stringtranslate.com

Сигнальный путь JAK-STAT

Сигнальный путь JAK -STAT представляет собой цепь взаимодействий между белками в клетке и участвует в таких процессах, как иммунитет , деление клеток , гибель клеток и образование опухолей . Путь передает информацию от химических сигналов извне клетки к ядру клетки , что приводит к активации генов посредством процесса транскрипции . Существует три ключевых части сигнализации JAK-STAT: янус-киназы (JAK), сигнальный преобразователь и активатор транскрипционных белков (STAT) и рецепторы (которые связывают химические сигналы). [1] Нарушенная сигнализация JAK-STAT может привести к различным заболеваниям, таким как кожные заболевания, рак и расстройства, влияющие на иммунную систему. [1]

Структура JAK и STAT

Основные статьи: JAK и STAT

Существует четыре белка JAK: JAK1 , JAK2 , JAK3 и TYK2 . [1] JAK содержит домен FERM (приблизительно 400 остатков), домен, связанный с SH2 (приблизительно 100 остатков), домен киназы (приблизительно 250 остатков) и домен псевдокиназы (приблизительно 300 остатков). [2] Домен киназы жизненно важен для активности JAK, поскольку он позволяет JAK фосфорилировать (добавлять фосфатные группы) белки.

Существует семь белков STAT: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B и STAT6 . [1] Белки STAT содержат много различных доменов, каждый из которых имеет свою функцию, из которых наиболее консервативной областью является домен SH2 . [2] Домен SH2 образован из 2 α-спиралей и β-слоя и образован приблизительно из остатков 575–680. [2] [3] STAT также имеют домены активации транскрипции (TAD), которые менее консервативны и расположены на C-конце . [4] Кроме того, STAT также содержат: домены активации тирозина, аминоконцевые, линкерные, спирально-спиральные и ДНК-связывающие домены . [4]

Механизм

После связывания лиганда с рецептором JAK добавляют фосфаты к рецептору. Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK, образуя димер. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию целевых генов.
Ключевые этапы пути JAK-STAT. Сигнализация JAK-STAT состоит из трех основных белков: рецепторов клеточной поверхности, янус-киназ (JAK) и трансдуктора сигнала и активатора транскрипционных белков (STAT). После того, как лиганд (красный треугольник) связывается с рецептором, JAK добавляют фосфаты (красные круги) к рецептору. Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK, образуя димер. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию целевых генов. Система JAK-STAT состоит из трех основных компонентов: (1) рецептор (зеленый), который проникает через клеточную мембрану; (2) янус-киназа (JAK) (желтая), которая связана с рецептором; и; (3) трансдуктор сигнала и активатор транскрипции (STAT) (синий), который переносит сигнал в ядро ​​и ДНК. Красные точки — это фосфаты. После того, как цитокин связывается с рецептором, JAK добавляет фосфат (фосфорилирует) к рецептору. Это привлекает белки STAT, которые также фосфорилируются и связываются друг с другом, образуя пару (димер). Димер перемещается в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию генов. Ферменты, которые добавляют фосфатные группы, называются протеинкиназами. [5]

Связывание различных лигандов , обычно цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины , с рецепторами на поверхности клеток приводит к димеризации рецепторов, что сближает ассоциированные с рецепторами JAK. [6] Затем JAK фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина , расположенным в областях, называемых активационными петлями , посредством процесса, называемого трансфосфорилированием , который увеличивает активность их доменов киназы. [6] Затем активированные JAK фосфорилируют остатки тирозина на рецепторе, создавая сайты связывания для белков, обладающих доменами SH2 . [6] Затем STAT связываются с фосфорилированными тирозинами на рецепторе, используя свои домены SH2, а затем они фосфорилируются по тирозину JAK, заставляя STAT диссоциировать от рецептора. [2] По крайней мере, STAT5 требует гликозилирования по треонину 92 для сильного фосфорилирования тирозина STAT5. [7] Эти активированные STAT образуют гетеро- или гомодимеры , где домен SH2 каждого STAT связывает фосфорилированный тирозин противоположного STAT, а затем димер транслоцируется в ядро ​​клетки, чтобы вызвать транскрипцию целевых генов. [2] STAT также могут быть напрямую фосфорилированы по тирозину рецепторными тирозинкиназами , но поскольку большинство рецепторов не обладают встроенной киназной активностью, для передачи сигналов обычно требуются JAK. [1]

Перемещение STAT из цитозоля в ядро

Чтобы перейти из цитозоля в ядро , димеры STAT должны пройти через комплексы ядерных пор (NPC), которые представляют собой белковые комплексы, присутствующие вдоль ядерной оболочки , которые контролируют поток веществ в ядро ​​и из него. Чтобы STAT могли перемещаться в ядро, аминокислотная последовательность на STAT, называемая сигналом ядерной локализации (NLS), связывается белками, называемыми импортинами . [4] Как только димер STAT (связанный с импортинами) попадает в ядро, белок, называемый Ran (ассоциированный с GTP), связывается с импортинами, высвобождая их из димера STAT. [8] Затем димер STAT становится свободным в ядре.

Определенные STAT, по-видимому, связываются со специфическими импортиновыми белками. Например, белки STAT3 могут проникать в ядро, связываясь с импортином α3 и импортином α6. [9] С другой стороны, STAT1 и STAT2 связываются с импортином α5. [4] Исследования показывают, что STAT2 требует белка, называемого фактором регуляции интерферона 9 (IRF9), для проникновения в ядро. [8] Не так много известно о ядерном входе других STAT, но было высказано предположение, что последовательность аминокислот в ДНК-связывающем домене STAT4 может обеспечить ядерный импорт; также STAT5 и STAT6 могут связываться с импортином α3. [8] Кроме того, STAT3, STAT5 и STAT6 могут проникать в ядро, даже если они не фосфорилированы по остаткам тирозина. [8]

Роль посттрансляционных модификаций

После того, как STAT производятся в результате биосинтеза белка , к ним присоединяются небелковые молекулы, что называется посттрансляционными модификациями . Одним из примеров этого является фосфорилирование тирозина (которое является основополагающим для сигнализации JAK-STAT), но STAT испытывают и другие модификации, которые могут влиять на поведение STAT в сигнализации JAK-STAT. Эти модификации включают: метилирование , ацетилирование и фосфорилирование серина .

Предполагается, что ацетилирование STAT3 важно для его димеризации, связывания ДНК и способности транскрибировать гены, а пути IL-6 JAK-STAT, которые используют STAT3, требуют ацетилирования для транскрипции генов ответа IL-6. [12] Ацетилирование STAT5 на лизинах в положениях 694 и 701 важно для эффективной димеризации STAT в передаче сигнала пролактина . [13] Предполагается, что добавление ацетильных групп к STAT6 необходимо для транскрипции генов в некоторых формах передачи сигнала IL-4 , но не все аминокислоты, которые ацетилируются на STAT6, известны. [12]

Набор соактиваторов

Как и многие другие факторы транскрипции, STAT способны привлекать коактиваторы, такие как CBP и p300 , и эти коактиваторы увеличивают скорость транскрипции целевых генов. [2] Коактиваторы способны делать это, делая гены на ДНК более доступными для STAT и привлекая белки, необходимые для транскрипции генов. Взаимодействие между STAT и коактиваторами происходит через домены трансактивации (TAD) STAT. [2] TAD на STAT также могут взаимодействовать с гистонацетилтрансферазами (HAT); [16] эти HAT добавляют ацетильные группы к остаткам лизина на белках, связанных с ДНК, называемых гистонами . Добавление ацетильных групп удаляет положительный заряд с остатков лизина, и в результате возникают более слабые взаимодействия между гистонами и ДНК, что делает ДНК более доступной для STAT и позволяет увеличить транскрипцию целевых генов.

Интеграция с другими сигнальными путями

Пример интеграции сигнальных путей JAK-STAT, MAPK/ERK и PI3K/AKT/mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2, активирующий сигнал MAPK. MAPK также может фосфорилировать STAT. Фосфорилированные рецепторы цитокинов также могут связываться белками PI3K, что активирует путь PI3K.
Пример интеграции сигнальных путей JAK-STAT, MAPK/ERK и PI3K/AKT/mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2. Затем Grb2 активирует белки SOS , которые стимулируют сигнализацию MAPK. MAPK также может фосфорилировать STAT. Фосфорилированные рецепторы цитокинов также могут быть связаны с PI3K, что позволяет активировать AKT . Затем ERK , STAT и Akt могут взаимодействовать с другими белками. Рецептор не показан как димер, и только одна сторона рецепторов показана фосфорилированной для упрощения

Сигнализация JAK-STAT способна взаимодействовать с другими сигнальными путями клеток, такими как путь PI3K/AKT/mTOR . [17] Когда JAK активируются и фосфорилируют остатки тирозина на рецепторах, белки с доменами SH2 (такие как STAT) способны связываться с фосфотирозинами, и белки могут выполнять свою функцию. Как и STAT, белок PI3K также имеет домен SH2, и поэтому он также способен связываться с этими фосфорилированными рецепторами. [17] В результате активация пути JAK-STAT может также активировать сигнализацию PI3K/AKT/mTOR.

Сигнализация JAK-STAT также может интегрироваться с путем MAPK/ERK . Во-первых, белок, важный для сигнализации MAPK/ERK, называемый Grb2 , имеет домен SH2, и поэтому он может связываться с рецепторами, фосфорилируемыми JAK (аналогично PI3K). [17] Затем Grb2 функционирует, позволяя пути MAPK/ERK развиваться. Во-вторых, белок, активируемый путем MAPK/ERK, называемый MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), может фосфорилировать STAT, что может увеличить транскрипцию генов STAT. [17] Однако, хотя MAPK может увеличить транскрипцию, индуцированную STAT, одно исследование показывает, что фосфорилирование STAT3 MAPK может снизить активность STAT3. [18]

Одним из примеров интеграции сигнализации JAK-STAT с другими путями является сигнализация рецептора интерлейкина-2 (IL-2) в Т-клетках . Рецепторы IL-2 имеют γ (гамма) цепи, которые связаны с JAK3 , который затем фосфорилирует ключевые тирозины на хвосте рецептора. [19] Затем фосфорилирование задействует адаптерный белок, называемый Shc , который активирует путь MAPK/ERK, и это облегчает регуляцию генов с помощью STAT5 . [19]

Альтернативный сигнальный путь

Также был предложен альтернативный механизм сигнализации JAK-STAT. В этой модели киназы , содержащие домен SH2 , могут связываться с фосфорилированными тирозинами на рецепторах и напрямую фосфорилировать STAT, что приводит к димеризации STAT. [6] Поэтому, в отличие от традиционного механизма, STAT могут фосфорилироваться не только JAK, но и другими рецептор-связанными киназами. Таким образом, если одна из киназ (либо JAK, либо альтернативная SH2-содержащая киназа) не может функционировать, сигнализация все равно может происходить через активность другой киназы. [6] Это было показано экспериментально. [20]

Роль в передаче сигналов рецепторов цитокинов

Учитывая, что многие JAK связаны с рецепторами цитокинов , сигнальный путь JAK-STAT играет важную роль в передаче сигналов рецепторов цитокинов. Поскольку цитокины — это вещества, вырабатываемые иммунными клетками, которые могут изменять активность соседних клеток, эффекты сигнализации JAK-STAT часто более ярко проявляются в клетках иммунной системы. Например, активация JAK3 в ответ на IL-2 жизненно важна для развития и функционирования лимфоцитов . [21] Кроме того, одно исследование показывает, что JAK1 необходим для осуществления сигнализации для рецепторов цитокинов IFNγ, IL-2, IL-4 и IL-10 . [22]

Путь JAK-STAT в сигнальном пути рецептора цитокина может активировать STAT, который может связываться с ДНК и обеспечивать транскрипцию генов, участвующих в делении, выживании, активации и рекрутировании иммунных клеток. Например, STAT1 может обеспечивать транскрипцию генов, которые ингибируют деление клеток и стимулируют воспаление . [2] Кроме того, STAT4 способен активировать NK-клетки (естественные клетки-киллеры), а STAT5 может управлять образованием белых кровяных клеток . [2] [23] В ответ на цитокины, такие как IL-4, сигнальный путь JAK-STAT также способен стимулировать STAT6 , который может способствовать пролиферации В-клеток , выживанию иммунных клеток и выработке антитела, называемого IgE . [2]

Роль в развитии

Сигнализация JAK-STAT играет важную роль в развитии животных. Путь может способствовать делению клеток крови, а также дифференциации (процессу становления клетки более специализированной). [24] У некоторых мух с дефектными генами JAK может происходить слишком большое деление клеток крови, что может привести к лейкемии . [25] Сигнализация JAK-STAT также связана с чрезмерным делением белых кровяных клеток у людей и мышей. [24]

Сигнальный путь также имеет решающее значение для развития глаз у плодовой мушки ( Drosophila melanogaster ). Когда происходят мутации в генах, кодирующих JAK, некоторые клетки глаза могут быть неспособны делиться, а другие клетки, такие как фоторецепторные клетки , как было показано, не развиваются правильно. [24]

Полное удаление JAK и STAT у Drosophila приводит к гибели эмбрионов Drosophila , в то время как мутации в генах, кодирующих JAK и STAT, могут вызывать деформации в моделях тела мух, в частности, дефекты в формировании сегментов тела. [24] Одна из теорий относительно того, как вмешательство в сигнализацию JAK-STAT может вызывать эти дефекты, заключается в том, что STAT могут напрямую связываться с ДНК и способствовать транскрипции генов, участвующих в формировании сегментов тела, и, следовательно, при мутации JAK или STAT мухи испытывают дефекты сегментации. [26] Сайты связывания STAT были идентифицированы на одном из этих генов, называемых even-skipped ( eve ), для поддержки этой теории. [27] Из всех полос сегментов, затронутых мутациями JAK или STAT, пятая полоса затронута больше всего, точные молекулярные причины этого до сих пор неизвестны. [24]

Регулирование

Учитывая важность сигнального пути JAK-STAT, особенно в цитокиновой сигнализации, существует множество механизмов, которыми обладают клетки для регулирования количества происходящей сигнализации. Три основные группы белков, которые клетки используют для регулирования этого сигнального пути, — это ингибиторы белков активированного STAT (PIAS), [28] протеинтирозинфосфатазы (PTP) [29] и супрессоры цитокиновой сигнализации (SOCS). [30] Вычислительные модели сигнализации JAK-STAT, основанные на законах химической кинетики, выявили важность этих различных регуляторных механизмов для динамики сигнализации JAK-STAT. [31] [32] [33]

Белковые ингибиторы активированных STAT (PIAS)

Три способа, которыми белки PIAS могут ингибировать сигнализацию JAK-STAT. Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает проникновение STAT в ядро. Рекрутирование гистондеацетилазы может удалять ацетильные группы на гистонах, снижая экспрессию генов. PIAS также может предотвращать связывание STAT с ДНК.
Три способа, которыми белки PIAS могут ингибировать сигнализацию JAK-STAT. (A) Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает проникновение STAT в ядро. (B) Привлечение HDAC (гистондеацетилазы) может удалять ацетильные модификации гистонов , снижая экспрессию генов. (C) PIAS также может предотвращать связывание STAT с ДНК.

PIAS — это семейство белков, состоящее из четырех членов: PIAS1 , PIAS3 , PIASx и PIASγ . [34] Белки добавляют маркер, называемый SUMO (малый убиквитин-подобный модификатор), к другим белкам, таким как JAK и STAT, изменяя их функцию. [34] Было показано, что добавление группы SUMO к STAT1 с помощью PIAS1 предотвращает активацию генов с помощью STAT1. [35] Другие исследования продемонстрировали, что добавление группы SUMO к STAT может блокировать фосфорилирование тирозинов на STAT, предотвращая их димеризацию и ингибируя сигнализацию JAK-STAT. [36] Было также показано, что PIASγ препятствует функционированию STAT1. [37] Белки PIAS также могут функционировать, предотвращая связывание STAT с ДНК (и, следовательно, предотвращая активацию генов), а также привлекая белки, называемые гистондеацетилазами (HDAC), которые снижают уровень экспрессии генов. [34]

Протеиновые тирозиновые фосфатазы (PTP)

Поскольку добавление фосфатных групп к тирозинам является важной частью функционирования сигнального пути JAK-STAT, удаление этих фосфатных групп может ингибировать сигнализацию. PTP являются тирозиновыми фосфатазами, поэтому они способны удалять эти фосфаты и предотвращать сигнализацию. Три основных PTP — это SHP-1 , SHP-2 и CD45 . [38]

Один из примеров этого можно увидеть в сигнальном пути JAK-STAT, опосредованном рецептором эритропоэтина (EpoR). Здесь SHP-1 напрямую связывается с остатком тирозина (в позиции 429) на EpoR и удаляет фосфатные группы из ассоциированного с рецептором JAK2. [41] Способность SHP-1 негативно регулировать путь JAK-STAT также была замечена в экспериментах с использованием мышей, у которых отсутствует SHP-1. [42] Эти мыши испытывают характеристики аутоиммунных заболеваний и демонстрируют высокий уровень пролиферации клеток, что является типичными характеристиками аномально высокого уровня сигнализации JAK-STAT. [42] Кроме того, добавление метильных групп к гену SHP-1 (что снижает количество вырабатываемого SHP-1) было связано с лимфомой (тип рака крови). [43]

Однако SHP-1 может также способствовать передаче сигнала JAK-STAT. Исследование, проведенное в 1997 году, показало, что SHP-1 потенциально допускает более высокие уровни активации STAT, в отличие от снижения активности STAT. [44] Детальное молекулярное понимание того, как SHP-1 может как активировать, так и ингибировать сигнальный путь, до сих пор неизвестно. [38]

Отрицательная регуляция SHP-2 была зарегистрирована в ряде экспериментов - одним из примеров было исследование сигнализации JAK1 / STAT1 , где SHP-2 способен удалять фосфатные группы из белков в пути, например, STAT1. [46] Аналогичным образом, было также показано, что SHP-2 снижает сигнализацию, включающую белки STAT3 и STAT5 , удаляя фосфатные группы. [47] [48]

Как и SHP-1, SHP-2 также, как полагают, в некоторых случаях стимулирует сигнализацию JAK-STAT, а также ингибирует ее. Например, одно исследование показывает, что SHP-2 может стимулировать активность STAT5 вместо того, чтобы снижать ее. [49] Кроме того, другие исследования предполагают, что SHP-2 может повышать активность JAK2 и стимулировать сигнализацию JAK2/STAT5. [50] До сих пор неизвестно, как SHP2 может как ингибировать, так и стимулировать сигнализацию JAK-STAT в пути JAK2/STAT5; одна теория заключается в том, что SHP-2 может стимулировать активацию JAK2, но ингибировать STAT5, удаляя из него фосфатные группы. [38]

Супрессоры цитокиновой сигнализации (SOCS)

Существует восемь белков-членов семейства SOCS : цитокин-индуцируемый белок, содержащий домен SH2 (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6 и SOCS7 , каждый белок имеет домен SH2 и 40-аминокислотную область, называемую SOCS-боксом. [53] SOCS-бокс может взаимодействовать с рядом белков, образуя белковый комплекс, и этот комплекс затем может вызывать распад JAK и самих рецепторов, тем самым ингибируя сигнализацию JAK-STAT. [4] Белковый комплекс делает это, позволяя маркеру, называемому убиквитином, добавляться к белкам в процессе, называемом убиквитинированием , который сигнализирует о расщеплении белка. [54] Затем белки, такие как JAK и рецепторы, транспортируются в отсек в клетке, называемый протеасомой , который осуществляет расщепление белка. [54]

SOCS также может функционировать, связываясь с белками, участвующими в передаче сигналов JAK-STAT, и блокируя их активность. Например, домен SH2 SOCS1 связывается с тирозином в петле активации JAK, что не позволяет JAK фосфорилировать друг друга. [4] Домены SH2 SOCS2, SOCS3 и CIS связываются непосредственно с самими рецепторами. [54] Кроме того, SOCS1 и SOCS3 могут предотвращать передачу сигналов JAK-STAT, связываясь с JAK, используя сегменты, называемые областями ингибирования киназы (KIR), и останавливая связывание JAK с другими белками. [55] Точные детали того, как работают другие функции SOCS, изучены меньше. [4]

Клиническое значение

Поскольку путь JAK-STAT играет важную роль во многих фундаментальных процессах, таких как апоптоз и воспаление , дисфункциональные белки в этом пути могут привести к ряду заболеваний. Например, изменения в сигнальной системе JAK-STAT могут привести к раку и заболеваниям, влияющим на иммунную систему, таким как тяжелое комбинированное иммунодефицитное расстройство (SCID). [56]

Заболевания, связанные с иммунной системой

Псориаз на паре рук. Заболевание может быть вызвано неправильным сигналом JAK-STAT.
Псориаз на руках может быть вызван нарушением сигнализации JAK-STAT.

JAK3 может использоваться для передачи сигналов IL-2 , IL-4 , IL-15 и IL-21 (а также других цитокинов); поэтому пациенты с мутациями в гене JAK3 часто испытывают проблемы, затрагивающие многие аспекты иммунной системы. [57] [58] Например, нефункциональный JAK3 вызывает SCID, что приводит к тому, что у пациентов нет NK-клеток , B-клеток или T-клеток , и это делает людей с SCID восприимчивыми к инфекции. [58] Было показано, что мутации белка STAT5 , который может передавать сигналы с помощью JAK3, приводят к аутоиммунным расстройствам . [59]

Было высказано предположение, что у пациентов с мутациями в STAT1 и STAT2 чаще развиваются инфекции, вызванные бактериями и вирусами. [60] Кроме того, мутации STAT4 связаны с ревматоидным артритом , а мутации STAT6 связаны с астмой . [61] [62]

Пациенты с неисправным сигнальным путем JAK-STAT также могут испытывать кожные заболевания. Например, нефункциональные рецепторы цитокинов и повышенная экспрессия STAT3 связаны с псориазом (аутоиммунным заболеванием, связанным с красной, шелушащейся кожей). [58] STAT3 играет важную роль при псориазе, поскольку STAT3 может контролировать выработку рецепторов IL-23 , а IL-23 может способствовать развитию клеток Th17 , а клетки Th17 могут вызывать псориаз. [63] Кроме того, поскольку многие цитокины функционируют через фактор транскрипции STAT3, STAT3 играет важную роль в поддержании иммунитета кожи . [58] Кроме того, поскольку у пациентов с мутациями гена JAK3 нет функциональных Т-клеток, В-клеток или NK-клеток, у них с большей вероятностью развиваются кожные инфекции.

Рак

Рак подразумевает аномальный и неконтролируемый рост клеток в части тела. Следовательно, поскольку сигнализация JAK-STAT может обеспечивать транскрипцию генов, участвующих в делении клеток, одним из потенциальных эффектов чрезмерной сигнализации JAK-STAT является образование рака. Высокие уровни активации STAT связаны с раком; в частности, высокие уровни активации STAT3 и STAT5 в основном связаны с более опасными опухолями. [64] Например, слишком большая активность STAT3 связана с увеличением вероятности рецидива меланомы (рака кожи) после лечения, а аномально высокие уровни активности STAT5 связаны с большей вероятностью смерти пациента от рака простаты . [65] [64] Измененная сигнализация JAK-STAT также может быть связана с развитием рака молочной железы . Сигнализация JAK-STAT в молочных железах (расположенных внутри груди) может способствовать делению клеток и снижать апоптоз клеток во время беременности и полового созревания, и поэтому при чрезмерной активации может образоваться рак. [66] Высокая активность STAT3 играет важную роль в этом процессе, поскольку она может обеспечить транскрипцию генов, таких как BCL2 и c-Myc , которые участвуют в делении клеток. [66]

Мутации в JAK2 могут привести к лейкемии и лимфоме . [6] В частности, мутации в экзонах 12, 13, 14 и 15 гена JAK2 предположительно являются фактором риска развития лимфомы или лейкемии. [6] Кроме того, мутировавшие STAT3 и STAT5 могут усиливать сигнализацию JAK-STAT в NK- и T-клетках, что способствует очень высокой пролиферации этих клеток и увеличивает вероятность развития лейкемии. [66] Кроме того, сигнальный путь JAK-STAT, опосредованный эритропоэтином (EPO), который обычно обеспечивает развитие красных кровяных телец, может быть изменен у пациентов с лейкемией. [67]

COVID-19

Высвобождение цитокинов посредством активации сигнального пути JAK/STAT после заражения SARS-Cov-2 приводит к ОРДС, связанному с COVID-19 . [68]

Янус-киназа (JAK)/трансдуктор сигнала и активатор пути транскрипции ( STAT ) были в центре внимания в плане развития гипервоспаления при COVID-19 , то есть инфекция SARS-CoV-2 запускает гипервоспаление через путь JAK/STAT, что приводит к привлечению дендритных клеток , макрофагов и естественных клеток-киллеров (NK), а также к дифференциации В -клеток и Т-клеток, прогрессирующей в сторону цитокинового шторма . [68]

Процедуры

Так как чрезмерная передача сигналов JAK-STAT ответственна за некоторые виды рака и иммунные расстройства, ингибиторы JAK были предложены в качестве лекарственных средств для терапии. Например, для лечения некоторых форм лейкемии нацеливание и ингибирование JAK может устранить эффекты передачи сигналов EPO и, возможно, предотвратить развитие лейкемии. [67] Одним из примеров препарата-ингибитора JAK является руксолитиниб , который используется в качестве ингибитора JAK2. [64] Также разрабатываются ингибиторы STAT, и многие из ингибиторов нацелены на STAT3. [66] Сообщалось, что методы лечения, нацеленные на STAT3, могут улучшить выживаемость пациентов с раком. [66] Другой препарат, называемый тофацитиниб , использовался для лечения псориаза и ревматоидного артрита и был одобрен для лечения болезни Крона и язвенного колита . [56]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Aaronson DS, Horvath CM (2002). «Дорожная карта для тех, кто не знает JAK-STAT». Science . 296 (5573): 1653–5. Bibcode :2002Sci...296.1653A. doi :10.1126/science.1071545. PMID  12040185. S2CID  20857536.
  2. ^ abcdefghijk Шиндлер, Кристиан; Леви, Дэвид Э.; Деккер, Томас (2007). «Сигнализация JAK-STAT: от интерферонов до цитокинов». Журнал биологической химии . 282 (28): 20059–20063. doi : 10.1074/jbc.R700016200 . PMID  17502367.
  3. ^ Канеко, Томонори; Джоши, Ракеш; Феллер, Стефан М.; Ли, Шон СК (2012). «Домены распознавания фосфотирозина: типичные, атипичные и универсальные». Cell Communication and Signaling . 10 (1): 32. doi : 10.1186/1478-811X-10-32 . PMC 3507883. PMID  23134684 . 
  4. ^ abcdefghi Киу, Хиу; Николсон, Сандра Э. (2012). «Биология и значение сигнальных путей JAK/STAT». Факторы роста . 30 (2): 88–106. doi :10.3109/08977194.2012.660936. PMC 3762697. PMID  22339650 . 
  5. ^ Киселева; Бхаттачарья, С; Браунштейн, Дж; Шиндлер, К. В.; и др. (2002-02-20). «Сигнализация через путь JAK/STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Gene. 285 (1–2): 1–24. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0. PMID  12039028. Ноябрь 2020 г.
  6. ^ abcdefg Джатиани, СС; Бейкер, СДж; Сильверман, ЛР; Редди, ЭП (2011). «Пути JAK/STAT в передаче сигналов цитокинов и миелопролиферативных расстройствах: подходы к таргетной терапии». Гены и рак . 1 (10): 979–993. doi :10.1177/1947601910397187. PMC 3063998. PMID  21442038 . 
  7. ^ Freund, P.; Kerenyi, MA; Hager, M.; Wagner, T.; Wingelhofer, B.; Pham, HT T.; Elabd, M.; Han, X.; Valent, P.; Gouilleux, F.; Sexl, V.; Krämer, OH; Groner, B.; Moriggl, R. (2017). "O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosinephosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies". Leukemia . 31 (10): 2132–2142. doi :10.1038/leu.2017.4. PMC 5629373 . PMID  28074064. 
  8. ^ abcd Reich, Nancy C; Rout, MP (2014). «STATs get their move on». JAK-STAT . 2 (4): 27080. doi :10.4161/jkst.27080. PMC 3891633 . PMID  24470978. 
  9. ^ Лю, Л.; Макбрайд, КМ; Райх, Н. К. (2005). «Ядерный импорт STAT3 не зависит от фосфорилирования тирозина и опосредован импортином-3». Труды Национальной академии наук . 102 (23): 8150–8155. Bibcode : 2005PNAS..102.8150L. doi : 10.1073/pnas.0501643102 . PMC 1149424. PMID  15919823 . 
  10. ^ Yang, J.; Huang, J.; Dasgupta, M.; Sears, N.; Miyagi, M.; Wang, B.; Chance, MR; Chen, X.; Du, Y.; Wang, Y.; An, L.; Wang, Q.; Lu, T.; Zhang, X.; Wang, Z.; Stark, GR (2010). «Обратимое метилирование STAT3, связанного с промотором, ферментами, модифицирующими гистоны». Труды Национальной академии наук . 107 (50): 21499–21504. Bibcode : 2010PNAS..10721499Y. doi : 10.1073/pnas.1016147107 . PMC 3003019. PMID  21098664. 
  11. ^ abc Старк, Джордж Р.; Дарнелл, Джеймс Э. (2012). «Путь JAK-STAT в двадцать». Иммунитет . 36 (4): 503–514. doi :10.1016/j.immuni.2012.03.013. PMC 3909993. PMID  22520844 . 
  12. ^ abcd Чжуан, Шоуган (2013). «Регуляция сигнализации STAT путем ацетилирования». Клеточная сигнализация . 25 (9): 1924–1931. doi :10.1016/j.cellsig.2013.05.007. PMC 4550442. PMID  23707527 . 
  13. ^ Ma, L.; Gao, J.-s.; Guan, Y.; Shi, X.; Zhang, H.; Ayrapetov, MK; Zhang, Z.; Xu, L.; Hyun, Y.-M.; Kim, M.; Zhuang, S.; Chin, YE (2010). «Ацетилирование модулирует димеризацию рецепторов пролактина». Труды Национальной академии наук . 107 (45): 19314–19319. Bibcode : 2010PNAS..10719314M. doi : 10.1073/pnas.1010253107 . PMC 2984224. PMID  20962278 . 
  14. ^ Шен, Y.; Шлессингер, K.; Чжу, X.; Меффре, E.; Куимби, F.; Леви, DE; Дарнелл, JE (2003). «Важная роль STAT3 в постнатальном выживании и росте, выявленная у мышей, у которых отсутствует фосфорилирование серина 727 STAT3». Молекулярная и клеточная биология . 24 (1): 407–419. doi : 10.1128/MCB.24.1.407-419.2004. PMC 303338. PMID  14673173. 
  15. ^ Деккер, Томас; Коварик, Павел (2000). «Сериновое фосфорилирование STAT». Онкоген . 19 (21): 2628–2637. doi : 10.1038/sj.onc.1203481 . PMID  10851062.
  16. ^ Полсон, Мэтью; Пресс, Кэролин; Смит, Эрик; Танезе, Наоко; Леви, Дэвид Э. (2002). «Транскрипция, стимулированная IFN через комплекс ацетилтрансферазы без TBP, избегает вирусного отключения». Nature Cell Biology . 4 (2): 140–147. doi :10.1038/ncb747. PMID  11802163. S2CID  20623715.
  17. ^ abcd Роулингс, Джейсон С.; Рослер, Кристин М.; Харрисон, Дуглас А. (2004). «Сигнальный путь JAK/STAT». Журнал клеточной науки . 117 (8): 1281–1283. doi : 10.1242/jcs.00963 . PMID  15020666.
  18. ^ Джейн, Нирадж; Чжан, Тонг; Фонг, Сиок Лин; Лим, Че Пэн; Цао, Синьминь (1998). «Подавление активности Stat3 путем активации митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК)». Онкоген . 17 (24): 3157–3167. doi : 10.1038/sj.onc.1202238 . PMID  9872331.
  19. ^ ab Malek, Thomas R.; Castro, Iris (2010). «Сигнализация рецептора интерлейкина-2: на стыке толерантности и иммунитета». Иммунитет . 33 (2): 153–165. doi :10.1016/j.immuni.2010.08.004. PMC 2946796. PMID  20732639 . 
  20. ^ Сен, Б.; Сайгал, Б.; Парих, Н.; Галлик, Г.; Джонсон, Ф.М. (2009). «Устойчивое ингибирование Src приводит к активации сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3) и выживанию раковых клеток посредством измененного связывания активируемой Янусом киназы-STAT3». Cancer Research . 69 (5): 1958–1965. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2944 . PMC 2929826 . PMID  19223541. 
  21. ^ Смит, Джеффри А.; Учида, Кенджи; Вайс, Артур; Тонтон, Джек (2016). «Важная двухфазная роль каталитической активности JAK3 в передаче сигналов рецептора IL-2». Nature Chemical Biology . 12 (5): 373–379. doi :10.1038/nchembio.2056. PMC 4837022 . PMID  27018889. 
  22. ^ Rodig, Scott J; Meraz, Marco A; White, J.Michael; Lampe, Pat A; Riley, Joan K; Arthur, Cora D; King, Kathleen L; Sheehan, Kathleen CF; Yin, Li; Pennica, Diane; Johnson, Eugene M; Schreiber, Robert D (1998). «Нарушение гена Jak1 демонстрирует обязательную и неизбыточную роль генов Jak в биологических реакциях, вызванных цитокинами». Cell . 93 (3): 373–383. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81166-6 . PMID  9590172. S2CID  18684846.
  23. ^ Grebien, F.; Kerenyi, MA; Kovacic, B.; Kolbe, T.; Becker, V.; Dolznig, H.; Pfeffer, K.; Klingmuller, U.; Muller, M.; Beug, H.; Mullner, EW; Moriggl, R. (2008). «Активация Stat5 обеспечивает эритропоэз в отсутствие EpoR и Jak2». Blood . 111 (9): 4511–4522. doi :10.1182/blood-2007-07-102848. PMC 2976848 . PMID  18239084. 
  24. ^ abcde Luo, Hong; Dearolf, Charles R. (2001). «Путь JAK/STAT и развитие Drosophila». BioEssays . 23 (12): 1138–1147. doi :10.1002/bies.10016. PMID  11746233. S2CID  41826277.
  25. ^ Luo, H; Rose, P; Barber, D; Hanratty, WP; Lee, S; Roberts, TM; D'Andrea, AD; Dearolf, CR (1997). «Мутация в домене Jak-киназы JH2 гиперактивирует пути JAK-STAT у дрозофилы и млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 17 (3): 1562–1571. doi : 10.1128/MCB.17.3.1562 . PMC 231882. PMID  9032284 . 
  26. ^ Binari, R; Perrimon, N (1994). «Специфическая для полос регуляция генов парного правила с помощью hopscotch, предполагаемой тирозинкиназы семейства Jak у Drosophila». Genes & Development . 8 (3): 300–312. doi : 10.1101/gad.8.3.300 . PMID  8314084.
  27. ^ Янь, Рицян; Смолл, Стивен; Десплан, Клод; Дэролф, Чарльз Р.; Дарнелл, Джеймс Э.; Робертс, TM; Д'Андреа, AD; Дэролф, CR (1996). «Идентификация гена Stat, который функционирует в развитии дрозофилы». Cell . 84 (3): 421–430. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81287-8 . PMID  8608596. S2CID  15765894.
  28. ^ Шуай К (2006). «Регуляция сигнальных путей цитокинов белками PIAS». Cell Research . 16 (2): 196–202. doi : 10.1038/sj.cr.7310027 . PMID  16474434. 16474434.
  29. ^ Хененштрейт, Д.; Хорекс-Хёк, Дж.; Душл, А. (2005). «JAK/STAT-зависимая регуляция генов цитокинами». Drug News & Perspectives . 18 (4): 243–9. doi :10.1358/dnp.2005.18.4.908658. PMID  16034480.
  30. ^ Кребс DL, Хилтон DJ (2001). «Белки SOCS: отрицательные регуляторы сигнализации цитокинов». Стволовые клетки . 19 (5): 378–87. doi : 10.1634/stemcells.19-5-378 . PMID  11553846. S2CID  20847942.
  31. ^ Ямада, Сатоши; Сионо, Сатору; Джу, Акико; Ёсимура, Акихико (23 декабря 2002 г.). «Механизм контроля пути передачи сигнала JAK/STAT». Письма ФЭБС . 534 (1–3): 190–196. дои : 10.1016/s0014-5793(02)03842-5 . ISSN  0014-5793. PMID  12527385. S2CID  38090088.
  32. ^ Сингх, Абхай; Джаяраман, Арул; Хан, Юрген (2006). «Моделирование регуляторных механизмов передачи сигнала IL-6 в гепатоцитах». Биотехнология и биоинженерия . 95 (5): 850–862. doi :10.1002/bit.21026. ISSN  1097-0290. PMID  16752369. S2CID  20924311.
  33. ^ Мортлок, Райланд Д.; Джорджия, Сента К.; Финли, Стейси Д. (1 февраля 2021 г.). «Динамическая регуляция сигнализации JAK-STAT через рецептор пролактина, предсказанная с помощью вычислительного моделирования». Клеточная и молекулярная биоинженерия . 14 (1): 15–30. doi :10.1007/s12195-020-00647-8. ISSN  1865-5033. PMC 7878662. PMID 33633812  . 
  34. ^ abc Шуай, Кэ; Лю, Бин; Чжан, Ди; Цуй, Янь; Чжоу, Цзиньлянь; Цуй, Шэн (2005). «Регуляция путей активации генов белками PIAS в иммунной системе». Nature Reviews Immunology . 5 (8): 593–605. doi : 10.1038/nri1667 . PMID  16056253. S2CID  7466028.
  35. ^ Унгуряну, Д.; Ванхатупа, С.; Грёнхольм, Дж.; Палвимо, Дж.; Сильвеннойнен, О. (2005). «Конъюгация SUMO-1 избирательно модулирует ответы генов, опосредованные STAT1». Кровь . 106 (1): 224–226. дои : 10.1182/кровь-2004-11-4514 . ПМИД  15761017.
  36. ^ Droescher, Mathias; Begitt, Andreas; Marg, Andreas; Zacharias, Martin; Vinkemeier, Uwe (2011). «Цитокин-индуцированные паракристаллы продлевают активность сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) и предоставляют модель для регуляции растворимости белка малым убиквитин-подобным модификатором (SUMO)». Журнал биологической химии . 286 (21): 18731–18746. doi : 10.1074/jbc.M111.235978 . PMC 3099690. PMID  21460228 . 
  37. ^ Лю, Б.; Гросс, М.; тен Хоев, Дж.; Шуай, К. (2001). «Транскрипционный корепрессор Stat1 с существенным мотивом сигнатуры LXXLL». Труды Национальной академии наук . 98 (6): 3203–3207. Bibcode : 2001PNAS...98.3203L. doi : 10.1073 /pnas.051489598 . PMC 30631. PMID  11248056. 
  38. ^ abcdef Сюй, Дэн; Ку, Ченг-Куй (2008). «Протеиновые тирозиновые фосфатазы в пути JAK/STAT». Frontiers in Bioscience . 13 (1): 4925–4932. doi :10.2741/3051. PMC 2599796. PMID  18508557 . 
  39. ^ Yi, TL; Cleveland, JL; Ihle, JN (1992). «Протеиновая тирозиновая фосфатаза, содержащая домены SH2: характеристика, предпочтительная экспрессия в гемопоэтических клетках и локализация в человеческой хромосоме 12p12-p13». Молекулярная и клеточная биология . 12 (2): 836–846. doi : 10.1128/MCB.12.2.836 . PMC 364317. PMID  1732748 . 
  40. ^ abcdef M. Scott, Latanya; R. Lawrence, Harshani; M. Sebti, Said; J. Lawrence, Nicholas; Wu, Jie (2010). «Нацеливание протеинтирозинфосфатаз для открытия противораковых препаратов». Current Pharmaceutical Design . 16 (16): 1843–1862. doi :10.2174/138161210791209027. PMC 3076191. PMID  20337577 . 
  41. ^ Боун, Хизер; Дечерт, Ют; Джирик, Фрэнк; Шрадер, Джон В.; Уэлхэм, Мелани Дж. (1997). «SHP1 и SHP2 протеин-тирозиновые фосфатазы ассоциируются с βc после фосфорилирования тирозина рецептора, индуцированного интерлейкином-3». Журнал биологической химии . 272 ​​(22): 14470–14476. doi : 10.1074/jbc.272.22.14470 . PMID  9162089.
  42. ^ ab Lyons, Bonnie L; Lynes, Michael A; Burzenski, Lisa; Joliat, Melissa J; Hadjout, Nacima; Shultz, Leonard D (2003). "Механизмы анемии у мышей с дефицитом тирозиновой фосфатазы белка SHP-1 "жизнеспособных мотыльков"". Experimental Hematology . 31 (3): 234–243. doi : 10.1016/S0301-472X(02)01031-7 . PMID  12644021.
  43. ^ Johan, MF; Bowen, DT; Frew, ME; Goodeve, AC; Reilly, JT (2005). «Аберрантное метилирование отрицательных регуляторов RASSFIA, SHP-1 и SOCS-1 при миелодиспластических синдромах и остром миелоидном лейкозе». British Journal of Haematology . 129 (1): 60–65. doi :10.1111/j.1365-2141.2005.05412.x. PMID  15801956. S2CID  25021813.
  44. ^ You, Min; Zhao, Zhizhuang (1997). «Положительные эффекты SH2-домен-содержащей тирозинфосфатазы SHP-1 на стимулированную эпидермальным фактором роста и интерфероном-γ активацию факторов транскрипции STAT в клетках HeLa». Журнал биологической химии . 272 ​​(37): 23376–23381. doi : 10.1074/jbc.272.37.23376 . PMID  9287352.
  45. ^ Нил, Бенджамин Г.; Гу, Хайхуа; Пао, Лили (2003). «Новости Shping: тирозиновые фосфатазы, содержащие домен SH2, в клеточной сигнализации». Тенденции в биохимических науках . 28 (6): 284–293. doi :10.1016/S0968-0004(03)00091-4. PMID  12826400.
  46. ^ Wu, Tong R.; Hong, Y. Kate; Wang, Xu-Dong; Ling, Mike Y.; Dragoi, Ana M.; Chung, Alicia S.; Campbell, Andrew G .; Han, Zhi-Yong; Feng, Gen-Sheng; Chin, Y. Eugene (2002). «SHP-2 — это фосфатаза двойной специфичности, участвующая в дефосфорилировании Stat1 по остаткам тирозина и серина в ядрах». Журнал биологической химии . 277 (49): 47572–47580. doi : 10.1074/jbc.M207536200 . PMID  12270932.
  47. ^ Чэнь, Юйхун; Вэнь, Ренрен; Ян, Шоуа; Шуман, Джеймс; Чжан, Эрик Э.; Йи, Таолинь; Фэн, Ген-Шэн; Ван, Демин (2003). «Идентификация Shp-2 как фосфатазы Stat5A». Журнал биологической химии . 278 (19): 16520–16527. doi : 10.1074/jbc.M210572200 . PMID  12615921.
  48. ^ Чжан, Э.Э.; Шапо, Э.; Хагихара, К.; Фэн, Г.-С. (2004). «Нейрональная тирозиновая фосфатаза Shp2 контролирует энергетический баланс и метаболизм». Труды Национальной академии наук . 101 (45): 16064–16069. Bibcode : 2004PNAS..10116064Z. doi : 10.1073/pnas.0405041101 . PMC 528739. PMID  15520383 . 
  49. ^ Ke, Yuehai; Lesperance, Jacqueline; Zhang, Eric E.; Bard-Chapeau, Emilie A.; Oshima, Robert G.; Muller, William J.; Feng, Gen-Sheng (2006). «Условная делеция Shp2 в молочной железе приводит к нарушению лобуло-альвеолярного роста и ослабленной активации Stat5». Journal of Biological Chemistry . 281 (45): 34374–34380. doi : 10.1074/jbc.M607325200 . PMC 1761121 . PMID  16959766. 
  50. ^ Ю, Вэнь-Мэй; Хоули, Тереза ​​С.; Хоули, Роберт Г.; Ку, Ченг-Куй (2003). «Каталитически-зависимые и -независимые роли тирозинфосфатазы SHP-2 в передаче сигналов интерлейкина-3». Онкоген . 22 (38): 5995–6004. doi : 10.1038/sj.onc.1206846 . PMID  12955078.
  51. ^ Ямада, Такечио; Чжу, Даочэн; Саксон, Эндрю; Чжан, Кэ (2002). «CD45 контролирует рекомбинацию переключения класса IgE, опосредованную интерлейкином-4, в человеческих В-клетках посредством своей функции фосфатазы янус-киназы». Журнал биологической химии . 277 (32): 28830–28835. doi : 10.1074/jbc.M201781200 . PMID  11994288.
  52. ^ ab Irie-Sasaki, Junko; Sasaki, Takehiko; Matsumoto, Wataru; Opavsky, Anne; Cheng, Mary; Welstead, Grant; Griffiths, Emily; Krawczyk, Connie; Richardson, Christopher D.; Aitken, Karen; Iscove, Norman; Koretzky, Gary; Johnson, Pauline ; Liu, Peter; Rothstein, David M.; Penninger, Josef M. (2001). "CD45 является фосфатазой JAK и отрицательно регулирует сигнализацию рецепторов цитокинов". Nature . 409 (6818): 349–354. Bibcode :2001Natur.409..349I. doi :10.1038/35053086. PMID  11201744. S2CID  4423377.
  53. ^ Александр, Уоррен С.; Хилтон, Дуглас Дж. (2004). «Роль белков-супрессоров сигнализации цитокинов (SOCS) в регуляции иммунного ответа». Annual Review of Immunology . 22 (1): 503–529. doi :10.1146/annurev.immunol.22.091003.090312. PMID  15032587.
  54. ^ abc Тамия, Т.; Кашиваги, И.; Такахаши, Р.; Ясукава, Х.; Йошимура, А. (2011). «Подавители белков цитокиновой сигнализации (SOCS) и пути JAK/STAT: регуляция воспаления Т-клеток с помощью SOCS1 и SOCS3». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 980–985. doi : 10.1161/ATVBAHA.110.207464 . PMID  21508344.
  55. ^ Кершоу, Надя Дж.; Мерфи, Джеймс М.; Люсет, Изабель С.; Никола, Никос А.; Бабон, Джеффри Дж. (2013). «Регуляция янус-киназ белками SOCS». Труды биохимического общества . 41 (4): 1042–1047. doi :10.1042/BST20130077. PMC 3773493. PMID  23863176 . 
  56. ^ ab Villarino, Alejandro V.; Kanno, Yuka; Ferdinand, John R.; O'Shea, John J. (2015). «Механизмы сигнализации Jak/STAT в иммунитете и болезнях». Журнал иммунологии . 194 (1): 21–27. doi : 10.4049/jimmunol.1401867 . PMC 4524500. PMID  25527793 . 
  57. ^ Песу, Марко; Кандотти, Фабио; Хуса, Мэтью; Хофманн, Сигрун Р.; Нотаранжело, Луиджи Д.; О'Ши, Джон Дж. (2005). «Jak3, тяжелый комбинированный иммунодефицит и новый класс иммунодепрессантов». Иммунологические обзоры . 203 (1): 127–142. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID  15661026. S2CID  20684919.
  58. ^ abcd Уэлш, Катарина; Холстейн, Джулия; Лоренс, Ариан; Горески, Камран (2017). «Нацеливание сигналов JAK/STAT при воспалительных заболеваниях кожи с помощью низкомолекулярных ингибиторов». Европейский журнал иммунологии . 47 (7): 1096–1107. doi : 10.1002/eji.201646680 . PMID  28555727.
  59. ^ Казанова, Жан-Лоран; Холланд, Стивен М.; Нотаранджело, Луиджи Д. (2012). «Врожденные ошибки человеческих JAK и STAT». Иммунитет . 36 (4): 515–528. doi : 10.1016/j.immuni.2012.03.016 . PMC 3334867. PMID  22520845 . 
  60. ^ Au-Yeung, Nancy; Mandhana, Roli; Horvath, Curt M (2014). «Транскрипционная регуляция с помощью STAT1 и STAT2 в пути интерферона JAK-STAT». JAK-STAT . 2 (3): 23931. doi :10.4161/jkst.23931. PMC 3772101 . PMID  24069549. 
  61. ^ Remmers, Elaine F.; Plenge, Robert M.; Lee, Annette T.; Graham, Robert R.; Hom, Geoffrey; Behrens, Timothy W.; de Bakker, Paul IW; Le, Julie M.; Lee, Hye-Soon; Batliwalla, Franak; Li, Wentian; Masters, Seth L.; Booty, Matthew G.; Carulli, John P.; Padyukov, Leonid; Alfredsson, Lars; Klareskog, Lars; Chen, Wei V.; Amos, Christopher I.; Criswell, Lindsey A.; Seldin, Michael F.; Kastner, Daniel L.; Gregersen, Peter K. (2007). "STAT4 и риск ревматоидного артрита и системной красной волчанки". New England Journal of Medicine . 357 (10): 977–986. doi :10.1056/NEJMoa073003. PMC 2630215. PMID 17804842  . 
  62. ^ Верчелли, Доната (2008). «Открытие генов восприимчивости к астме и аллергии». Nature Reviews Immunology . 8 (3): 169–182. doi :10.1038/nri2257. PMID  18301422. S2CID  27558099.
  63. ^ Ghoreschi, Kamran; Laurence, Arian; Yang, Xiang-Ping; Hirahara, Kiyoshi; O'Shea, John J. (2011). «Гетерогенность и патогенность Т-хелперных клеток 17 при аутоиммунных заболеваниях». Trends in Immunology . 32 (9): 395–401. doi :10.1016/j.it.2011.06.007. PMC 3163735. PMID  21782512 . 
  64. ^ abc Thomas, SJ; Snowden, JA; Zeidler, MP; Danson, SJ (2015). «Роль сигнализации JAK/STAT в патогенезе, прогнозе и лечении солидных опухолей». British Journal of Cancer . 113 (3): 365–371. doi : 10.1038/bjc.2015.233 . PMC 4522639. PMID  26151455 . 
  65. ^ Мессина, Джейн Л.; Ю, Хуа; Райкер, Адам И.; Мюнстер, Памела Н.; Джоув, Ричард Л.; Дауд, Адиль И. (2008). «Активированный Stat-3 при меланоме». Контроль рака . 15 (3): 196–201. дои : 10.1177/107327480801500302 . ПМИД  18596671.
  66. ^ abcde Groner, Bernd; von Manstein, Viktoria (2017). «Сигнализация Jak Stat и рак: возможности, преимущества и побочные эффекты целевого ингибирования». Молекулярная и клеточная эндокринология . 451 : 1–14. doi : 10.1016/j.mce.2017.05.033. PMID  28576744. S2CID  3833538.
  67. ^ ab Kim, Jinkoo; Jung, Younghun; Sun, Hongli; Joseph, Jeena; Mishra, Anjali; Shiozawa, Yusuke; Wang, Jingcheng; Krebsbach, Paul H.; Taichman, Russell S. (2012). «Формирование костной ткани, опосредованное эритропоэтином, регулируется сигнализацией mTOR». Journal of Cellular Biochemistry . 113 (1): 220–228. doi :10.1002/jcb.23347. PMC 3237787 . PMID  21898543. 
  68. ^ ab Razaghi, Ali; Szakos, Attila; Alouda, Marwa; Bozóky, Béla; Björnstedt, Mikael; Szekely, Laszlo (14 ноября 2022 г.). «Протеомный анализ плевральных выпотов у умерших пациентов с COVID-19: улучшенные маркеры воспаления». Diagnostics . 12 (11): 2789. doi : 10.3390/diagnostics12112789 . ISSN  2075-4418. PMC 9689825. PMID 36428847  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки