stringtranslate.com

Главный комплекс гистосовместимости

Главный комплекс гистосовместимости ( ГКГС ) — это большой локус на ДНК позвоночных, содержащий набор тесно связанных полиморфных генов , которые кодируют белки клеточной поверхности, необходимые для адаптивной иммунной системы . Эти белки клеточной поверхности называются молекулами ГКГС .

Название этого локуса произошло от его открытия в ходе изучения совместимости трансплантированных тканей. [1] Более поздние исследования показали, что отторжение тканей из-за несовместимости является лишь гранью полной функции молекул MHC, которая заключается в связывании антигена, полученного из собственных белков или от патогенов, и доставке презентации антигена на поверхность клетки для распознавания соответствующими Т-клетками . [2] Молекулы MHC опосредуют взаимодействие лейкоцитов , также называемых белыми кровяными клетками (WBC), с другими лейкоцитами или с клетками организма. MHC определяет совместимость донора для трансплантации органов , а также восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям .

В клетке постоянно синтезируются и деградируют белковые молекулы собственного фенотипа хозяина или других биологических объектов. Каждая молекула MHC на поверхности клетки демонстрирует небольшой пептид (молекулярную фракцию белка), называемый эпитопом . [ 3] Представленные аутоантигены не позволяют иммунной системе организма нацеливаться на его собственные клетки. Представление белков, полученных от патогена, приводит к устранению инфицированной клетки иммунной системой.

Разнообразие презентации аутоантигенов индивидуума , опосредованное аутоантигенами MHC, достигается по крайней мере тремя способами: (1) репертуар MHC организма является полигенным (через несколько взаимодействующих генов); (2) экспрессия MHC является кодоминантной (из обоих наборов унаследованных аллелей ); (3) варианты генов MHC являются высокополиморфными (различно варьирующимися от организма к организму в пределах вида ). [4] Половой отбор наблюдался у самцов мышей, выбирающих для спаривания самок с разными MHC. [5] Кроме того, по крайней мере для презентации MHC I, были получены доказательства сплайсинга антигенных пептидов , который может объединять пептиды из разных белков, значительно увеличивая разнообразие антигенов. [6]

Открытие

Первые описания MHC были сделаны британским иммунологом Питером Горером в 1936 году. [7] Гены MHC были впервые идентифицированы в инбредных линиях мышей. Кларенс Литтл пересаживал опухоли через разные линии и обнаружил отторжение пересаженных опухолей в соответствии со штаммами хозяина по сравнению с донором. [8] Джордж Снелл селективно скрестил две линии мышей, получил новую линию, почти идентичную одной из линий-предшественников, но существенно отличающуюся по гистосовместимости — то есть совместимости тканей при трансплантации — и затем идентифицировал локус MHC . [9] Позже Жан Доссе продемонстрировал существование генов MHC у людей и описал первый человеческий лейкоцитарный антиген, белок, который мы сейчас называем HLA-A2. Несколько лет спустя  Барудж Бенацерраф показал, что полиморфные гены MHC не только определяют уникальную конституцию антигенов человека, но и регулируют взаимодействие между различными клетками иммунологической системы. Эти трое ученых были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1980 года [10] за открытия, касающиеся «генетически детерминированных структур на поверхности клеток, которые регулируют иммунологические реакции».

Первый полностью секвенированный и аннотированный MHC был опубликован для людей в 1999 году консорциумом центров секвенирования из Великобритании, США и Японии в журнале Nature . [11] Это был «виртуальный MHC», поскольку он представлял собой мозаику из разных особей. Гораздо более короткий локус MHC от кур был опубликован в том же выпуске Nature . [12] Многие другие виды были секвенированы, и была изучена эволюция MHC, например, у серого короткохвостого опоссума ( Monodelphis domestica ), сумчатого , MHC охватывает 3,95 Мб, что дает 114 генов, 87 из которых являются общими с человеческими. [13] Генотипическая вариация MHC сумчатых лежит между плацентарными млекопитающими и птицами , взятыми за минимальное кодирование MHC, но по организации ближе к таковой у не млекопитающих . Была создана база данных IPD-MHC [14] , которая представляет собой централизованный репозиторий последовательностей главного комплекса гистосовместимости (MHC) из ряда различных видов. По состоянию на релиз 19 декабря 2019 года база данных содержит информацию о 77 видах.

Гены

Локус MHC присутствует у всех челюстных позвоночных ; предполагается, что он возник около 450 миллионов лет назад. [15] Несмотря на разницу в количестве генов, включенных в MHC разных видов, общая организация локуса довольно схожа. Обычный MHC содержит около сотни генов и псевдогенов, не все из которых участвуют в иммунитете. У людей область MHC находится на хромосоме 6 , между фланговыми генетическими маркерами MOG и COL11A2 (от 6p22.1 до 6p21.3, около 29 Мб до 33 Мб на сборке hg38), и содержит 224 гена, охватывающих 3,6 мегапар оснований (3 600 000 оснований). [11] Около половины имеют известные иммунные функции. Человеческий MHC также называют комплексом HLA ( человеческий лейкоцитарный антиген ) (часто просто HLA). Аналогично существуют SLA (свиной лейкоцитарный антиген), BoLA (бычий лейкоцитарный антиген), DLA для собак и т. д. Однако исторически MHC у мышей называется системой гистосовместимости 2 или просто H-2, тогда как у крыс он именуется комплексом RT1, а у кур — локусом B. [ необходима ссылка ]

Семейство генов MHC делится на три подгруппы: MHC класса I , MHC класса II и MHC класса III . Среди всех генов, присутствующих в MHC, есть два типа генов, кодирующих белки молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II , которые напрямую участвуют в презентации антигена . Эти гены высокополиморфны, 19031 аллель HLA класса I и 7183 аллеля HLA класса II депонированы для человека в базе данных IMGT. [16]

Белки

Т-клеточный рецептор в комплексе с MHC-I и MHC-II

МНС класс I

Молекулы MHC класса I экспрессируются в некоторых ядросодержащих клетках, а также в тромбоцитах — по сути, во всех клетках, кроме эритроцитов . Он представляет эпитопы для клеток-киллеров T , также называемых цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL). CTL экспрессирует рецепторы CD8, в дополнение к рецепторам T-клеток (TCR). Когда рецептор CD8 CTL стыкуется с молекулой MHC класса I, если TCR CTL соответствует эпитопу в молекуле MHC класса I, CTL запускает процесс запрограммированной гибели клетки путем апоптоза . Таким образом, MHC класса I помогает опосредовать клеточный иммунитет , основное средство борьбы с внутриклеточными патогенами , такими как вирусы и некоторые бактерии , включая бактериальные L-формы , бактериальный род Mycoplasma и бактериальный род Rickettsia . У людей MHC класса I включает молекулы HLA-A , HLA-B и HLA-C . [ необходима цитата ]

Первая кристаллическая структура молекулы MHC класса I, человеческого HLA-A2, была опубликована в 1989 году. [17] Структура показала, что молекулы MHC-I являются гетеродимерами . Они имеют полиморфную тяжелую α-субъединицу, ген которой находится внутри локуса MHC, и небольшую инвариантную субъединицу β 2 микроглобулина , ген которой обычно находится вне его. Полиморфная тяжелая цепь молекулы MHC-I содержит N-концевую внеклеточную область, состоящую из трех доменов, α1, α2 и α3, трансмембранную спираль для удержания молекулы MHC-I на поверхности клетки и короткий цитоплазматический хвост. Два домена, α1 и α2, образуют глубокую пептидсвязывающую бороздку между двумя длинными α-спиралями и дном бороздки, образованным восемью β-нитями. Иммуноглобулин-подобный домен α3 участвует во взаимодействии с корецептором CD8 . β 2 микроглобулин обеспечивает стабильность комплекса и участвует в распознавании комплекса пептид-MHC класса I корецептором CD8 . [18] Пептид нековалентно связан с MHC-I, он удерживается несколькими карманами на дне пептидсвязывающей бороздки. Боковые цепи аминокислот, которые наиболее полиморфны в человеческих аллелях, заполняют центральную и самую широкую часть связывающей бороздки, в то время как консервативные боковые цепи сгруппированы на более узких концах бороздки.

Схематическое изображение молекул MHC класса I и MHC класса II

Классические молекулы MHC представляют эпитопы для TCR CD8+ T-лимфоцитов. Неклассические молекулы (MHC класса IB) демонстрируют ограниченный полиморфизм, паттерны экспрессии и представленные антигены; эта группа подразделяется на группу, кодируемую в локусах MHC (например, HLA-E, -F, -G), а также на те, которые не кодируются (например, стрессовые лиганды, такие как ULBP, Rae1 и H60); антиген/лиганд для многих из этих молекул остаются неизвестными, но они могут взаимодействовать с каждой из CD8+ T-клеток, NKT-клеток и NK-клеток. Было установлено, что старейшая эволюционная неклассическая линия MHC класса I у людей — это линия, которая включает молекулы CD1 и PROCR (также известные как EPCR ). Эта линия могла быть установлена ​​до возникновения видов четвероногих. [19] Однако единственная неклассическая линия MHC класса I, для которой существуют доказательства того, что она была установлена ​​до эволюционного разделения Actinopterygii (лучеперые рыбы) и Sarcopterygii (лопастеперые рыбы плюс четвероногие), — это линия Z, члены которой встречаются вместе в каждом виде с классическим классом MHC I, у двоякодышащих рыб и у всех лучеперых рыб; [20] почему линия Z хорошо сохранилась у лучеперых рыб, но утрачена у четвероногих, непонятно.

МНС класс II

MHC класса II может быть условно выражен всеми типами клеток, но обычно встречается только на «профессиональных» антигенпрезентирующих клетках (АПК): макрофагах , В-клетках и особенно дендритных клетках (ДК). АПК захватывает антигенный белок, выполняет процессинг антигена и возвращает его молекулярную фракцию — фракцию, называемую эпитопом — и отображает ее на поверхности АПК, связанной с молекулой MHC класса II ( презентация антигена ). На поверхности клетки эпитоп может распознаваться иммунологическими структурами, такими как рецепторы Т-клеток (TCR). Молекулярная область, которая связывается с эпитопом, называется паратопом .

На поверхности Т-хелперных клеток находятся рецепторы CD4, а также Т-клеточные рецепторы (TCR). Когда молекула CD4 наивной Т-хелперной клетки стыкуется с молекулой MHC класса II АПК, ее Т-клеточный рецептор может встретиться и связать эпитоп, связанный с МГК класса II. Это событие подготавливает наивную Т-клетку . В зависимости от локальной среды, то есть баланса цитокинов, секретируемых АПК в микроокружении, наивная Т-хелперная клетка (Th 0 ) поляризуется либо в клетку памяти Th, либо в эффекторную клетку Th фенотипа типа 1 (Th 1 ), типа 2 (Th 2 ), типа 17 (Th 17 ) или регуляторную/супрессорную (T reg ), как пока установлено, терминальная дифференцировка Th-клетки.

Таким образом, MHC класса II опосредует иммунизацию или, если АПК поляризуют клетки Th 0 в основном на клетки T reg , иммунную толерантность к антигену . Поляризация во время первичного воздействия антигена является ключевой в определении ряда хронических заболеваний , таких как воспалительные заболевания кишечника и астма , путем искажения иммунного ответа, который клетки памяти Th координируют, когда их вызов памяти запускается при вторичном воздействии схожих антигенов. В-клетки экспрессируют MHC класса II для представления антигенов Th 0 , но когда их рецепторы В-клеток связываются с соответствующими эпитопами, взаимодействия, которые не опосредованы MHC, эти активированные В-клетки секретируют растворимые иммуноглобулины: молекулы антител, опосредующие гуморальный иммунитет .

Молекулы MHC класса II также являются гетеродимерами, гены как для субъединиц α, так и для субъединиц β полиморфны и расположены в субрегионе MHC класса II. Пептидсвязывающая бороздка молекул MHC-II образована N-концевыми доменами обеих субъединиц гетеродимера, α1 и β1, в отличие от молекул MHC-I, где задействованы два домена одной и той же цепи. Кроме того, обе субъединицы MHC-II содержат трансмембранную спираль и домены иммуноглобулина α2 или β2, которые могут распознаваться корецепторами CD4. [ 21] Таким образом, молекулы MHC направляют тип лимфоцитов, которые могут связываться с данным антигеном с высокой аффинностью, поскольку разные лимфоциты экспрессируют разные корецепторы рецептора Т-клеток (TCR).

Молекулы MHC класса II у людей имеют от пяти до шести изотипов . Классические молекулы представляют пептиды лимфоцитам CD4+. Неклассические молекулы , также известные как аксессуары, выполняют внутриклеточные функции. Они не экспонируются на клеточных мембранах, но находятся во внутренних мембранах, где они помогают загружать антигенные пептиды на классические молекулы MHC класса II. Важная неклассическая молекула MHC класса II DM обнаружена только на эволюционном уровне двоякодышащих рыб, [22] хотя и у более примитивных рыб обнаружены как классические, так и неклассические молекулы MHC класса II. [23] [24]

МНС класс III

В отличие от классов I и II, молекулы класса III выполняют физиологические функции и кодируются между классами I и II на коротком плече человеческой хромосомы 6. Молекулы класса III включают несколько секретируемых белков с иммунными функциями: компоненты системы комплемента (такие как C2 , C4 и фактор B ), цитокины (такие как TNF-α , LTA и LTB ) и белки теплового шока .

Функция

MHC — это тканевой антиген, который позволяет иммунной системе (точнее, Т-клеткам) связываться, распознавать и переносить себя (ауторераспознавание). MHC также является шапероном для внутриклеточных пептидов, которые образуют комплекс с MHC и представляются рецепторам Т-клеток (TCR) как потенциальные чужеродные антигены. MHC взаимодействует с TCR и его корецепторами для оптимизации условий связывания для взаимодействия TCR-антиген с точки зрения сродства и специфичности связывания антигена, а также эффективности передачи сигнала.

По сути, комплекс MHC-пептида представляет собой комплекс аутоантигена/аллоантигена. При связывании Т-клетки в принципе должны переносить аутоантиген, но активироваться при воздействии аллоантигена. Болезненные состояния возникают, когда этот принцип нарушается.

Представление антигена : молекулы MHC связываются как с рецептором Т-клеток , так и с корецепторами CD4 / CD8 на Т-лимфоцитах , а эпитоп антигена, удерживаемый в пептидсвязывающей бороздке молекулы MHC, взаимодействует с вариабельным доменом Ig-подобного TCR, вызывая активацию Т-клеток [26]

Аутоиммунная реакция : Наличие определенных молекул MHC может увеличить риск аутоиммунных заболеваний больше, чем других. HLA-B27 является примером. Неясно, как именно наличие типа ткани HLA-B27 увеличивает риск анкилозирующего спондилита и других связанных воспалительных заболеваний, но были выдвинуты гипотезы о механизмах, включающих аберрантную презентацию антигена или активацию Т-клеток.

Тканевое аллораспознавание : молекулы MHC в комплексе с пептидными эпитопами по сути являются лигандами для TCR. Т-клетки активируются путем связывания с пептидсвязывающими бороздками любой молекулы MHC, которую они не были обучены распознавать во время позитивного отбора в тимусе .

Обработка и презентация антигена

Путь MHC класса I : белки в цитозоле расщепляются протеасомой , высвобождая пептиды, интернализованные каналом TAP в эндоплазматическом ретикулуме , где они связываются с недавно синтезированными молекулами MHC-I. Комплексы MHC-I/пептид поступают в аппарат Гольджи , гликозилируются , попадают в секреторные пузырьки, сливаются с клеточной мембраной и экстернализуются на клеточной мембране, взаимодействуя с Т-лимфоцитами.

Пептиды обрабатываются и презентируются двумя классическими путями:

Связывание пептидов для молекул MHC класса I и класса II , показывающее связывание пептидов между стенками альфа-спирали на основе бета-слоя. Показано различие в позициях связывания. Класс I в первую очередь контактирует с остатками остова в областях карбокси- и аминоконцев, тогда как Класс II в первую очередь контактирует по длине остатка остова. Точное расположение связывающих остатков определяется аллелем MHC. [28]

Ограничения распознавания Т-лимфоцитов

В своем развитии в тимусе Т-лимфоциты отбираются для распознавания собственных молекул MHC хозяина, но не других собственных антигенов. После отбора каждый Т-лимфоцит проявляет двойную специфичность: TCR распознает собственные молекулы MHC, но только чужеродные антигены.

Ограничение MHC происходит во время развития лимфоцитов в тимусе посредством процесса, известного как позитивный отбор . Т-клетки, которые не получают позитивный сигнал выживания — опосредованный в основном эпителиальными клетками тимуса, представляющими собственные пептиды, связанные с молекулами MHC — своим TCR, подвергаются апоптозу. Положительный отбор гарантирует, что зрелые Т-клетки могут функционально распознавать молекулы MHC на периферии (т. е. в других местах организма).

TCR Т-лимфоцитов распознают только последовательные эпитопы , также называемые линейными эпитопами , только пептидов и только если они связаны с молекулой MHC. (Однако молекулы антител, секретируемые активированными В-клетками , распознают различные эпитопы — пептиды , липиды , углеводы и нуклеиновые кислоты — и распознают конформационные эпитопы , которые имеют трехмерную структуру.)

В выборе полового партнера

Молекулы MHC позволяют иммунной системе контролировать популяцию белковых молекул в клетке-хозяине, а большее разнообразие MHC допускает большее разнообразие презентации антигенов . В 1976 году Ямазаки и др. продемонстрировали половой отбор самцов мышей для самок с другим MHC. Аналогичные результаты были получены с рыбами . [29] Некоторые данные показывают более низкие показатели ранней потери беременности в человеческих парах с разными генами MHC. [30]

MHC может быть связан с выбором партнера в некоторых человеческих популяциях, теория, которая нашла поддержку в исследованиях Ober и коллег в 1997 году, [31] а также Chaix и коллег в 2008 году. [32] Однако последние результаты были спорными. [33] Если он существует, явление может быть опосредовано обонянием , поскольку фенотип MHC, по-видимому, сильно вовлечен в силу и приятность воспринимаемого запаха соединений из пота . Эфиры жирных кислот , такие как метилундеканоат, метилдеканоат, метилнонаноат, метилоктаноат и метилгексаноат , показывают сильную связь с MHC. [34]

В 1995 году Клаус Ведекинд обнаружил, что в группе студенток колледжа, которые в течение двух ночей нюхали футболки, которые носили студенты-мужчины (без дезодоранта, одеколона или душистого мыла), большинство женщин выбирали рубашки, которые носили мужчины с отличающимися MHC, предпочтение менялось на противоположное, если женщины принимали оральные контрацептивы. [35] В 2005 году в группе из 58 испытуемых женщины были более нерешительны, когда им предъявляли MHC, похожие на их собственные, [36] хотя с оральными контрацептивами женщины не проявляли особых предпочтений. [37] Ни одно исследование не показывает, в какой степени предпочтение запаха определяет выбор партнера (или наоборот).

Эволюционное разнообразие

Большинство млекопитающих имеют варианты MHC, похожие на таковые у людей, которые несут большое аллельное разнообразие , особенно среди девяти классических генов — по-видимому, в основном из-за дупликации генов — хотя области MHC человека имеют много псевдогенов . [38] Наиболее разнообразные локусы, а именно HLA-A, HLA-B и HLA-C, имеют примерно 6000, 7200 и 5800 известных аллелей соответственно. [39] Многие аллели HLA являются древними, иногда более гомологичными аллелям MHC шимпанзе, чем некоторым другим человеческим аллелям того же гена.

Разнообразие аллелей MHC бросило вызов эволюционным биологам в поисках объяснений. Большинство постулирует балансирующий отбор (см. полиморфизм (биология) ), который представляет собой любой естественный процесс отбора, при котором ни один аллель не является абсолютно наиболее подходящим, например, частотно-зависимый отбор [40] и преимущество гетерозиготы . Патогенная коэволюция, как тип балансирующего отбора, постулирует, что общие аллели находятся под наибольшим патогенным давлением, что приводит к положительному отбору необычных аллелей — движущихся целей, так сказать, для патогенов. По мере снижения патогенного давления на ранее общие аллели их частота в популяции стабилизируется и остается циркулирующей в большой популяции. [41] Генетический дрейф также является основной движущей силой у некоторых видов. [42] [43] Возможно, что комбинированное воздействие некоторых или всех этих факторов вызывает генетическое разнообразие. [44]

Разнообразие MHC также было предложено в качестве возможного индикатора сохранения, поскольку большие, стабильные популяции, как правило, демонстрируют большее разнообразие MHC, чем меньшие, изолированные популяции. [45] [46] Небольшие, фрагментированные популяции, которые испытали популяционное бутылочное горлышко , как правило, имеют меньшее разнообразие MHC. Например, относительно низкое разнообразие MHC наблюдалось у гепарда ( Acinonyx jubatus ), [47] евразийского бобра ( Castor fiber ), [48] и большой панды ( Ailuropoda melanoleuca ). [49] В 2007 году низкое разнообразие MHC было приписано роли в восприимчивости к болезням у тасманийского дьявола ( Sarcophilus harrisii ), родом с изолированного острова Тасмания , так что антиген трансмиссивной опухоли, вовлеченной в заболевание лицевой опухоли дьявола , по-видимому, распознается как аутоантиген . [50] Для компенсации инбридинга были предложены усилия по поддержанию генетического разнообразия в популяциях исчезающих видов и животных, содержащихся в неволе.

У лучеперых рыб, таких как радужная форель, аллельный полиморфизм в MHC класса II напоминает таковой у млекопитающих и преимущественно отображается в бороздке связывания пептида. [51] Однако в MHC класса I многих костистых рыб аллельный полиморфизм гораздо более экстремальный, чем у млекопитающих, в том смысле, что уровни идентичности последовательностей между аллелями могут быть очень низкими, а вариации простираются далеко за пределы бороздки связывания пептида. [51] [52] [20] Было высказано предположение, что этот тип аллельной вариации MHC класса I способствует отторжению аллотрансплантата, что может быть особенно важно для рыб, чтобы избежать пересадки раковых клеток через их слизистую оболочку. [53]

Локус MHC (6p21.3) имеет 3 других паралогичных локуса в геноме человека, а именно 19pl3.1, 9q33–q34 и 1q21–q25. Считается, что локусы возникают из двух раундовых дупликаций у позвоночных одного локуса ProtoMHC, а новые доменные организации генов MHC были результатом более поздней цис-дупликации и перетасовки экзонов в процессе, называемом «MHC Big Bang». [54] Гены в этом локусе, по-видимому, связаны с внутриклеточным внутренним иммунитетом у базального метазоа Trichoplax adhaerens . [55]

При отторжении трансплантата

В процедуре трансплантации, как органа, так и стволовых клеток , молекулы MHC сами по себе действуют как антигены и могут вызывать иммунный ответ у реципиента, тем самым вызывая отторжение трансплантата. Молекулы MHC были идентифицированы и названы в честь их роли в отторжении трансплантата у мышей разных штаммов, хотя потребовалось более 20 лет, чтобы прояснить роль MHC в представлении пептидных антигенов цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL). [56]

Каждая клетка человека экспрессирует шесть аллелей MHC класса I (по одному аллелю HLA-A, -B и -C от каждого родителя) и от шести до восьми аллелей MHC класса II (по одному HLA-DP и -DQ и одному или двум HLA-DR от каждого родителя и их комбинациям). Изменчивость MHC в человеческой популяции высока, по крайней мере 350 аллелей для генов HLA-A, 620 аллелей для HLA-B, 400 аллелей для DR и 90 аллелей для DQ. Любые два человека, которые не являются идентичными близнецами, тройняшками или многоплодными родами более высокого порядка, будут экспрессировать разные молекулы MHC. Все молекулы MHC могут опосредовать отторжение трансплантата, но HLA-C и HLA-DP, демонстрирующие низкий полиморфизм, кажутся наименее важными. [ необходимо разъяснение ]

При созревании в тимусе Т-лимфоциты отбираются по неспособности TCR распознавать собственные антигены, однако Т-лимфоциты могут реагировать с пептидсвязывающим желобком MHC донора, вариабельной областью MHC, удерживающей эпитоп презентируемого антигена для распознавания TCR, соответствующим паратопом . Т-лимфоциты реципиента воспринимают несовместимый пептидсвязывающий желобок как чужеродный антиген. [ необходимо разъяснение ]

Известно, что существуют различные типы отторжения трансплантата, опосредованные MHC (HLA):

Во всех вышеперечисленных ситуациях иммунитет направлен на пересаженный орган, поддерживая поражения. Тест перекрестной реакции между клетками потенциального донора и сывороткой реципиента стремится обнаружить наличие предварительно сформированных антител против HLA у потенциального реципиента, которые распознают молекулы HLA донора, чтобы предотвратить сверхострое отторжение. В обычных обстоятельствах оценивается совместимость между молекулами HLA-A, -B и -DR. Чем больше число несовместимостей, тем ниже пятилетняя выживаемость. Глобальные базы данных информации о донорах улучшают поиск совместимых доноров.

Участие в отторжении аллогенного трансплантата, по-видимому, является древней особенностью молекул MHC, поскольку у рыб также наблюдались ассоциации между отторжением трансплантата и (несоответствием) MHC класса I [57] [58] и MHC класса II [59] .

биология HLA

Кодоминантная экспрессия генов HLA

Человеческие MHC класса I и II также называются человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). Для ясности использования, в некоторой биомедицинской литературе HLA используется для обозначения именно молекул белка HLA и резервируется MHC для области генома, которая кодирует эту молекулу, но это не является последовательным соглашением.

Наиболее изученными генами HLA являются девять классических генов MHC: HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DPA1 , HLA-DPB1 , HLA-DQA1 , HLA-DQB1 , HLA-DRA и HLA-DRB1 . У людей кластер генов MHC делится на три региона: классы I, II и III. Гены A, B и C относятся к классу MHC I, тогда как шесть генов D относятся к классу II.

Аллели MHC экспрессируются кодоминантным образом. [60] Это означает, что аллели (варианты), унаследованные от обоих родителей, экспрессируются одинаково:

Набор аллелей, присутствующих в каждой хромосоме, называется гаплотипом MHC . У людей каждый аллель HLA имеет номер. Например, для данного индивидуума его гаплотип может быть HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 и т. д. Каждый гетерозиготный индивидуум будет иметь два гаплотипа MHC, по одному из отцовской и материнской хромосом.

Гены MHC высоко полиморфны; у разных особей внутри популяции существует множество различных аллелей. Полиморфизм настолько высок, что в смешанной популяции (не эндогамной ) нет двух особей с абсолютно одинаковым набором молекул MHC, за исключением однояйцевых близнецов .

Полиморфные области в каждом аллеле расположены в области контакта с пептидом. Из всех пептидов, которые могут быть отображены MHC, только подмножество будет достаточно сильно связываться с любым заданным аллелем HLA, поэтому, неся два аллеля для каждого гена, каждый из которых кодирует специфичность для уникальных антигенов, можно представить гораздо больший набор пептидов.

С другой стороны, внутри популяции наличие множества различных аллелей гарантирует, что всегда найдется особь с определенной молекулой MHC, способная загрузить правильный пептид для распознавания определенного микроба. Эволюция полиморфизма MHC гарантирует, что популяция не поддастся новому патогену или мутировавшему, потому что по крайней мере некоторые особи смогут выработать адекватный иммунный ответ, чтобы победить патоген. Изменения в молекулах MHC (ответственных за полиморфизм) являются результатом наследования различных молекул MHC, и они не индуцируются рекомбинацией , как это происходит в случае с рецепторами антигенов .

Из-за высокого уровня аллельного разнообразия, обнаруженного в его генах, MHC также привлек внимание многих эволюционных биологов. [61]

Смотрите также

Примечания и ссылки

  1. ^ Hull P (август 1970). «Заметки о наблюдениях доктора Снелла относительно полиморфизма локуса H-2». Наследственность . 25 (3): 461–5. doi : 10.1038/hdy.1970.47 . PMID  5275401.
  2. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). «Главный комплекс гистосовместимости и его функции». Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science.
  3. ^ Kimball JW (11 февраля 2011 г.). «Молекулы гистосовместимости». Страницы биологии Кимбалла . Архивировано из оригинала 4 февраля 2016 г.
  4. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). «Главный комплекс гистосовместимости и его функции». Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science.
  5. ^ Yamazaki K, Boyse EA, Miké V, Thaler HT, Mathieson BJ, Abbott J, et al. (Ноябрь 1976). «Контроль предпочтений при спаривании у мышей с помощью генов главного комплекса гистосовместимости». Журнал экспериментальной медицины . 144 (5): 1324–35. doi :10.1084/jem.144.5.1324. PMC 2190468. PMID 1032893  . 
  6. ^ Vigneron N, Stroobant V, Chapiro J, Ooms A, Degiovanni G, Morel S и др. (апрель 2004 г.). «Антигенный пептид, полученный путем сплайсинга пептидов в протеасоме». Science . 304 (5670): 587–90. Bibcode :2004Sci...304..587V. doi :10.1126/science.1095522. PMID  15001714. S2CID  33796351.
  7. ^ Klein J (1986). «Семена времени: пятьдесят лет назад Питер А. Горер открыл комплекс H-2». Иммуногенетика . 24 (6): 331–8. doi :10.1007/bf00377947. PMID  3539775. S2CID  28211127.
  8. ↑ Little CC 1941, «Генетика трансплантации опухолей», стр. 279–309, в книге «Биология лабораторной мыши» , под ред. Снелла Г. Д., Нью-Йорк: Довер.
  9. ^ Snell GD, Higgins GF (май 1951). «Аллели в локусе гистосовместимости-2 у мышей, определяемые трансплантацией опухоли». Genetics . 36 (3): 306–10. doi :10.1093/genetics/36.3.306. PMC 1209522 . PMID  14840651. 
  10. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1980 года". 10 октября 1980 года. Нобелевская ассамблея Каролинского института сегодня приняла решение о присуждении Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1980 год совместно Баруху Бенасеррафу, Жану Доссе и Джорджу Снеллу.
  11. ^ ab Консорциум по секвенированию Mhc (октябрь 1999 г.). "Полная последовательность и карта генов главного комплекса гистосовместимости человека. Консорциум по секвенированию MHC". Nature . 401 (6756): 921–3. Bibcode :1999Natur.401..921T. doi :10.1038/44853. PMID  10553908. S2CID  186243515.
  12. ^ Kaufman J, Milne S, Göbel TW, Walker BA, Jacob JP, Auffray C и др. (октябрь 1999 г.). «Куриный локус B — это минимальный существенный главный комплекс гистосовместимости». Nature . 401 (6756): 923–5. Bibcode :1999Natur.401..923K. doi :10.1038/44856. PMID  10553909. S2CID  4387040.
  13. ^ Белов К, Дикин Дж. Э., Папенфусс АТ, Бейкер М. Л., Мелман С. Д., Сиддл Х. В. и др. (март 2006 г.). «Реконструкция предкового иммунного суперкомплекса млекопитающих из главного комплекса гистосовместимости сумчатых». PLOS Biology . 4 (3): e46. doi : 10.1371/journal.pbio.0040046 . PMC 1351924. PMID  16435885 . 
  14. ^ "База данных IPD-MHC". EMBL-EBI .
  15. ^ Kulski JK, Shiina T, Anzai T, Kohara S, Inoko H (декабрь 2002 г.). «Сравнительный геномный анализ MHC: эволюция блоков дупликации класса I, разнообразие и сложность от акулы до человека». Immunological Reviews . 190 : 95–122. doi :10.1034/j.1600-065x.2002.19008.x. PMID  12493009. S2CID  41765680.
  16. ^ "Международная информационная система ImMunoGeneTics". Архивировано из оригинала 2012-07-17 . Получено 2020-03-11 .
  17. ^ Saper MA, Bjorkman PJ, Wiley DC (май 1991). «Уточненная структура антигена гистосовместимости человека HLA-A2 с разрешением 2,6 А». Журнал молекулярной биологии . 219 (2): 277–319. doi :10.1016/0022-2836(91)90567-p. PMID  2038058.
  18. ^ Gao GF, Tormo J, Gerth UC, Wyer JR, McMichael AJ, Stuart DI и др. (июнь 1997 г.). «Кристаллическая структура комплекса между человеческим CD8alpha(alpha) и HLA-A2». Nature . 387 (6633): 630–4. Bibcode :1997Natur.387..630G. doi :10.1038/42523. PMID  9177355. S2CID  4267617.
  19. ^ Dijkstra JM, Yamaguchi T, Grimholt U (июль 2018 г.). «Сохранение мотивов последовательностей предполагает, что неклассические линии MHC класса I CD1/PROCR и UT были установлены до появления видов тетрапод». Immunogenetics . 70 (7): 459–476. doi :10.1007/s00251-017-1050-2. PMID  29270774. S2CID  24591879.
  20. ^ ab Grimholt U, Tsukamoto K, Azuma T, Leong J, Koop BF, Dijkstra JM (март 2015 г.). «Комплексный анализ последовательностей MHC класса I костистых рыб». BMC Evolutionary Biology . 15 (1): 32. Bibcode :2015BMCEE..15...32G. doi : 10.1186/s12862-015-0309-1 . PMC 4364491 . PMID  25888517. 
  21. ^ Wang XX, Li Y, Yin Y, Mo M, Wang Q, Gao W и др. (сентябрь 2011 г.). «Созревание аффинности человеческого CD4 с помощью отображения поверхности дрожжей и кристаллической структуры комплекса CD4-HLA-DR1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (38): 15960–5. Bibcode : 2011PNAS..10815960W. doi : 10.1073/pnas.1109438108 . PMC 3179091. PMID  21900604 . 
  22. ^ Dijkstra JM, Yamaguchi T (март 2019). «Древние особенности пути презентации MHC класса II и модель возможного происхождения молекул MHC». Иммуногенетика . 71 (3): 233–249. doi :10.1007/s00251-018-1090-2. PMID  30377750. S2CID  53110357.
  23. ^ Dijkstra JM, Grimholt U, Leong J, Koop BF, Hashimoto K (ноябрь 2013 г.). «Комплексный анализ генов MHC класса II в геномах костистых рыб выявляет необязательность системы DM с загрузкой пептидов у значительной части позвоночных». BMC Evolutionary Biology . 13 (1): 260. Bibcode :2013BMCEE..13..260D. doi : 10.1186/1471-2148-13-260 . PMC 4219347 . PMID  24279922. 
  24. ^ Almeida T, Gaigher A, Muñoz-Mérida A, Neves F, Castro LF, Flajnik MF и др. (октябрь 2020 г.). «Гены класса II хрящевых рыб обнаруживают беспрецедентные старые аллельные линии и подтверждают позднее эволюционное возникновение DM». Молекулярная иммунология . 128 : 125–138. doi : 10.1016/j.molimm.2020.10.003 . PMC 8010645. PMID  33126081 . 
  25. ^ Хан ФХ (2009). Элементы иммунологии . Дели: Pearson Education. ISBN 978-81-317-1158-3. OCLC  276274663.
  26. ^ Киндт Т.Дж., Голдсби Р.А., Осборн Б.А., Куби Дж. (2007). Куби Иммунология. Макмиллан. ISBN 978-1-4292-0211-4. Получено 28 ноября 2010 г.
  27. ^ Несмиянов П (2020). «Презентация антигена и главный комплекс гистосовместимости». Справочный модуль по биомедицинским наукам : 90–98. doi :10.1016/B978-0-12-818731-9.00029-X. ISBN 978-0-12-801238-3. S2CID  234948691 – через Elsevier.
  28. ^ Мерфи (2012). «Распознавание антигенов Т-клетками». Иммунобиология Джейнвея (8-е изд.). Garland Science. стр. 138–153.
  29. ^ Boehm T, Zufall F (февраль 2006 г.). «MHC-пептиды и сенсорная оценка генотипа». Trends in Neurosciences . 29 (2): 100–7. doi :10.1016/j.tins.2005.11.006. PMID  16337283. S2CID  15621496.
  30. ^ Haig D (ноябрь 1997 г.). «Взаимодействие матери и плода и полиморфизм MHC». Журнал репродуктивной иммунологии . 35 (2): 101–9. doi :10.1016/s0165-0378(97)00056-9. PMID  9421795.
  31. ^ Обер С., Вейткамп Л.Р., Кокс Н., Дитч Х., Костю Д., Элиас С. (сентябрь 1997 г.). «HLA и выбор партнера у человека». Американский журнал генетики человека . 61 (3): 497–504. дои : 10.1086/515511. ПМК 1715964 . ПМИД  9326314. 
  32. ^ Chaix R, Cao C, Donnelly P (сентябрь 2008 г.). «Зависит ли выбор партнера у людей от MHC?». PLOS Genetics . 4 (9): e1000184. doi : 10.1371/journal.pgen.1000184 . PMC 2519788. PMID  18787687 . 
  33. ^ Derti A, Cenik C, Kraft P, Roth FP (апрель 2010 г.). «Отсутствие доказательств MHC-зависимого выбора партнера в популяциях HapMap». PLOS Genetics . 6 (4): e1000925. doi : 10.1371/journal.pgen.1000925 . PMC 2861700. PMID  20442868 . 
  34. ^ Janeš D, Klun I, Vidan-Jeras B, Jeras M, Kreft S (2010). «Влияние MHC на восприятие запаха 43 химических веществ и запах тела». Central European Journal of Biology . 5 (3): 324–330. doi : 10.2478/s11535-010-0020-6 .
  35. ^ Wedekind C, Seebeck T, Bettens F, Paepke AJ (июнь 1995 г.). «MHC-зависимые предпочтения в выборе партнера у людей». Труды. Биологические науки . 260 (1359): 245–9. Bibcode : 1995RSPSB.260..245W. doi : 10.1098/rspb.1995.0087. PMID  7630893. S2CID  34971350.
  36. ^ Сантос PS, Шинеманн JA, Габардо J, Бикалхо MD (апрель 2005 г.). «Новые доказательства того, что MHC влияет на восприятие запахов у людей: исследование с участием 58 студентов из Южной Бразилии». Гормоны и поведение . 47 (4): 384–8. doi :10.1016/j.yhbeh.2004.11.005. PMID  15777804. S2CID  8568275.
  37. ^ Bryner J (12 августа 2008 г.). «Таблетки заставляют женщин выбирать плохих партнеров». Live Science . Future US Inc.
  38. ^ Sznarkowska A, Mikac S, Pilch M (май 2020 г.). «Регулирование MHC класса I: перспектива происхождения». Раковые заболевания . 12 (5): 1155. doi : 10.3390/cancers12051155 . PMC 7281430. PMID  32375397 . 
  39. ^ "Числа аллелей HLA". hla.alleles.org .
  40. ^ van Oosterhout C (февраль 2009). «Новая теория эволюции MHC: за пределами отбора иммунных генов». Труды. Биологические науки . 276 (1657): 657–65. doi :10.1098/rspb.2008.1299. PMC 2660941. PMID  18986972 . 
  41. ^ Manczinger M, Boross G, Kemény L, Müller V, Lenz TL, Papp B, et al. (Январь 2019). «Разнообразие патогенов движет эволюцией универсальных аллелей MHC-II в человеческих популяциях». PLOS Biology . 17 (1): e3000131. doi : 10.1371/journal.pbio.3000131 . PMC 6372212. PMID  30703088 . 
  42. ^ Zeisset I, Beebee TJ (2014). «Дрейф, а не отбор доминирует над аллельными моделями разнообразия MHC класса II в масштабе биогеографического ареала у камышовых жаб Bufo calamita». PLOS ONE . 9 (6): e100176. Bibcode : 2014PLoSO ...9j0176Z. doi : 10.1371/journal.pone.0100176 . PMC 4061088. PMID  24937211. 
  43. ^ Cortázar-Chinarro M, Lattenkamp EZ, Meyer-Lucht Y, Luquet E, Laurila A, Höglund J (август 2017 г.). «Дрейф, отбор или миграция? Процессы, влияющие на генетическую дифференциацию и изменчивость вдоль широтного градиента у амфибий». BMC Evolutionary Biology . 17 (1): 189. Bibcode :2017BMCEE..17..189C. doi : 10.1186/s12862-017-1022-z . PMC 5557520 . PMID  28806900. 
  44. ^ Apanius V, Penn D, Slev PR, Ruff LR, Potts WK (2017). «Природа отбора по главному комплексу гистосовместимости». Critical Reviews in Immunology . 37 (2–6): 75–120. doi :10.1615/CritRevImmunol.v37.i2-6.10. PMID  29773018.
  45. ^ Sommer S (октябрь 2005 г.). «Значение изменчивости иммунных генов (MHC) в эволюционной экологии и сохранении». Frontiers in Zoology . 2 (16): 16. doi : 10.1186/1742-9994-2-16 . PMC 1282567. PMID  16242022 . 
  46. ^ Manlik O, Krützen M, Kopps AM, Mann J, Bejder L, Allen SJ и др. (июнь 2019 г.). «Является ли разнообразие MHC лучшим маркером для сохранения, чем нейтральное генетическое разнообразие? Исследование двух контрастирующих популяций дельфинов». Ecology and Evolution . 9 (12): 6986–6998. Bibcode : 2019EcoEv...9.6986M. doi : 10.1002/ece3.5265. PMC 6662329. PMID  31380027 . 
  47. ^ Кастро-Прието А., Вахтер Б., Зоммер С. (апрель 2011 г.). «Пересмотр парадигмы гепарда: разнообразие MHC в крупнейшей в мире популяции свободно перемещающихся животных». Молекулярная биология и эволюция . 28 (4): 1455–68. doi : 10.1093/molbev/msq330 . PMC 7187558. PMID  21183613 . 
  48. ^ Babik W, Durka W, Radwan J (декабрь 2005 г.). «Разнообразие последовательностей гена MHC DRB у евразийского бобра (Castor fiber)». Молекулярная экология . 14 (14): 4249–57. Bibcode : 2005MolEc..14.4249B. doi : 10.1111/j.1365-294X.2005.02751.x . PMID  16313590. S2CID  22260395.
  49. ^ Zhu L, Ruan XD, Ge YF, Wan QH, Fang SG (июнь 2007 г.). "Низкое разнообразие DQA класса II главного комплекса гистосовместимости у большой панды (Ailuropoda melanoleuca)". BMC Genetics . 8 : 29. doi : 10.1186/1471-2156-8-29 . PMC 1904234 . PMID  17555583. 
  50. ^ Siddle HV, Kreiss A, Eldridge MD, Noonan E, Clarke CJ, Pyecroft S и др. (октябрь 2007 г.). «Передача смертельной клональной опухоли при укусе происходит из-за истощенного разнообразия MHC у находящихся под угрозой исчезновения плотоядных сумчатых». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (41): 16221–6. doi : 10.1073/pnas.0704580104 . PMC 1999395. PMID  17911263 . 
  51. ^ ab Shum BP, Guethlein L, Flodin LR, Adkison MA, Hedrick RP, Nehring RB и др. (март 2001 г.). «Моды эволюции MHC класса I и II у лососевых отличаются от парадигмы приматов». Журнал иммунологии . 166 (5): 3297–308. doi : 10.4049/jimmunol.166.5.3297 . PMID  11207285. S2CID  5725603.
  52. ^ Aoyagi K, Dijkstra JM, Xia C, Denda I, Ototake M, Hashimoto K и др. (январь 2002 г.). «Классические гены MHC класса I, состоящие из сильно расходящихся последовательностей, имеют один общий локус у радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Журнал иммунологии . 168 (1): 260–73. doi : 10.4049/jimmunol.168.1.260 . PMID  11751970. S2CID  36838421.
  53. ^ Ямагучи Т., Дейкстра Дж. М. (апрель 2019 г.). «Гены главного комплекса гистосовместимости (MHC) и устойчивость к болезням у рыб». Клетки . 8 (4): 378. doi : 10.3390/cells8040378 . PMC 6523485 . PMID  31027287. 
  54. ^ Abi Rached L, McDermott MF, Pontarotti P (февраль 1999). «Большой взрыв MHC». Immunological Reviews . 167 (1): 33–44. doi :10.1111/j.1600-065X.1999.tb01380.x. PMID  10319249. S2CID  29886370.
  55. ^ Суурвали Дж., Жуно Л., Типо Д., Грусеа С., Понтаротти П., Дю Паскье Л. и др. (сентябрь 2014 г.). «Прото-MHC плакозой, область, специализирующаяся на клеточном стрессе и путях убиквитинирования / протеасом». Журнал иммунологии . 193 (6): 2891–901. doi : 10.4049/jimmunol.1401177 . ПМИД  25114105.
  56. ^ Аббас AB, Лихтман AH (2009). "Гл. 10 Иммунные реакции против опухолей и трансплантата". Базовая иммунология. Функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.). Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.
  57. ^ Sarder MR, Fischer U, Dijkstra JM, Kiryu I, Yoshiura Y, Azuma T и др. (август 2003 г.). «Группа сцепления MHC класса I является основным фактором in vivo отторжения аллогенных эритроцитов у радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Иммуногенетика . 55 (5): 315–24. doi :10.1007/s00251-003-0587-4. PMID  12879308. S2CID  21437633.
  58. ^ Quiniou SM, Wilson M, Bengtén E, Waldbieser GC, Clem LW, Miller NW (2005). «Анализ MHC RFLP в семьях полных братьев и сестер канальных сомов: определение роли молекул MHC в спонтанных аллогенных цитотоксических реакциях». Developmental and Comparative Immunology . 29 (5): 457–67. doi :10.1016/j.dci.2004.08.008. PMID  15707666.
  59. ^ Cardwell TN, Sheffer RJ, Hedrick PW (август 2001 г.). «Изменение MHC и трансплантация тканей у рыб». Журнал наследственности . 92 (4): 305–8. doi :10.1093/jhered/92.4.305. PMID  11535641.
  60. ^ Аббас AB, Лихтман AH (2009). "Гл. 3 Захват антигена и презентация лимфоцитам". Базовая иммунология. Функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.). Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.
  61. ^ Spurgin LG, Richardson DS (апрель 2010 г.). «Как патогены управляют генетическим разнообразием: MHC, механизмы и недоразумения». Труды. Биологические науки . 277 (1684): 979–88. doi :10.1098/rspb.2009.2084. PMC 2842774. PMID  20071384 . 

Библиография

Внешние ссылки