stringtranslate.com

Рецептор интерлейкина-17

Рецептор интерлейкина-17 (IL-17R) представляет собой цитокиновый рецептор , который принадлежит к новому подсемейству рецепторов, связывающих провоспалительный цитокин интерлейкин 17А , член лигандов семейства IL-17, продуцируемых Т-хелперами 17 (Th17). [2] Семейство Ил-17Р состоит из 5 самолетов: Ил-17РА , Ил-17РБ , Ил-17RC , Ил-17РД и Ил-17РЭ. Функциональный IL-17R представляет собой трансмембранный рецепторный комплекс, обычно состоящий из одного IL-17RA, который является членом-основателем семейства, и второй субъединицы другого семейства, образуя таким образом гетеромерный рецептор, связывающий различные лиганды. IL-17A , член-основатель семейства лигандов IL-17, связывается с гетеромерным комплексом рецептора IL-17RA/RC. [3] IL-17RB предпочтительно связывается с IL-17B и IL-17E [4] [5] , а гетеромерный комплекс IL-17RA/RE связывает IL-17C. Однако лиганд IL-17RD до сих пор неизвестен. Первый идентифицированный член IL-17RA расположен на хромосоме 22 человека, тогда как другие субъединицы от IL-17RB до IL-17RD кодируются на хромосоме 3 человека.

Эволюция

IL17RD, вероятно, является самым древним членом семейства рецепторов IL-17. Впервые он был идентифицирован у рыбок данио , а его гомологи были обнаружены также у морской миноги и C. elegans . [6] В геноме базального хордового Amphioxus присутствуют два IL-17R (IL-17RA и IL-17RD) . [7] После двух раундов дупликации всего генома эти два гена IL-17R расширились до пяти ранних генов IL-17R позвоночных, от IL-17RA до IL-17RE. Два из них (IL-17RA и IL-17RD) обнаружены у большинства позвоночных, тогда как три других (IL-17RB, IL-17RC и IL-17RE) претерпели некоторые потери у позвоночных в ходе эволюции.

Состав

Структура рецепторов IL-17 уникальна по сравнению со всеми другими известными семействами рецепторов. IL-17RA на сегодняшний день является самым крупным членом семейства и имеет самый длинный цитоплазматический хвост. Этот цитоплазматический хвост обеспечивает места стыковки многочисленных сигнальных промежуточных продуктов. Однако конформационные изменения, опосредованные после связывания лиганда, необходимы для ассоциации этих сигнальных молекул, а также второй субъединицы рецептора и обеспечивают последующую передачу сигнала. Рецепторный комплекс IL-17RA/RC состоит как из альфа-спиралей , так и из бета-листов , а его внеклеточная часть содержит два домена фибронектина , которые участвуют в формировании двух сайтов связывания лигандов. [8] [9]

Внутриклеточная часть рецепторов IL-17 состоит из нескольких структурных доменов, включая мотив SEFIR, высококонсервативный мотив в семействе IL-17R. Хотя мотив SEFIR также служит сигнальной молекулой в семействах IL-1R или Toll-подобных рецепторов , его сигнальные свойства и связанные с ним адаптерные молекулы совершенно различны в семействе рецепторов IL-17. [10] [11] В случае IL-17RA он имеет более длинный цитоплазматический хвост, который содержит некоторые дополнительные структурные домены, такие как домен TILL («TIR-подобная петля») или ингибирующий домен CBAD (« домен активации C/EBPβ»). "). [11] [12]

Выражение и регулирование

Высокие уровни IL-17RA наблюдались в различных тканях, таких как кроветворная ткань, костный мозг, тимус и ткань селезенки. IL-17RA также обычно обнаруживается на низких уровнях в тканях толстой, тонкой кишки и легких. [13] IL-17RA экспрессируется в CD8+ Т-клетках и активируется IL-15 и IL-21. IL-17RA может интернализоваться после связывания IL-17A. [13]

IL-17RB высоко экспрессируется в почках, печени и клетках Th2, и его сверхэкспрессия способствует запуску иммунного ответа Th2. [14] [15]

Экспрессия IL-17RC низкая в кроветворных тканях и высокая в неиммунных клетках предстательной железы, печени, почек, щитовидной железы и суставов. [13]

Другая субъединица семейства IL-17RE высоко экспрессируется в клетках Th17. [16]

Функция

Передача сигналов через IL-17R защищает наш организм от ряда бактериальных и грибковых инфекций, вызванных вторжением патогенов, особенно против Candida albicans . [17] Связывание провоспалительного цитокина IL-17A с рецептором IL-17 вызывает важные конформационные изменения, которые позволяют связывать сигнальные адаптеры, такие как белки Act1 или TRAF . Связывание этих сигнальных адаптеров запускает активацию нескольких сигнальных путей, включая NF-κB , пути MAPK (митоген-активируемые протеинкиназы) или путь C/EBPs. [18] Активация этих путей приводит к экспрессии и выработке воспалительных цитокинов, таких как TNFα или IL-1β, хемокинов, которые вызывают инфильтрацию макрофагов и противомикробных продуктов, например дефенсинов и муцинов . [19] Все эти продукты способствуют развитию воспаления и устранению различных чужеродных возбудителей. Пациенты с нарушенной передачей сигналов IL-17R страдают от дрожжевых инфекций, таких как CMC (хронический кожно-слизистый кандидоз), или респираторных инфекций. [20] [21]

Помимо продукции этих воспалительных продуктов de novo , передача сигналов через IL-17R также способствует стабилизации уже существующих специфических транскриптов мРНК. Эта стабилизация продлевает период полураспада мРНК и предотвращает их быструю деградацию. Опять же, эти транскрипты мРНК преимущественно кодируют провоспалительные цитокины или хемокины. [22]

Патология

Хотя IL-17R обеспечивает важнейшую защиту человека от различных микробных инфекций, его деятельность необходимо очень строго регулировать. Неумеренная и чрезмерная активация IL-17R IL-17A приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, в частности псориаза или ревматоидного артрита . [23]

Клиническое значение

В наши дни несколько моноклональных антител , нейтрализующих IL-17A, обладают потенциалом для лечения аутоиммунных заболеваний у людей, таких как бляшечный псориаз. Большинство этих моноклональных антител представляют собой гуманизированный IgG1. [24] Эту терапию вскоре можно будет использовать для защиты от потери пародонтальной костной массы, поскольку в настоящее время она тестируется на мышах. Высокие уровни IL-17RA наблюдались у людей, проходящих лечение по поводу сердечных фибробластов, а также в некоторых тканях, таких как кроветворная ткань, костный мозг, тимус и ткань селезенки. [13]

В качестве цели терапии

К одобренным препаратам против IL-17(R) относятся: Бродалумаб (Siliq), антитело, нацеленное на рецептор IL-17, одобрено для лечения псориаза. [25] Иксекизумаб и секукинумаб , одобренные для лечения бляшечного псориаза, представляют собой антитела, которые нацелены на сам IL-17A, а не на рецептор. [26] [27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB : 3JVF ; Эли Л.К., Фишер С., Гарсия К.К. (декабрь 2009 г.). «Структурные основы совместного использования рецепторов цитокинами интерлейкина 17». Природная иммунология . 10 (12): 1245–51. дои : 10.1038/ni.1813. ПМЦ  2783927 . ПМИД  19838198.
  2. ^ Яо З., Сприггс М.К., Дерри Дж.М., Строкбайн Л., Парк Л.С., ВанденБос Т. и др. (ноябрь 1997 г.). «Молекулярная характеристика рецептора человеческого интерлейкина (IL)-17». Цитокин . 9 (11): 794–800. doi : 10.1006/cyto.1997.0240. ПМИД  9367539.
  3. ^ Той Д., Куглер Д., Вольфсон М., Ванден Бос Т., Гугель Дж., Дерри Дж. и др. (июль 2006 г.). «Авангард: сигналы интерлейкина 17 через гетеромерный рецепторный комплекс». Журнал иммунологии . 177 (1): 36–9. дои : 10.4049/jimmunol.177.1.36 . ПМИД  16785495.
  4. ^ Ши Ю, Ульрих С.Дж., Чжан Дж., Коннолли К., Гжегожевски К.Дж., Барбер MC и др. (июнь 2000 г.). «Новая пара цитокиновый рецептор-лиганд. Идентификация, молекулярная характеристика и иммуномодулирующая активность in vivo». Журнал биологической химии . 275 (25): 19167–76. дои : 10.1074/jbc.M910228199 . ПМИД  10749887.
  5. ^ Ли Дж., Хо WH, Маруока М., Корпус RT, Болдуин Д.Т., Фостер Дж.С. и др. (январь 2001 г.). «IL-17E, новый провоспалительный лиганд гомолога рецептора IL-17 IL-17Rh1». Журнал биологической химии . 276 (2): 1660–4. дои : 10.1074/jbc.M008289200 . ПМИД  11058597.
  6. ^ Pancer Z, Mayer WE, Klein J, Cooper MD (сентябрь 2004 г.). «Прототипический Т-клеточный рецептор и CD4-подобный корецептор экспрессируются лимфоцитами бесчелюстной морской миноги». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13273–8. Бибкод : 2004PNAS..10113273P. дои : 10.1073/pnas.0405529101 . ПМК 516559 . ПМИД  15328402. 
  7. ^ Ву Б, Цзинь М, Чжан Ю, Вэй Т, Бай З (декабрь 2011 г.). «Эволюция семейства рецепторов IL17 у хордовых: новое подсемейство IL17REL». Иммуногенетика . 63 (12): 835–45. дои : 10.1007/s00251-011-0554-4. PMID  21732179. S2CID  29049514.
  8. ^ Gaffen SL (август 2009 г.). «Структура и передача сигналов в семействе рецепторов IL-17». Обзоры природы. Иммунология . 9 (8): 556–67. дои : 10.1038/nri2586. ПМК 2821718 . ПМИД  19575028. 
  9. ^ Лю С, Сонг X, Хруник Б.А., Шанкер С, Хот ЛР, Марр ES, Гриффор MC (21 мая 2013 г.). «Кристаллические структуры интерлейкина 17А и его комплекса с рецептором А IL-17». Природные коммуникации . 4 (1): 1888. Бибкод : 2013NatCo...4.1888L. дои : 10.1038/ncomms2880 . ПМИД  23695682.
  10. ^ Чжан Б., Лю С., Цянь В., Хань Ю., Ли Х., Дэн Дж. (май 2014 г.). «Структура уникального домена SEFIR рецептора А человеческого интерлейкина 17 обнаруживает сложный сайт связывания лиганда, содержащий консервативную α-спираль для связывания Act1 и передачи сигналов IL-17». Акта Кристаллографика. Раздел D. Биологическая кристаллография . 70 (Часть 5): 1476–83. Бибкод : 2014AcCrD..70.1476Z. дои : 10.1107/s1399004714005227. ПМК 4014126 . ПМИД  24816115. 
  11. ^ ab Майтра А, Шен Ф, Ханель В, Моссман К, Токер Дж, Сварт Д, Гаффен С.Л. (май 2007 г.). «Различные функциональные мотивы рецептора IL-17 регулируют передачу сигнала и экспрессию целевого гена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (18): 7506–11. Бибкод : 2007PNAS..104.7506M. дои : 10.1073/pnas.0611589104 . ПМК 1863505 . ПМИД  17456598. 
  12. ^ Шен Ф, Ли Н, Гаде П., Калваколану Д.В., Вейбли Т., Добл Б. и др. (февраль 2009 г.). «Передача сигналов рецептора IL-17 ингибирует C/EBPbeta путем последовательного фосфорилирования регуляторного домена 2». Научная сигнализация . 2 (59): ра8. doi : 10.1126/scisignal.2000066. ПМЦ 2754870 . ПМИД  19244213. 
  13. ^ abcd Ho AW, Gaffen SL (март 2010 г.). «Ил-17RC: партнер в области сигнализации Ил-17 и не только». Семинары по иммунопатологии . 32 (1): 33–42. дои : 10.1007/s00281-009-0185-0. ПМЦ 2837117 . ПМИД  20012905. 
  14. ^ Ангкасеквинай П., Парк Х., Ван Ю.Х., Ван Ю.Х., Чанг Ш., Корри Д.Б. и др. (июль 2007 г.). «Интерлейкин 25 способствует инициированию проаллергических реакций 2 типа». Журнал экспериментальной медицины . 204 (7): 1509–17. дои : 10.1084/jem.20061675. ПМК 2118650 . ПМИД  17562814. 
  15. ^ Форт ММ, Чунг Дж., Йен Д., Ли Дж., Журавски С.М., Ло С. и др. (декабрь 2001 г.). «IL-25 индуцирует IL-4, IL-5, IL-13 и Th2-ассоциированные патологии in vivo». Иммунитет . 15 (6): 985–95. дои : 10.1016/s1074-7613(01)00243-6 . ПМИД  11754819.
  16. ^ Чанг С.Х., Рейнольдс Дж.М., Паппу Б.П., Чен Г., Мартинес Г.Дж., Донг С. (октябрь 2011 г.). «Интерлейкин-17C способствует ответам клеток Th17 и аутоиммунным заболеваниям через рецептор интерлейкина-17 E». Иммунитет . 35 (4): 611–21. doi :10.1016/j.immuni.2011.09.010. ПМК 5800502 . ПМИД  21982598. 
  17. ^ Эрнандес-Сантос Н., Гаффен С.Л. (май 2012 г.). «Клетки Th17 в иммунитете к Candida albicans». Клетка-хозяин и микроб . 11 (5): 425–35. doi :10.1016/j.chom.2012.04.008. ПМЦ 3358697 . ПМИД  22607796. 
  18. ↑ Сун X, Цянь Ю (май 2013 г.). «Активация и регуляция передачи сигналов, опосредованной рецептором IL-17». Цитокин . 62 (2): 175–82. doi :10.1016/j.cyto.2013.03.014. ПМИД  23557798.
  19. ^ Зенобия C, Хаджишенгаллис G (октябрь 2015 г.). «Основы биологии и роль интерлейкина-17 в иммунитете и воспалении». Пародонтология 2000 . 69 (1): 142–59. дои : 10.1111/prd.12083. ПМЦ 4530463 . ПМИД  26252407. 
  20. ^ Пуэль А., Циповой С., Бустаманте Дж., Райт Дж.Ф., Лю Л., Лим Х.К. и др. (апрель 2011 г.). «Хронический кожно-слизистый кандидоз у людей с врожденными нарушениями иммунитета к интерлейкину-17». Наука . 332 (6025): 65–8. Бибкод : 2011Sci...332...65P. дои : 10.1126/science.1200439. ПМК 3070042 . ПМИД  21350122. 
  21. ^ Леви Р., Окада С., Безиа В., Мория К., Лю С., Чай Л.И. и др. (декабрь 2016 г.). «Генетические, иммунологические и клинические особенности пациентов с бактериальными и грибковыми инфекциями, обусловленными наследственным дефицитом IL-17RA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (51): Е8277–Е8285. Бибкод : 2016PNAS..113E8277L. дои : 10.1073/pnas.1618300114 . ПМК 5187691 . ПМИД  27930337. 
  22. ^ Хартупи Дж., Лю С., Новотный М., Ли Х, Гамильтон Т. (сентябрь 2007 г.). «IL-17 усиливает экспрессию генов хемокинов за счет стабилизации мРНК». Журнал иммунологии . 179 (6): 4135–41. дои : 10.4049/jimmunol.179.6.4135 . ПМИД  17785852.
  23. ^ Ониши Р.М., Гаффен С.Л. (март 2010 г.). «Интерлейкин-17 и его гены-мишени: механизмы функционирования интерлейкина-17 при заболеваниях». Иммунология . 129 (3): 311–21. дои : 10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x. ПМЦ 2826676 . ПМИД  20409152. 
  24. ^ Чон С., Сехон С., Ян Д., Афифи Л., Накамура М., Бутани Т. (октябрь 2017 г.). «Моноклональные антитела, ингибирующие IL-12, -23 и -17, для лечения псориаза». Человеческие вакцины и иммунотерапия . 13 (10): 2247–2259. дои : 10.1080/21645515.2017.1356498. ПМК 5647990 . ПМИД  28825875. 
  25. ^ Папп К., Леонарди С., Ментер А., Томпсон Э.Х., Милмонт К.Э., Крикориан Г. и др. (декабрь 2014 г.). «Безопасность и эффективность бродалумаба при псориазе после 120 недель лечения». Журнал Американской академии дерматологии . 71 (6): 1183–1190.e3. дои : 10.1016/j.jaad.2014.08.039. ПМИД  25313095.
  26. ^ Леонарди С., Мэтисон Р., Захария С., Кэмерон Г., Ли Л., Эдсон-Хередиа Э. и др. (март 2012 г.). «Моноклональное антитело к интерлейкину-17 иксекизумаб при хроническом бляшчатом псориазе». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (13): 1190–9. дои : 10.1056/nejmoa1109997 . ПМИД  22455413.
  27. ^ Папп К.А., Лэнгли Р.Г., Сигургерссон Б., Абэ М., Бейкер Д.Р., Конно П. и др. (Февраль 2013). «Эффективность и безопасность секукинумаба при лечении бляшечного псориаза средней и тяжелой степени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы по подбору доз». Британский журнал дерматологии . 168 (2): 412–21. дои : 10.1111/bjd.12110 . PMID  23106107. S2CID  10069743.

Внешние ссылки