспалением. Подробные механизмы на этом фронте еще предстоит выяснить. [30]
IL-1β также наблюдался в повышенных уровнях спинномозговой жидкости и тканей головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера . Бляшки бета-амилоида , характерные для болезни Альцгеймера, представляют собой молекулярные структуры, связанные с повреждением (DAMP), которые распознаются рецепторами распознавания образов (PRR) и приводят к активации микроглии . Следовательно, микроглия высвобождает интерлейкин-1β среди других цитокинов. Тем не менее, значение IL-1β при болезни Альцгеймера и возникновении нейровоспаления до сих пор остается в значительной степени неизвестным. [30]
Наконец, исследования in vitro показали, что IL-1β вызывает увеличение активности митохондриальной глутаминазы. В ответ происходит чрезмерная секреция глутамата, оказывающая нейротоксический эффект. [30]
Анакинра представляет собой рекомбинантную и слегка модифицированную версию белка-антагониста рецептора интерлейкина-1 человека. Анакинра блокирует биологическую активность IL-1 альфа и бета путем конкурентного ингибирования связывания IL-1 с рецептором интерлейкина 1 типа (IL-1RI), который экспрессируется в самых разных тканях и органах. Анакинра продается как Кинерет и одобрена в США для лечения РА, НОМИД, ДИРА.
Канакинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, нацеленное на IL-1B, одобренное во многих странах для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов .
Рилонасепт — это ловушка IL-1, разработанная Regeneron для воздействия на IL-1B и одобренная в США под названием Arcalyst. [31]
Поскольку многие авторы научных рукописей допускают незначительную ошибку, используя гомоглиф , диез s (β) вместо бета (β), упоминания «IL-1β» [так в оригинале] часто превращаются в «IL-1ss» [так в оригинале] при автоматическом использовании. транскодирование (потому что ß транскодирует в ss). Именно поэтому в результатах веб-поиска появляется так много упоминаний о последнем.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .